“Novità sui Linfomi dal congresso dell’EHA (European Hematology Association) Berlino 4-7 giugno 2009”

Il linfoma di Hodgkin è una patologia in cui già da molti anni è possibile ottenere la completa guarigione nella grande maggioranza dei pazienti, con l’impiego di una appropriata chemioterapia e in alcuni casi della radioterapia.
Tuttavia, seppure la maggior parte dei pazienti guarisca completamente vi è una minoranza di essi, per lo più di giovane età e senza altri problemi di salute oltre al linfoma, in cui la malattia assume carattere di resistenza e diventa assai difficile da trattare.
In questa patologia pertanto i problemi più attuali sono da un lato la ricerca di nuovi farmaci e agenti biologici efficaci sulla minoranza dei pazienti resistenti o recidivati precocemente  in seguito alle terapie classiche, dall’altro il miglioramento della tollerabilità e la riduzione degli effetti collaterali anche tardivi della maggioranza dei pazienti che guarisce dalla malattia.
Nel convegno, seppure non siano emerse scoperte o terapie rivoluzionarie in grado di risolvere completamente queste problematiche, sono state presentate una serie di significative testimonianze di come, a piccoli passi, la ricerca conduca al progressivo miglioramento delle terapie e della tolleranza di queste ultime da parte dei pazienti.
E’ noto come nei linfomi, al pari di altre malattie tumorali, la trasformazione di cellule normali in cellule maligne dipenda frequentemente da alterazioni di alcuni geni (alterazioni genetiche) o da alterazioni nella espressione di specifiche sequenze geniche (alterazioni epigenetiche). Fra i nuovi farmaci nel linfoma di Hodgkin particolare rilievo stanno assumendo i cosiddetti inibitori della istone de-acetilasi. Si tratta di una famiglia di farmaci, di cui quello più sperimentato in questa malattia si chiama “panobinostat”, che agiscono sulle cellule della malattia con meccanismi cosiddetti epigenetici. Intervenendo su alcuni enzimi cellulari, sono in grado di ripristinare la normale espressione di precise sequenze geniche, coinvolte nella trasformazione tumorale. Si capisce facilmente come farmaci che agiscano con un simile meccanismo d’azione, se efficaci, presenterebbero notevoli vantaggi rispetto ai classici agenti chemioterapici, che per lo più agiscono provocando la distruzione delle cellule malate, con l’inevitabile conseguenza di creare danni anche alle cellule normali. Sono stati presentati i risultati di diverse sperimentazioni di fase II con il panobinostat, che sembrano dimostrare buona tollerabilità del farmaco ed efficacia anche in alcuni pazienti pesantemente pretrattati. Fra i nuovi farmaci figurano anche gli anticorpi monoclonali, che, capaci di legarsi a strutture cellulari specifiche delle cellule linfomatose, esercitano un effetto tossico estremamente selettivo sulla malattia. Questi farmaci sono oggi largamente impiegati nei linfomi non Hodgkin, di cui hanno modificato la prognosi in senso positivo. Tuttavia nel linfoma di Hodgkin precedenti sperimentazioni non avevano dimostrato una efficacia significativa; una sperimentazione con un anticorpo monoclonale anti-CD30 di nuova generazione coniugato con una tossina (SGN 35) ha pero dimostrato buona tollerabilità ed efficacia in pazienti pretrattati.
Nel trattamento del linfoma di Hodgkin la PET (positron emission tomography) ha assunto negli ultimi 4-5 anni un ruolo fondamentale come guida nelle scelte terapeutiche oltre che nella interpretazione dei risultati del trattamento. Molti sono stati i contributi presentati al convegno volti a mettere a punto il ruolo della PET: se è ormai ampiamente dimostrato che la cosiddetta “interim PET”, effettuata dopo 2 cicli di chemioterapia, rappresenta il più attendibile fra i fattori prognostici oggi disponibili, alcuni lavori presentati ci danno anche indicazione di quali siano le possibili modifiche della strategia terapeutica di fronte ad una positività della “interim PET” (Gallamini et al.) con una intensificazione con BEACOPP. Il valore predittivo della PET, ampiamente dimostrato dopo trattamento con il classico schema terapeutico ABVD nei pazienti con malattia in stadio avanzato, è confermato anche nei pazienti con malattia in stadio iniziale (Rigacci et al) e dopo trattamento con lo schema BEACOPP (Engert et al.). Altri studi hanno dimostrato un importante valore predittivo della PET effettuata prima del trapianto autologo di cellule staminali nei pazienti resistenti o in recidiva (Peinert et al, Pulsoni et al.).
