All’educazionale dell’ultimo congresso ASH, David Grimwade ha parlato di fattori prognostici che influenzano l’outcome nei pazienti affetti da leucemia acuta mieloide. Pre-trattamento ha ancora un sicuro ruolo, l’età, il numero dei globuli bianchi, la precedente fase displastica di malattia e la presenza a livello molecolare dell’alterazione FLT3. Il cariotipo è alterato in circa il 60% dei pazienti all’esordio: in accordo con la recente classificazione WHO del 2008, è ormai noto che alcune alterazioni citogenetiche come la t(15;17), la t(8;21) e la inv (16) sono a buona prognosi. Al contrario un ruolo prognostico negativo è stato dato alle alterazioni cromosomiche del cromosoma 3, alla delezione del cromosoma 5, alla monosomia del 5 e del 7, al cariotipo complesso: questi sono pazienti sicuri candidati ad una procedura trapiantologica. Grimwade ha illustrato i risultati di una recente analisi del gruppo inglese MRC su 5635 pazienti: alcune alterazioni cariotipiche come la t(6;119, la t(10;11), -17 e le anormalità del cromosoma 17 hanno un ruolo negativo. Con queste recenti acquisizioni, sono stati ridefiniti i gruppi di rischio citogenetico: la ridefinizione ha un ruolo anche nelle leucemie acute secondarie e nelle leucemie pediatriche. Il ruolo della citogenetica è però minato dal possibile fallimento della metodica e dal fatto che circa il 40% dei pazienti hanno un cariotipo normale. Entra in gioco allora, la caratterizzazione molecolare che riesce a determinare la prognosi anche nell’estrema eterogeneità delle leucemie acute mieloidi. E’ ormai assodato il ruolo negativo di FLT3, come indicatore di aumentato rischio di recidiva e scarsa sopravvivenza, soprattutto nei pazienti con elevata quantità allelica, indicativa di una mutazione omozigote. Le mutazioni CEBPA, presenti in circa il 10% delle leucemie mieloidi con cariotipo normale e assenza di FLT3,  hanno invece una buona prognosi. La mutazione NPM1 è presente in un terzo dei casi e in circa il 50% dei pazienti con cariotipo normale: si pensa sia una mutazione primaria, associata a traslocazioni bilanciate. Può coesistere con FLT3 e con un elevato numero di globuli bianchi, con usuale buona prognosi. La definizione molecolare permette di identificare tra i pazienti con alterazioni citogenetiche a rischio intermedio, quelli che hanno una cattiva prognosi, come ad esempio i pazienti con mutazione MLL o con mutazioni di WT1. Le mutazioni di RAS hanno invece un valore neutro e sono presenti nel 10% dei pazienti, al contrario della recente mutazione di TET2 che conferisce una cattiva prognosi.
Il fattore prognostico più importante post-terapia rimane la determinazione della malattia minima residua con tecniche immunofenotipiche o molecolari, che possono valutare l’entità della persistenza della malattia post-remissione.
Il Prof. Rowe ha parlato dell’importanza della terapia di induzione e consolidamento nelle leucemie acute mieloidi. Rimane come punto fermo, l’importanza di una terapia di induzione che includa combinazioni di citarabina e antraci/clinici: lo schema più accettato e convenzionale rimane il “3+7”, che comprende daunorubicina e citara bina. Con questo schema dal 60 all’80% dei giovani e dal 40 al 60% degli anziani raggiungono la remissione completa. Attualmente una serie di sostanze è stata o è in corso di valutazione: la clofarabina, la rapamicina e la laromustina hanno dimostrato di avere una importante attività nei pazienti con forme di leucemia avanzata e si tenta di sostituirle allo schema classico di induzione al fine di migliorarne i risultati e ridurre la tossicità. Purtroppo queste sostanze per il momento non hanno dimostrato di fornire risultati significativamente migliori per l’ottenimento della prima remissione. Tanti studi hanno tentato di definire la terapia migliore post-remissionale ma molte perplessità esistono ancora soprattutto, per i pazienti con rischio citogenetico intermedio per quanto riguarda la scelta della migliore terapia post-remissionale, la necessità di inserire una procedura trapiantologica sia per quanto riguarda il tipo di procedura (allogenico o autologo?) e quando adottarla.
Diversi sono stati i lavori clinici presentati da diversi gruppi: il gruppo dell’MD Anderson Cancer Center ha presentato i risultati dello schema GO-FLAG, che unisce citarabina alla fludarabina insieme con il Gentuzumab (anticorpo monoclonale anti CD33) nel trattamento delle leucemie acute mieloidi con alterazioni molecolari del core binding factor (associate a prognosi favorevole). L’associazione del Gentuzumab migliora l’outcome in queste forme senza aumentare la tossicità. Anche nelle forme di leucemia acuta in prima recidiva lo schema di associazione di Gentuzumab e alte dosi di citarabina, sembra fornire un vantaggio di sopravvivenza. Il gruppo SWOG (Southwest oncology) ha utilizzato il Gentuzumab in associazione con lo schema 3+7 classico versus lo schema classico da solo, ottenendo risultati migliori, soprattutto in termini di tossicità, quando il farmaco è utilizzato al dosaggio di 3 mg/mq. In un altro lavoro riportato, pazienti in recidiva sono stati trattati con decitabina associata a Gentuzumab: il vantaggio si ottiene per pazienti con cariotipo normale o favorevole. Sempre il gruppo dell’MD Anderson ha riportato che  associando la cladribrina allo schema classico di induzione, si ottiene una maggiore percentuale di remissioni con tossicità simile agli schemi di associazione con fludarabina.

A cura di Massimo Breccia - Ematologo