Tra le malattie del compartimento mieloide più comuni
nel bambino vi è la leucemia acuta mieloide.
Classificazione
Una combinazione di morfologia, immunofenotipo e studi di citogenetica sono
necessari attualmente per porre diagnosi di LAM del bambino.
La classificazione recente della World Health Organization
(WHO) che include l’analisi citogenetica per la classificazione delle
LAM dell’adulto si è dimostrata valida anche in età
pediatrica. Importante soprattutto l’analisi immunofenotipica per
la caratterizzazione e la diagnosi della leucemia megacarioblastica, della
forma con minima differenziazione e delle forme miste (bifenotipiche e mixed).
Alcuni particolari sottotipi
T(8;21)
Benché sia stata riportata recentemente l’origine di questa
traslocazione in utero, tale tipo di leucemia è rara prima dei 3
anni. La chemioterapia intensiva con alte dosi di citarabina determina anche
in età pediatrica delle ottime risposte e la persistenza del trascritto
di fusione originato dalla traslocazione 8;21, chiamato AML/ETO non è
sempre indicativo di persistenza di malattia.
Due recenti segnalazioni del Gruppo Inglese MRC hanno dato una sopravvivenza
a 5 anni di tale forma dell’80%.
Inv(16)
Associata a tale forma di leucemia vi è un alto tasso di mortalità
precoce, legato all’infiltrazione degli organi da parte dei blasti
e al rilascio di sostanze tossiche. La persistenza a livello molecolare
del trascritto dopo il consolidamento può essere indicativo di alto
rischio di recidiva.
E’ ancora in discussione la migliore forma di terapia di induzione,
con o senza alte dosi di citarabina.
T(9;11)
Tale forma rappresenta il 15% dei casi di AML. Il gene interessato (11q23)
può riarrangiarsi con almeno 50 partners genici: la traslocazione
t(9;11) sembra essere quella a prognosi più favorevole in età
pediatrica, tra tutti i riarrangiamenti della zona 11q23.
Forma megacarioblastica
L’età mediana di insorgenza è 2 anni e rappresenta il
15% delle forme pediatriche ed il 50% delle forme leucemiche nella sindrome
di Down. E’ stata descritta anche come forma transiente nei nuovi
nati con sindrome di Down. Sono frequenti lesioni ossee e lesioni extramidollari
e la diagnosi può essere difficile per l’ipocellularità
frequente dell’aspirato midollare. L’analisi citogenetica rivela
il più delle volte un cariotipo complesso.
Più dell’80% dei bambini affetti da tale patologia raggiungono
la remissione completa.
I fattori prognostici più importanti nel bambino sono il numero di
globuli bianchi all’esordio (superiori ai 100.000/mmc sono associati
ad una prognosi sfavorevole) e altri fattori come leucemie secondarie o
presenza di alterazioni citogenetiche sfavorevoli (monosomia 7).Una recente
mutazione scoperta con la biologia molecolare, detta FLT3, risulta avere
un peso prognostico sfavorevole soprattutto in età pediatrica; la
sua frequenza è pari al 10-15%. Altre alterazioni molecolari frequenti
sono quelle del core binding factor, che nei bambini risultano spesso nella
mutazione C-KIT (esone 8 e 17); la mutazione NPM1 si riscontra nel 5-10%
dei casi pediatrici, frequentemente associata con FLT3. Un caso particolare
rappresentano i bambini affetti da Sindrome di Down, perchè hanno
un rischio aumentato di leucemia acuta nei primi 3 anni di vita, soprattutto
mieloidi. Queste vanno distinte da quadri mieloproliferativi transitori,
visibili nei bambini Down in età neonatale, perchè possono
mimare la leucemia acuta, ma non richiedono trattamento e si risolvono in
genere spontaneamente. I trattamenti in questi bambini sono generalmente
meno intensivi ed il trapianto in prima remissione non è indicato,
vista la buona prognosi.
Il trattamento di una leucemia acuta mieloide nel bambino è la chemioterapia,
attraverso 2 fasi: induzione e terapia post-remissionale. La terapia di
induzione si avvale, come nell’adulto, dell’associazione di
citarabina-arabinoside e di un antraciclinico, vi sono schemi di terapia
di induzione, a tre o quattro farmaci della durata di 7-10 giorni.
