Il Trapianto di cellule staminali emopoietiche da sangue cordonale:
nuove strategie

Il trapianto allogenico  di cellule staminali  ematopoietiche (CSE), prelevate dal  midollo osseo (MO) del donatore  o, dopo stimolazione con fattore di crescita, dal  sangue  periferico (SVP), rappresenta una procedura terapeutica largamente impiegata nel trattamento di  numerose patologie ematologiche neoplastiche e non neoplastiche.
Tuttavia, nonostante i continui  progressi, il trapianto allogenico è ancora gravato da importanti limitazioni: l’assenza di un donatore familiare  HLA  compatibile (disponibile solo nel 30% circa dei pazienti) e la mortalità dovuta sia alla tossicità della stessa procedura, che alle complicanze legate alla reazione del trapianto contro l’ospite, fenomeno più comunemente conosciuto con il termine tecnico di  “Graft-versus-Host Disease” (GVHD). La disponibilità di donatori volontari di cellule staminali da midollo osseo reperibili nell’ambito dei Registri Internazionali (Bone Marrow Donor Worldwide) ha permesso di rispondere alla richiesta di un ulteriore 40% circa dei pazienti, ma ad un 30% dei pazienti sarebbe comunque preclusa la possibilità di ricevere il trapianto per la mancanza del donatore. L’impiego del sangue di cordone ombelicale (SCO), quale fonte di CSE ha permesso di rispondere in parte  alla crescente domanda trapiantologica.
La prima dimostrazione della presenza nello SCO di CSE risale al 1974. Studi successivi hanno confermato la possibilità di impiegare lo SCO ai fini trapiantologici, fino ad arrivare al primo trapianto SCO da donatore familiare compatibile eseguito, con successo, in un paziente affetto da Anemia di Fanconi nel 1988. Successivamente, questa nuova procedura trapiantologica è stata estesa anche a pazienti candidati a trapianto da donatore non correlato, grazie al rapido sviluppo di Banche Cordonali alternative, per alcuni versi, ai Registri Internazionali dei donatori di MO. Negli ultimi anni l’impiego di questa procedura trapiantologica è andato aumentando in maniera esponenziale sia grazie ai buoni risultati clinici che all’incremento del numero delle donazioni del cordone ombelicale. Infatti, attualmente circa 400.000 unità cordonali sono state raccolte e criopreservate nelle Banche e sono stati realizzati oltre 14000 trapianti sia in pazienti pediatrici che adulti affetti da patologie neoplastiche e non neoplastiche.
Dalle varie esperienze emerge come la dose di cellule cordonali infuse (relative al peso del ricevente) è uno dei fattori fondamentali per l'andamento post trapianto, pertanto l’obbiettivo nella selezione dell’unità cordonale ai fini trapiantologici, non è solo quello di trovare un cordone  adeguato per compatibilità HLA con il paziente, ma anche quello di disporre  di un numero sufficiente di cellule. Ovviamente, pazienti di peso corporeo elevato hanno una minore  probabilità di trovare un cordone da trapiantare adeguato per numero di cellule. Negli ultimi anni si stanno sviluppando dei nuovi approcci per incrementare il numero delle cellule da infondere al paziente, permettendo così di allargare l’applicazione di questa  procedura trapiantologica anche a pazienti con peso corporeo maggiore:     

• Infusione del cordone direttamente nell’osso delle creste iliache posteriori anziché in vena periferica
• Co-infusione di  due cordoni nello stesso paziente
• Espansione ex vivo (ovvero in laboratorio) delle cellule cordonali
• Co-infusione di cellule mesenchimali

