Cosa sono le sindromi mielodisplastiche e quali sono i loro sintomi?
Le sindromi mielodisplastiche sono delle patologie molto eterogenee che si manifestano, nella gran parte dei casi, con un’anemia piuttosto importante. Si presentano quindi con i sintomi tipici dell’anemia (la stanchezza, difficoltà alla respirazione, in generale la astenia) e interessano soprattutto le persone anziane, con più di 60 anni, ma anche persone molto anziane, per cui sono sintomi che all’inizio vengono sottovalutati. La diagnosi della sindrome mielodisplastica non è immediata, non è facile, e quindi vengono diagnosticate spesso con grande ritardo.

Per un paziente, qual è l’iter diagnostico?
Quando un paziente si presenta in ambulatorio o viene inviato perché ha un’anemia importante, occorre subito escludere altre cause, quali ad esempio la carenza di ferro o vitamine. E’ basilare, poi, verificare lo stato del midollo, perché in queste malattie il problema sono le cellule midollari ossia quelle che producono i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine. I pazienti con MDS hanno poche piastrine, pochi globuli bianchi, pochi globuli rossi ma, soprattutto, hanno un midollo che non riesce ad arrivare alla produzione ottimale. Per comprendere, pertanto, il problema occorre fare un aspirato midollare, studiare l’aspetto dei precursori del midollo e verificare se ci sono delle alterazioni dei cromosomi, del DNA, che possano aiutare nel capire la gravità della patologia. Senza la citogenetica, cioè lo studio dei cromosomi e l’esame del midollo, non si può trattare, decidere la terapia e proporre una prognosi al paziente, quindi è essenziale che la persona, anche se è anziana, accetti di sottoporsi ad uno studio del midollo.

Come si diagnostica la sindrome mielodisplastica?
Generalmente la diagnosi di sindrome mielodisplastica viene fatta perché un paziente anziano presenta un’anemia non altrimenti spiegabile, non carenziale, spesso accompagnata da altre citopenie come piastrinopenia o neutropenia. Il paziente viene riferito ad un ematologo e la diagnosi reale viene fatta solo con un aspirato midollare. Con l’aspirato e la biopsia midollare si vede se il midollo è ricco malgrado la periferia sia povera. Nonostante le citopenie, abbiamo molti progenitori che hanno displasie morfologiche, cioè non hanno una normale morfologia maturativa degli elementi emopoietici; identificando queste cellule displastiche possiamo parlare di mielodisplasia ma è essenziale avere, insieme, la risposta citogenetica. L’analisi citogenetica può, in più della metà dei casi, mettere in evidenza delle anomalie che ci permettono di capire come queste patologie siano patologie clonali, quindi siano patologie neoplastiche.

Allora è difficile questa diagnosi?
La diagnosi di mielodisplasia è particolarmente impegnativa, richiede un’abilità notevole da parte del morfologo e soprattutto che il medico che per primo osserva il paziente con la suddetta sintomatologia, pensi che si possa trattare di mielodisplasia e che si muova in questo senso inviando il paziente all’ematologo o comunque escludendo altre cause di anemia.

Ci sono diversi tipi di mielodisplasie?
Le mielodisplasie sono molto eterogenee, ci sono stati numerosi tentativi di classificazione perché esse hanno prognosi e natura molto variabili. Nell’80% dei casi prevale l’anemia; ci sono, però, pazienti in cui prevale la piastrinopenia o la neutropenia isolata. Buona parte dei malatii può avere tutte e tre le citopenie presenti. Le mielodisplasie si diversificano non solo per tali caratteristiche. Alcune mielodisplasie hanno una progressione molto rapida verso la leucemia mieloide acuta e quindi un’attesa di vita limitata a pochi mesi. Altre mielodisplasie, come le displasie eritroidi pure, hanno un’attesa di vita molto più lunga, sulla decina di anni, ed è quindi importantissimo fin dall’inizio fare una diversa classificazione prognostica. Per questo motivo esiste un sistema, l’IPSS, ossia un punteggio prognostico che permette, con i parametri delle citopenie, dei blasti midollari e del cariotipo (quindi della citogenetica), di fare una buona valutazione prognostica. Tale punteggio classifica il paziente come a basso rischio oppure ad alto rischio.