Diverse strategie di intensificazione della terapia di induzione sono state
utilizzate, sostituendo farmaci antraciclinici, incrementando il dosaggio
della citarabina o riducendo il tempo di somministrazione tra un ciclo e
l’altro, ma i risultati ottenuti non modificano la percentuale di
remissioni complete ottenute con lo schema di chemioterapia convenzionale.
Tre farmaci sono stati sperimentati negli ultimi anni nella LAM in età
pediatrica. Il Gentuzumab Ozogamicin (anti CD33) è risultato essere
attivo in pazienti resistenti, con scarso profilo di tossicità (eccetto
il rischio di grave epatopatia con occlusione delle vene intraepatiche)
ed è stato incluso in numerosi protocolli sperimentali, sia in induzione
che in fase di consolidamento per il trattamento di pazienti all’esordio.
La clofarabina è un analogo nucleotidico che inibisce in maniera
potente la sintesi del DNA e la DNA polimerasi, registrata attualmente per
pazienti resistenti/recidivati con linfoblastica acuta. Nella LAM in età
pediatrica ha avuto efficacia limitata (se utilizzata come singlo farmaco)
con 1/35 casi di remissione completa e 8/35 remissioni parziali.
Il terzo farmaco in sperimentazione è la daunorubicina liposomiale,
dotata di minore cardiotossicità, che insieme alla citarabina ha
indotto il 67% di remissioni in bambini in recidiva/resistenza. Altri farmaci
in sperimentazione sono gli inibitori tirosin-chinasici (imatinib e dasatinib)
per le mutazioni del c-KIT e gli inibitori di FLT3.
La terapia post-remissionale nel bambino, può comprendere diversi
cicli di chemioterapia o il trapianto di midollo allogenico e questo dipende
dal protocollo utilizzato e dalle diverse esperienze dei diversi gruppi
internazionali. Questi cicli di chemioterapia si basano sui farmaci usati
durante l’induzione ed includono sempre alte dosi di citarabina. Ad
esempio il protocollo MRC del gruppo cooperativo inglese utilizza 3 o 4
cicli di chemioterapia dopo l’ottenimento della remissione completa.
La terapia di mantenimento non viene usata nelle leucemie acute mieloidi,
perchè è stato dimostrato che non aumenta la sopravvivenza.
Due differenti approcci sono emersi negli ultimi anni riguardo al trapianto
di midollo allogenico nei bambini, in base ai diversi protocolli utilizzati:
il primo prevede che i pazienti che hanno caratteristiche prognostiche favorevoli
non vengono di solito trapiantati in prima remissione completa, ma solo
all’eventuale recidiva, mentre il secondo offre la possibilità
del trapianto in prima remissione se esiste un donatore familiare compatibile,
perché si crede che tale tipo di approccio sia migliore, in termini
di risultati rispetto alla chemioterapia.
Durante tali terapie rimane sempre importante la terapia di supporto, e
soprattutto il ricovero in centri di ematologia pediatrici specializzati,
dove è possibile la terapia adatta (ad es. trasfusioni filtrate ed
irradiate, trattamento delle infezioni durante la chemioterapia, supporto
psicologico al bambino e alla famiglia).
La profilassi del sistema nervoso centrale riveste un ruolo minore rispetto
al trattamento delle leucemie acute linfoidi, anche perchè nelle
mieloidi si usano alti dosaggi di farmaci chemioterapici che passano la
barriera emato-encefalica e che hanno una efficacia anche in questo senso.
Fattori associati al coinvolgimento del sistema nervoso centrale sono risultati
essere: l’iperleucocitosi all’esordio, le forme monocitiche
(M4 o M5) e la giovane età. Le forme di trattamento includono associazioni
chemioterapiche di farmaci intracraniali e la radioterapia. Una recente
esperienza del St Jude Hospital ha riportato che il coinvolgimento del sistema
nervoso centrale non è un fattore prognostico avverso all’ottenimento
della remissione completa.