Mentre gli ultimi  due approcci sono ancora  in corso di sperimentazione, le altre due opzioni sono già impiegate nella pratica clinica. In uno studio di  fase I/II, recentemente pubblicato, sono stati effettuati circa 30 trapianti di CSE da Cordone Ombelicale, infondendo il contenuto della sacca cordonale direttamente nella cresta iliaca postero-superiore del paziente, in anestesia generale, anziché in vena. Questa procedura ha l’obbiettivo di rendere più efficace l’attecchimento delle cellule che vengono di fatto immesse direttamente nelle nicchie midollari. Con questa metodica il numero delle cellule richieste per rendere idonea al trapianto l’unità cordonale può essere ridotto, rendendo questa procedura trapiantologica possibile anche in  soggetti con peso corporeo più elevato. Tutti i pazienti di questo studio, affetti da patologie onco-ematologiche, hanno attecchito; inoltre il tempo necessario ad ottenere l’attecchimento (ovvero un valore di neutrofili, all’esame emocromocitometrico, superiore a 0.5/103ml) è stato più breve non solo per i neutrofili, ma soprattutto per le piastrine, riducendo i giorni di rischio per infezioni ed emorragie. Tutti i pazienti in studio  hanno mostrato precocemente la presenza di cellule del donatore a livello del midollo osseo (chimerismo completo del donatore). Nessun paziente ha mostrato GVHD di grado elevato. La metà dei pazienti è vivo ed in remissione completa di malattia. Tuttavia il periodo di osservazione è breve ed il numero dei pazienti limitato richiedono altri studi che confermino questi risultati.
Un'altra strategia innovativa nel trapianto SCO, per incrementare il numero delle cellule da infondere al paziente, è la contemporanea infusione di due cordoni ombelicali, provenienti da due diversi donatori. Si selezionano le due unità cordonali in base alla compatibilità HLA con il ricevente e tra di loro (il paziente con ciascuna unità cordonale può essere diverso per non più di 2/6 loci HLA ed anche le due unità cordonali possono essere diversi per non  più di 2/6 loci HLA). Poichè le cellule da infondere sono il risultato della somma della cellularità delle due unità SCO, è ovviamente più probabile raggiungere la dose cellulare necessaria ai fini del trapianto, anche in pazienti di peso adulto. In Europa sono stati ormai eseguiti circa 500 trapianti da doppio cordone. Poiché i risultati clinici di questa procedura  sono sovrapponibili a quelli da  trapianto da singolo cordone, questa procedura è una valida alternativa per i pazienti con peso corporeo elevato.
La possibilità di usufruire di queste nuove tecniche di trapianto ha permesso negli ultimi anni di incrementare il numero dei trapianti SCO in pazienti adulti; inoltre ha contribuito a questo incremento anche l’introduzione di regimi di condizionamento pre-trapianto ad intensità ridotta (Reduced Intensity Conditioning, RIC), ovvero schemi di chemio-radioterapia di preparazione al trapianto con dosaggi più bassi rispetto ai regimi di condizionamento convenzionali. Infatti, nei pazienti adulti, soprattutto se più anziani, è frequente la  concomitante presenza di altre patologie che non rendono possibile la terapia massimale dei condizionamenti standard per la tossicità ad essi correlata. Inizialmente la  maggior parte dei trapianti SCO, per le caratteristiche stesse del cordone ombelicale, era stata eseguita con protocolli convenzionali, precludendo la possibilità di usufruire del trapianto ai pazienti più anziani. Negli ultimi anni sono sempre maggiori le esperienze di trapianto RIC sia nel  trapianto cordonale singolo che doppio. Attualmente, in Europa,  sono stati eseguiti circa 1000 trapianti RIC con risultati incoraggianti.
In conclusione, il trapianto da SCO è una procedura terapeutica ormai consolidata ed applicabile anche in pazienti adulti ed anziani, anche se persistono delle problematiche ancora aperte; pertanto è necessario che le nuove procedure trapiantologiche vengano eseguite nel contesto nuovi studi clinici controllati. Ci aspettiamo nel prossimo futuro ulteriori progressi dagli studi di espansione cellulare in vitro e dalla migliore conoscenza del ruolo di specifiche popolazioni cellulari quali le cellule mesenchimali e le  sottopopolazioni linfocitarie.
 
A cura di Anna Paola Iori, Ematologa  - Ottobre 2009