Nell’arco dell’ultimo decennio l’armamentario terapeutico del mieloma multiplo (MM) si è arricchito di una nuova classe di farmaci non chemioterapici al cui sviluppo hanno contribuito le sempre più approfondite conoscenze sulla biologia della malattia. In particolare, di fondamentale importanza è stata la comprensione del ruolo cruciale svolto dal midollo osseo e da alcuni suoi componenti, sia cellulari che extracellulari, nel promuovere l’insorgenza, la crescita e la progressione del MM. I nuovi farmaci talidomide, bortezomib (commercialmente noto come Velcade®) e lenalidomide (commercializzato con il nome di Revlimid®) hanno meccanismi di azione in parte tra di loro differenti e in parte simili che, in ultima analisi, comportano un “blocco” delle interazioni che si stabiliscono tra le plasmacellule mielomatose e le sopra citate componenti del midollo osseo, e che si sono rivelate fondamentali per sostenere lo sviluppo della malattia. L’introduzione di questi nuovi farmaci nella pratica clinica quotidiana ha consentito di migliorare significativamente e rapidamente la prognosi della malattia, offrendo un futuro di reale speranza alle molte migliaia di pazienti che ne sono affetti. Nonostante l’età media di incidenza del MM sia pari a circa 70 anni, un terzo dei pazienti ha alla diagnosi meno di 65 anni. Questo limite è considerato, per definizione, lo “spartiacque” al di sotto e al di sopra del quale viene determinata, anche se in maniera approssimativa, la possibilità che il paziente riceva o meno, rispettivamente, una chemioterapia ad alte dosi con successivo trapianto di cellule staminali. Il trapianto di cellule staminali autologhe, vale a dire delle cellule raccolte dallo stesso paziente, è da molti anni di uso pressoché routinario e, ancor oggi, è ritenuto essere la migliore terapia per un paziente “giovane”, di età inferiore a 65 anni. Come già anticipato, nuovi scenari terapeutici sono andati recentemente delineandosi grazie alla disponibilità di talidomide, bortezomib e lenalidomide. Questi farmaci sono stati inizialmente impiegati nel trattamento dei pazienti con malattia avanzata ricaduta/refrattaria e, almeno per quanto riguarda Velcade® e Revlimid®, sono stati per la prima volta immessi in commercio con questa specifica indicazione. Più recentemente, gli stessi farmaci sono stati impiegati per la terapia dei pazienti con malattia di nuova diagnosi, venendo incorporati all’interno del trapianto autologo con l’obiettivo di migliorarne i risultati, o combinati con alcuni “vecchi” chemioterapici per il trattamento dei pazienti “anziani”, non candidati al trapianto autologo. Capostipite di questa classe di nuovi farmaci è stata la talidomide che in uno studio italiano è stata utilizzata in associazione al desametasone come terapia di induzione in preparazione al successivo trapianto autologo. Questo studio è stato il primo a dimostrare la più elevata percentuale di risposte ottenute con talidomide e desametasone rispetto alla chemioterapia convenzionale e ha aperto la strada ad una nuova modalità di applicazione del trapianto autologo contrassegnata dall’impiego di uno o più dei nuovi farmaci prima del successivo trapianto. In quest’ottica, nel corso degli ultimi anni sono stati disegnati numerosi studi nei quali la terapia di induzione prima del trapianto autologo era comprensiva di talidomide, bortezomib o lenalidomide. Questi farmaci sono stati variamente associati tra di loro e/o con il cortisone e/o con farmaci chemioterapici per costituire nuovi regimi di induzione estremamente rapidi e attivi. Numerose evidenze suggeriscono che la combinazione di tre farmaci offre risultati superiori rispetto ad una combinazione a due farmaci. In uno studio italiano appena pubblicato, una combinazione di bortezomib-talidomide- desametasone ha triplicato rispetto alla duplice combinazione talidomide-desametasone la percentuale di remissioni complete prima del trapianto autologo (vale a dire, la scomparsa del picco monoclonale dimostrabile all’elettroforesi delle proteine e delle plasmacellule nel midollo osseo), consentendo di raggiungere un valore pari a circa il 30%. La stessa combinazione di tre farmaci utilizzata come terapia di consolidamento dopo il trapianto autologo ha ulteriormente, e significativamente, incrementato la percentuale di remissione, sino a circa il 62%. Come conseguenza dell’aumentata percentuale di remissione completa, il beneficio clinico offerto ai pazienti che avevano ricevuto la combinazione bortezomib-talidomide- desametasone e doppio trapianto autologo si è anche tradotto in un significativo prolungamento del tempo alla progressione e della sopravvivenza libera da progressione della malattia. Quest’ultima è risultata pari a circa il 70% a 3 anni dall’inizio della terapia, un risultato tra i più promettenti ottenuti sino a questo momento con l’applicazione del trapianto autologo nel trattamento del MM. Così come previsto dal disegno originale dello studio, e di alcuni altri studi di recente pubblicazione, i nuovi farmaci sono stati anche utilizzati dopo il trapianto autologo come terapia di consolidamento e terapia di mantenimento. La terapia di consolidamento è, per definizione, una terapia di breve termine, il cui principale obiettivo è di migliorare ulteriormente i risultati ottenuti con la terapia di induzione e il successivo trapianto autologo. Il ruolo della terapia di consolidamento non è ancora ben definito, anche se nello studio italiano la combinazione bortezomib-talidomide-desametasone si è associata ad una probabilità di remissione molecolare (vale a dire, documentata assenza di malattia con tecniche che consentono di riconoscere una singola cellula neoplastica nel contesto di un numero di cellule normali sino ad un valore di 1.000.000) di circa il 60%.
