La linfoadenomegalia, la splenomegalia, ed anche la infiltrazione di alcuni organi e tessuti, sono gli elementi più appariscenti della malattia di Hodgkin, ma sappiamo ora che questi stessi rilievi si osservano in un altro gruppo di malattie, che interessano anch’esse primitivamente il sistema linfatico pur essendo profondamente diverse sul piano della biologia, della clinica e della istologia: proprio per sottolineare tali diversità questo secondo gruppo di linfomi viene definito “linfomi non Hodgkin”. I due tipi di linfomi, entrambi tumori primitivi del sistema linfatico, si differenziano perché all’osservazione microscopica soltanto nella malattia di Hodgkin si osservano le caratteristiche cellule di Hodgkin e di Reed-Sternberg. Queste cellule sono presenti in piccolo numero, ma costituiscono l’essenza tumorale della malattia perché attraverso sottili veleni (citochine, cioè sostanze prodotte dalle cellule) provocano intorno a loro una vistosa reazione cronica di tipo infiammatorio (granuloma). Per questo motivo la malattia è nota anche come linfogranuloma maligno. Il rapporto fra gli elementi propri della infiammazione e le vere cellule tumorali crea una gamma di quadri istologici, che molto schematicamente possono ridursi a quattro quadri istologici fondamentali: predominanza linfocitaria, sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione linfocitaria. Nelle casistiche dei malati trattati con radioterapia i primi due istotipi hanno dimostrato una prognosi migliore. Nell’ambito della predominanza linfocitaria si colloca comunque una consistente parte di casi che più propriamente possono essere considerati come linfomi non Hodgkin. La storia che più direttamente ci riguarda ed appassiona, inizia da quando furono scoperti gli immensi benefici della radioterapia, un trattamento in grado di distruggere il tumore quando vengono impiegati dosaggi elevati di radiazioni. Il trattamento molto energico è stato reso possibile, e molto più facilmente tollerabile, dalla messa a punto di apparecchi ad alta energia ( bombe al cobalto, e più recentemente acceleratori lineari), con cui è possibile generare radiazioni che agiscono prevalentemente in profondità, cioè a livello del tumore, senza danneggiare i tessuti più superficiali che attraversano.
Il vantaggio della radioterapia consiste soprattutto nella sua azione esclusiva a livello del tumore. Questo vantaggio indica però la necessità di essere certi che la malattia sia localizzata soltanto dove viene diretto il fascio delle radiazioni: e questo non mai certo considerando che la malattia di Hodgkin è un tumore, e che come tale tende a diffondersi.
Un grande passo avanti è stato perciò compiuto quando ci si è resi conto che la malattia, almeno per le istologie meno aggressive e negli stadi iniziali, si diffonde per via linfatica, progredendo perciò lungo una rete bene definita di connessioni. Questa caratteristica giustifica ampiamente un trattamento radioterapico non limitato alla zona dove la malattia appare effettivamente presente, ma esteso invece anche alle strutture vicine, collegate per via linfatica, dove le cellule malate potrebbero essere sconfinate, sia pure a livello tanto discreto da non essere ancora visibili neppure con i più sofisticati mezzi di indagine. Di qui la radioterapia a campi estesi, modellata come una sorta di mantellina a livello del torace, e come una ipsilon rovesciata a livello dell’addome.
La radioterapia, proprio per la limitazione spaziale della sua azione, presuppone una valutazione molto attenta e rigorosa della reale localizzazione della malattia ( stadiazione secondo i criteri stabiliti ad Ann Arbor ). Questo studio è tanto importante che fino a non molti anni fa la valutazione clinica della localizzazione (stadiazione clinica) veniva integrata dalla laparosplenectomia, cioè dalla esplorazione chirurgica dell’addome con asportazione di tutte le linfoghiandole sospette nonché della milza (stadiazione patologica). Oggi, con il miglioramento della diagnostica per immagini (TAC, scintigrafia con Gallio, risonanza magnetica nucleare, PET) la stadiazione patologica non viene in genere eseguita, ed è limitata a situazioni molto selezionate e particolari. La ricerca di localizzazioni anatomiche viene integrata dal rilievo di disturbi sistemici provocati dalla malattia, e cioè dalla presenza di febbre senza causa apparente, di dimagrimento significativo, di abbondante sudorazione notturna. Quando sonopresenti uno o più di questi segni (condizione B) si tratta di una malattia molto probabilmente più diffusa di quanto non possa sembrare agli esami eseguiti abitualmente, e perciò questa viene considerata avanzata indipendentemente dalle localizzazioni apparenti.
Quando la malattia è decisamente diffusa, non è più pensabile giungere ad una guarigione con la radioterapia, o almeno con la radioterapia soltanto, dal momento che questa dovrebbe essere troppo estesa. In queste situazioni il trattamento è rappresentato dalla chemioterapia che, differenza della radioterapia, svolge la sua azione a livello generale.
Il primo trattamento chemioterapico che si è dimostrato in grado di guarire la malattia di Hodgkin è stata un’associazione di farmaci definita MOPP, per le iniziali dei farmaci impiegati ( Mecloretamina, Oncovin, Procarbazina, Prednisone ). La MOPP ha dato ottimi risultati, con alta percentuale di guarigioni, ma si visto anche che provocava problemi a distanza di tempo, quando si associava alla radioterapia. Perciò è stato messo a punto il protocollo ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vincaleucoblastina, Dacarbazina), che può essere associato alla radioterapia nei casi parzialmente resistenti alla chemioterapia. L’ABVD, messo a punto all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, costituisce oggi la chemioterapia più ampiamente usata per il trattamento dei casi avanzati. Quando si verificano ricadute tardive della malattia è possibile riprendere la chemioterapia con cui si era ottenuta la remissione, oppure passare a schemi più aggressivi. Quando la ricaduta è precoce, in pratica quando si verifica entro un anno dalla remissione completa, oppure quando la malattia si dimostra resistente alla chemioterapia, si ricorre sempre più spesso all’autotrapianto di midollo osseo, che rende possibile impiegare dosaggi di farmaci tanto elevati da superare potenzialmente la chemioresistenza.
Attualmente questo tipo di trattamento è riservato ai casi resistenti o a ricadute precoci, ma potrà diventare parte di un primo trattamento per quei casi che si presentino con caratteristiche di particolare gravità. Si cerca di individuare già all’esordio della malattia fattori prognostici che possano consentire un trattamento personalizzato, cioè adeguato alla sua gravità. In questo modo sarà possibile trattare subito i casi più gravi con terapie aggressive, anche con autotrapianto di midollo, e ridurre invece l’intensità del trattamento nei casi che presentino caratteristiche prognostiche favorevoli.

Prof. Pierluigi Rossi Ferrini