Con questo termine si indicano delle condizioni morbose in
cui vi è una marcata riduzione fino all’assenza del tessuto
emopoietico midollare. Ciò che ne consegue è una pancitopenia
(anemia, neutropenia e piastrinopenia) che determina il quadro clinico dell’affezione:
astenia, infezioni ed emorragie. Possono comparire a qualsiasi età , in qualsiasi sesso e in ogni
razza.
La patogenesi dell’aplasia midollare è da
ricercare in un possibile difetto intrinseco della cellula staminale emopoietica,
in un danno del microambiente midollare e in un difetto immuno-mediato
della proliferazione e della differenziazione cellulare. A favore di questa
ultima ipotesi esiste l’evidenza di pazienti rispondenti a terapia
immunosoppressiva ed una recente pubblicazione che suggerisce un deficit
di cellule linfoidi T CD4+CD25+, simile ad altre patologie autoimmuni.
Vi sono forme idiopatiche (senza una causa apparente), forme secondarie
dovute all’esposizione di fattori tossici (tossici industriali)
o a farmaci, od a radiazioni ionizzanti. L’effetto può essere
dose dipendente o non dipendente (idiosincrasica), ma una predisposizione
genetica è stata presa in considerazione come concausa. Nella prima
categoria rientrano tutte le sostanze tossiche come i derivati del benzene
o le radiazioni ionizzanti che causano un danno nella replicazione cellulare;
il farmaco cloramfenicolo può causare una alterazione reversibile
della proliferazione midollare, ma può a volte danneggiare in maniera
permanente e dare forme di aplasia prolungata. Nella seconda categoria
rientrano diversi farmaci (sali d’oro, idantoina, etc) che possono
causare sporadicamente forme di aplasia.
Tra le altre cause si ricordano anche le infezioni virali da virus dell’epatite
C, che può determinare una aplasia anche a distanza di 40 settimane
dall’avvenuta infezione.
L’effetto che queste cause possono provocare sono una riduzione
del compartimento delle cellule staminali o una alterazione delle strutture
cellulari che formano il microambiente.
Manifestazioni cliniche
L’esordio è molto variabile, con un possibile quadro acuto,
con una astenia ingravescente, severe infezioni con febbre molto alta,
con manifestazioni emorragiche cutanee e mucose.
L’esordio può essere anche molto più subdolo con mesi
di sintomi a tipo astenia ingravescente, piccole infezioni recidivanti
che tendono difficilmente a guarire.
Molto spesso la clinica delle aplasie midollari è simile a quella
delle leucemie acute e solo le analisi di laboratorio possono chiarire
la diagnosi.
Come si formula la diagnosi?
L’esame emocromocitometrico evidenzia severa anemia con reticolociti
molto bassi; si evidenzia poi leucopenia con granulocitopenia e severa
piastrinopenia.
L’aspirato midollare rileva un quadro generalmente non diagnostico,
con una grave povertà di precursori emopoietici mieloidi e la presenza
di cellule linfoidi ed istioidi.
La biopsia midollare è necessaria per osservare un quadro di insieme
e valutare il grado di fibrosi presente, permettendo di formulare un giudizio
su una diagnosi differenziale, con l’anemia di Fanconi e le sindromi
mielodisplastiche. La prima può essere esclusa sulla base dell’esame
cariotipico, perché presenta un numero alto di alterazioni cromosomiche.
Le sindromi mielodisplastiche si possono escludere sulla base del quadro
morfologico midollare e dell’esame cariotipico.
La prognosi delle aplasie midollari dipende dalla gravità dei sintomi
presenti: si definisce aplasia non severa quella con numero di neutrofili
> 500/mmc, severa se i granulociti sono inferiori a 500/mmc, se vi
è una riduzione severa della cellularità midollare e se
vi è una ipocellularità con una quota di cellule midollari
<30%, molto severa se i neutrofili sono inferiori ai 200/mmc.
Terapia
Per la terapia si categorizzano in aplasie severe e moderate. Se l’aplasia
è moderata (modesta citopenia, non trasfusione dipendente) la terapia
è di supporto, con sostanze anabolizzanti, basse dosi di steroidi
e ciclosporina. L’aplasia severa richiede invece un trattamento
immunosoppressivo ed il trapianto di midollo.