La terapia di mantenimento è, invece, una terapia a medio-lungo termine finalizzata a ridurre il rischio di progressione della malattia e a prolungare la durata di remissione. Alcuni studi hanno dimostrato come talidomide e lenalidomide siano efficaci nella terapia di mantenimento del MM. Al riguardo, è tuttavia doveroso ricordare che né talidomide, né bortezomib e neppure lenalidomide sono a tutt’oggi registrati in Italia per la terapia di induzione, di consolidamento e di mantenimento dei pazienti “giovani”, candidati al trapianto autologo. Nonostante ciò, l’accesso ad alcuni di questi farmaci è reso possibile da decreti legislativi che ne prevedono la dispensazione a carico del Sistema Sanitario Nazionale e/o da programmi di accesso allargati gestiti dalle industrie farmaceutiche che li commercializzano e controllati dall’Agenzia Italiana del Farmaco. Analogamente a quanto osservato nei pazienti “giovani”, l’elevata efficacia dei nuovi farmaci si è tradotta in consistenti vantaggi terapeutici anche per i pazienti “anziani”. In particolare, tanto talidomide che bortezomib, ciascuno dei quali combinato con un “vecchio” chemioterapico come il melfalan e con il prednisone, sono stati autorizzati all’immissione in commercio per il trattamento di prima linea dei pazienti non candidati al trapianto autologo. In questo contesto, l’associazione di melfalan e prednisone con talidomide o bortezomib costituisce attualmente una terapia “standard” che offre vantaggi superiori rispetto alla chemioterapia convenzionale e che, pertanto, dovrebbe essere applicata al più ampio numero possibile di pazienti. Attraverso questi regimi, è possibile ottenere percentuali di remissione completa variabili tra il 15% e il 30%, e una sopravvivenza mediana libera da progressione della malattia compresa tra 22 e 27 mesi. Altrettanto promettente, seppure non ancora immessa in commercio, è anche la combinazione di melfalan e prednisone con lenalidomide, seguita da lenalidomide come terapia continuativa di mantenimento. Nel paziente anziano, spesso fragile per l’età avanzata e/o la presenza di patologie concomitanti (cardiache, polmonari, metaboliche), è fondamentale bilanciare i benefici della terapia con la tossicità attesa. Il profilo di tossicità dei nuovi farmaci è, per alcuni versi, simile e, per altri versi, differente. Ad esempio, talidomide e bortezomib sono accomunati dalla tossicità neurologica che invece non è associata a lenalidomide. Sia quest’ultima che talidomide comportano un elevato rischio trombotico che non è, al contrario, osservato nei pazienti trattati con bortezomib. Tanto bortezomib che talidomide non hanno una particolare tossicità ematologica nel paziente con malattia di nuova diagnosi, mentre lenalidomide si associa più frequentemente a neutropenia e, seppur in minore misura, a piastrinopenia. Se talidomide, bortezomib e lenalidomide hanno offerto durante gli ultimi 10 anni enormi vantaggi e opportunità terapeutiche ai pazienti con MM, sia in fase avanzata che con malattia di nuova diagnosi, il futuro prossimo è carico di grandi speranze che vengono riposte in alcuni altri nuovi farmaci di seconda e terza generazione. Questi farmaci, dopo avere superato gli studi di fase I e II, sono attualmente sperimentati in studi di fase III che ne dovrebbero consentire la registrazione e immissione in commercio entro un periodo di tempo ragionevolmente breve. Alcuni di questi farmaci, quali pomalidomide, carfilzomib, elotuzumab, siltuximab, supportano con rilevante consistenza l’ultimo messaggio che ci piace lasciare a tutti i lettori di questo breve articolo, soprattutto se affetti da MM: “Il futuro è luminoso, ma il meglio deve ancora venire. Siatene certi!” |