Che vuol dire alto rischio?
Alto rischio significa che il paziente ha un’alta probabilità di sviluppare una leucosi.

Parliamo delle altre sindromi, per esempio della AML e della CMML.
Le mielodisplasie sono un gruppo eterogeneo. Le mielodisplasie ad alto rischio spesso si trasformano in leucemia mieloide acuta ma una recente riclassificazione, quindi una rianalisi di tutte le mielodisplasie, ha portato a considerare le mielodisplasie con un alto numero di blasti - cioè quelle che avevano più del 20 per cento di cellule immature nel midollo - quali leucemie acute e come tali a trattarle in maniera più aggressiva. Questa nuova classificazione dell’OMS ha, in un certo senso, fatto promuovere alcune mielodisplasie direttamente a leucemie. Fino ad ora si era abituati a considerare la leucemia mielomonocitica cronica come una mielodisplasia ma questa è una vecchia classificazione che teneva poco conto della clinica di tale patologia. E’una malattia un po’ diversa dalle altre: c’è una spinta ad avere tanti globuli bianchi, soprattutto tanti monociti. Ci sono alcune caratteristiche cliniche, come l’aumento delle dimensioni della milza, che non sono così comuni nelle altre mielodisplasie e di conseguenza questa malattia, che assomiglia di più alle leucemie croniche, è stata trasferita in un altro gruppo di patologie: le sindromi mieloproliferative e mielodisplastiche. Nonostante ciò, chi si occupa di MDS continua a vedere pazienti con leucemia acuta secondaria a mielodisplasia e con leucemia mielomonocitica cronica e continua a trattarli.

Cos’ è l’epigenetica?
L’epigenetica in generale studia le modificazioni epigenetiche cioè quelle modificazioni dell’assetto dell’organizzazione della cromatina e quindi, in ultima analisi, della lettura del DNA e della lettura dei geni. Esse sono generalmente delle modificazioni reversibili, importantissime nella nostra vita per lo sviluppo embrionale, per la maturazione cellulare, addirittura per il silenziamento del cromosoma X delle donne. Purtroppo, hanno un’ importanza nello sviluppo delle neoplasiee e nell’invecchiamento. Si tratta di diverse alterazioni, la più importante è la metilazione del DNA.

C’è una relazione tra epigenetica e sindromi mielodisplastiche?
Sì, perché nelle sindromi mielodisplastiche queste alterazioni, che non sono solo la metilazione, sono molto frequenti; sono tanto più frequenti quanto più la mielodisplasia è grave e progredisce verso la leucemia. Le mielodisplasie sono una patologia ideale per essere trattata con i farmaci cosiddetti epigenetici.

Che cosa è la metilazione del DNA?
La metilazione del DNA è un semplice fenomeno chimico che consiste nell’aggiungere un gruppo CH3, cioè un gruppo metile, in certe parti del DNA. Questo gruppo metile impedisce di leggere il gene a valle nel DNA di questa modificazione. Per essere più semplici dobbiamo immaginare il DNA avvolto intorno a delle proteine come il filo intorno al rocchetto. Se questo filo è avvolto molto strettamente è chiaro che noi non possiamo vedere e leggere il DNA e questo avviene quando le proteine vicine al rocchetto sono metilate. Quando, invece, si ha una perdita della metilazione, come avviene quando trattiamo con farmaci ipometilanti, allora il filo si svolge dal rocchetto e può essere letto dai fattori di trascrizione e i geni che erano repressi vengono di nuovo espressi. Nei tumori molto spesso il problema della progressione, il problema della proliferazione, è dovuto al silenziamento di alcuni geni molto importanti per la maturazione cellulare. E questo avviene anche nelle mielodisplasie.

Perché non si possono curare con delle trasfusioni di sangue?
Le trasfusioni di sangue servono soltanto per migliorare temporaneamente la sintomatologia del paziente. Non sono una cura, sono soltanto un trattamento che permette di alleviare la sintomatologia ma non di migliorare la crescita del midollo. Anzi, a lungo andare la frequenza e il numero di trasfusioni influiscono negativamente sulla sopravvivenza dei pazienti. E’ chiaro, quindi, che nel momento del bisogno e nell’emergenza le trasfusioni sono molto importanti, salvano momentaneamente la vita, ma non curano la malattia.

A cura della prof.ssa Valeria Santini – ematologa