L’urgenza con cui viene effettuata la terapia dipende dalla conta
dei neutrofili e della durata della neutropenia severa. Il trattamento
dipende anche dall’età del paziente: se il paziente è
giovane (età inferiore ai 35 anni) con donatore compatibile viene
avviato a trapianto di midollo compatibile; se il paziente è più
anziano o con malattie associate viene generalmente sottoposto a trattamento
immunosoppressivo. Dalle casistiche internazionali, i pazienti con età
inferiore ai 20 anni sembrano giovarsi di più del trapianto allogenico;
i pazienti con età superiore ai 20 anni e conta dei neutrofili
tra 200 e 500/mmc sembrano beneficiare più della terapia immunosoppressiva.
Esistono terapie mirate a ricostruire l’emopoiesi assente o carente
e terapie di supporto. Tra le prime ricordiamo sostanze stimolanti come
gli androgeni, che stimolano le cellule staminali e che speso funzionano
nelle forme meno severe; i fattori di crescita, che possono essere di
aiuto nei casi di grave neutropenia, per la difesa dalle infezioni. Le
terapie immunosoppressive, come i cortisonici, il siero antilinfocitario,
la ciclosporina, agiscono contro il sistema immunitario attivato dell’ospite
e spesso permettono di ottenere delle buone risposte ematologiche con
ripresa dell’emopoiesi. Il siero antilinfocitario può essere
usato anche in combinazione con androgeni o con ciclosporina e queste
associazioni permettono di ottenere un maggior numero di risposte, ma
non un vantaggio di sopravvivenza. Il tempo mediano per ottenere una risposta
è 120 giorni e si possono individuare pazienti rispondenti completi
(normalizzaione del quadro periferico) o parziali (perdita della dipendenza
dalle trasfusioni). La terapia di attacco prevede siero antilinfocitario
di cavallo insieme a ciclosporina: il siero deve essere premedicato perché
può causare reazioni allergiche. La ciclosporina si continua mediamente
per 6 mesi a dosaggio pieno e la sospensione dovrebbe essere graduale,
perché è stato dimostrato che la lenta sospensione riduce
le recidive. Queste ultime si definiscono tali, quando il paziente necessita
di trasfusioni dopo un periodo di 3 mesi in cui era diventato indipendente.
Le recidive sono nell’ordine del 30% e non sono facilmente prevedibili.
L’uso dei fattori di crescita permette la facile identificazione
dei rispondenti alla terapia con immunosopressione, ma l’uso è
ancora motivo di discussione. Anche per i pazienti anziani è possibile
una terapia immunosoprressiva, ma le percentuali di risposte dopo i 70
anni sono estremamente ridotte, anche se l’incidenza di mortalità
è più bassa.
Il trapianto di midollo allogenico viene preso in considerazione se esiste
la possibilità di un donatore compatibile e se l’età
è inferiore ai 50 anni. Generalmente si usa come terapia di condizionamento
la ciclofosfamide e i fattori prognostici positivi sono l’età
inferiore ai 16 anni, un intervallo tra la diagnosi ed il trapianto minore
di 83 giorni e un condizionamento senza terapia radiante. Per i giovani
di età inferiore ai 16 anni che ricevono un trapianto da donatore
identico familiare la sopravvivenza è del 91%; il trapianto di
cellule satinali da periferico non è raccomandabile perché
porta ad una riduzione della sopravvivenza per via dell’attivazione
della graft-versus-host. L’età mantiene ancora il suo ruolo
nel trapianto per l’aplasia midollare: infatti la sopravvivenza
è intorno al 50% per pazienti di età intorno ai 40 anni.
Nuovi regimi di condizionamento attualmente in fase sperimentale, prevedono
l’uso di ciclofosfamide a basso dosaggio insieme alla fludarabina.
Il trapianto da donatore non correlato mantiene gli stessi parametri prognostici
con percentuali di sopravvivenza superiore al 70% in pazienti di età
inferiore ai 14 anni.
La terapia di supporto prevede invece le trasfusioni e la profilassi delle
infezioni. Le prime si eseguono filtrate ed irradiate per impedire che
il paziente venga a contatto con eccessivi antigeni che ne provocano la
sensibilizzazione: infatti il successo di un trapianto è direttamente
proporzionale alla minore esecuzione di emotrasfusioni.
La terapia delle infezioni viene eseguita se indispensabile, tenendo conto
che una terapia inopportuna eseguita per lungo tempo può selezionare
ceppi batterici resistenti ed infezioni quindi molto gravi.
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