LA CITARABINA LIPOSOMIALE NEL TRATTAMENTO DELLE LOCALIZZAZIONI MENINGEE DEI PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA ACUTA LINFOBLASTICA O DA LINFOMA NON HODGKIN

In una percentuale per fortuna piccola di pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) o da linfoma non–Hodgkin (LNH) aggressivo, la malattia può localizzarsi a livello delle meningi e del liquor o, meno frequentemente, a livello dell’encefalo. Queste localizzazioni possono essere presenti al momento della diagnosi oppure riscontrate in corso di trattamento.
Le diverse casistiche riportano globalmente una incidenza di interessamento meningeo che oscilla tra il 3 ed il 10% dei pazienti.

Il sistema nervoso centrale (SNC), encefalo e midollo spinale, è protetto dalle meningi che sono membrane che lo avvolgono, e fra le quali circola il liquor (liquido cefalo-rachidiano). Questa  barriera anatomica  protegge il SNC, organo vitale, dagli insulti esterni di natura chimica e fisica. Una cosa analoga è presente nell’uomo a livello dei testicoli. SNC e testicoli sono dunque definiti anche “santuari” perché quando in essi si localizza la malattia questa è difficile da rimuovere.
La localizzazione della malattia leucemica o linfomatosa a livello del SNC è pertanto favorita dalle caratteristiche anatomiche e bio-strutturali descritte che impediscono una adeguata concentrazione dei farmaci chemioterapici in quella sede, che si traduce nella impossibilità di colpire le cellule leucemiche o linfomatose che seppure in minima quantità si trovano nel “santuario”. Localizzazione al SNC o meningea sono sinonimi.

Nonostante si tratti di complicanze poco frequenti il trattamento è complesso. Tutti i pazienti che ricevono diagnosi di LLA o LNH aggressivo devono praticare una puntura lombare (rachicentesi) diagnostica appena possibile subito dopo la diagnosi, e preferibilmente prima dell’inizio del trattamento chemioterapico sistemico. Questa indagine permette di conoscere se la malattia è già localizzata a livello del SNC; se così fosse la strategia terapeutica deve essere modificata in modo adeguato. I pazienti che presentano già a diagnosi una localizzazione della malattia a livello meningeo sono considerati ad alto rischio e ricevono di regola una terapia intraliquorale specifica che include methotrexate, metil-prednisone ed a volte citosina arabinoside; le somministrazioni avvengono attraverso punture lombari periodiche con una frequenza che oscilla tra una e due volte la settimana, almeno inizialmente, per poi diradarsi. In aggiunta alla terapia locale (terapia intratecale) il paziente viene anche sottoposto a radioterapia dell’encefalo. Questo tipo di approccio combinato – terapia intratecale + radioterapia -  è riservato anche ai pazienti nei quali la localizzazione meningea si manifesta durante il trattamento sistemico della malattia di base. In questi casi la malattia leucemica o linfomatosa è in recidiva e questa può interessare esclusivamente il SNC (recidiva extramidollare o extranodale).

Il trattamento intratecale è oneroso, sia nei soggetti adulti sia in particolar modo nei bambini, per la necessità di numerose e frequenti punture lombari, di regola ben tollerate ma non prive di rischi e di  complicanze.

Da alcuni anni le Aziende farmaceutiche nel rincorrere nuove molecole efficaci contro le malattie onco-ematologiche, hanno messo a punto una tecnologia innovativa che consiste, in breve, nell’inserire i farmaci in particelle lipidiche (liposomi) modificandone le proprietà di farmaco-cinetica e di bio-distribuzione. Uno degli ultimi nati è la citosina arabinoside appunto in forma lipidica: si tratta di un preparato per esclusivo uso intraliquorale con indicazione per la meningite linfomatosa. Non va taciuto che è un farmaco ancora molto costoso e ciò probabilmente ne limita l’impiego. Molti Centri Italiani, tra cui il nostro alla Università Federico II di Napoli, lo utilizzano anche nelle localizzazioni delle LLA, soprattutto in ambito pediatrico. E’ un farmaco che, grazie alle caratteristiche di cinetica, va somministrato ogni due settimane, riducendo pertanto in modo netto il numero di punture lombari necessarie per il trattamento. E’ ben tollerato, soprattutto se impiegato in associazione con una piccola dose di cortisone. E’ molto efficace, permettendo un controllo della malattia localizzata a livello liquorale duraturo nel tempo. Il farmaco non ha mostrato, almeno nei pazienti trattati nel nostro Centro, efficacia nelle localizzazioni linfomatose a livello del parenchima cerebrale. Sono riportati fenomeni di intolleranza caratterizzati da infiammazione meningea con segni di radicolite, cefalea e raramente episodi neurologici maggiori.

Non è ancora previsto l’impiego di questo farmaco in profilassi, ma è possibile che in un futuro non lontano una formulazione a dosaggio inferiore ed una schedula di somministrazione diversa, possano rappresentare il fondamento di una innovazione nella prevenzione delle localizzazioni al SNC soprattutto in ambito pediatrico.
      
A cura di Andrea Camera,  Ematologo -  Ottobre 2009