Al trapianto di midollo allogenico è stato fino ad ora riservato un ruolo limitato nella malattia di Hodgkin, i primi risultati in cui veniva impiegato in pazienti con malattia in fase molto avanzata mostravano infatti una tossicità elevata. Il trapianto effettuato utilizzando una terapia di condizionamento ad intensità ridotta sta però attualmente dimostrando risultati decisamente incoraggianti; di interesse lo studio presentato da Todisco et al su una strategia di trattamento che prevede un doppio trapianto: il primo autologo e il secondo allogenico con condizionamento ad intensità ridotta.
Oltre alle ricerche volte alla identificazione di trattamenti sempre più efficaci per i pazienti che non rispondono alle terapie tradizionali, sono stai presentati una serie di studi, non meno importanti, riguardanti la qualità della vita, la tollerabilità, e gli effetti collaterali nei pazienti sottoposti alle varie forme di terapia: il gruppo tedesco (Halbsguth et al) si è occupato di valutare la qualità della vita, l’incidenza della cosiddetta “fatigue” (astenia, affaticabilità in senso non solo strettamente fisico) e delle neuropatie in relazione ai vari tipi di trattamento. Altro aspetto di fondamentale importanza per i pazienti di giovane età trattati con chemio e/o radioterapia è la conservazione della fertilità: se questa non è abitualmente inficiata nei pazienti trattati con la classica terapia secondo lo schema ABVD, le cose purtroppo cambiano quando si usano terapie più intensive: uno studio tedesco (Jurczak et al) raccomanda di ovviare a questo inconveniente effettuando sempre la criopreservazione del seme nei giovani che vengono trattati con BEACOPP escalated.

LINFOMI NON HODGKIN
I linfomi non Hodgkin sono i più frequenti fra le malattie onco-ematologiche, pertanto i contributi scientifici presentati sono stati numerosi, affrontando molteplici aspetti: dagli studi biologici per la migliore definizione molecolare delle varie forme, alla definizione di fattori prognostici in grado di guidare la scelta di strategie terapeutiche sempre più appropriate, agli aspetti epidemiologici, fino alle terapie, nuove e meno nuove.
Molte fra le ricerche presentate hanno consentito di identificare alterazioni genetiche ricorrenti nelle diverse forme di linfoma; la definizione di queste alterazioni non solo è utile per il perfezionamento della diagnosi, ma anche per il monitoraggio della risposta al trattamento e, potenzialmente, anche per mettere a punto terapie cosiddette “intelligenti”, in grado di colpire selettivamente le cellule malate o di interagire specificamente sul meccanismo molecolare responsabile della trasformazione tumorale.
Tra le informazioni di ordine epidemiologico è stato toccato l’argomento della efficienza della cura dei linfomi nei paesi dell’Africa sub-sahariana, da cui è emersa l’importanza di redigere linee guida e protocolli comuni per le procedure diagnostiche e terapeutiche: nei centri che avevano a disposizione programmi di questo genere la qualità delle cure è risultata infatti molto superiore rispetto a quelli in cui le scelte terapeutiche erano affidate alla iniziativa dei singoli.
Per il perfezionamento della diagnosi e della estensione della malattia alcune ricerche hanno dimostrato l’utilità di moderne strumentazioni come il citofluorimetro a 8 colori; la PET si dimostra utilissima anche nei linfomi non Hodgkin, anche se, per quanto riguarda la monitorizzazione della risposta nel corso del trattamento i risultati non sono univoci: Pregno et Al, non hanno infatti riscontrato alcuna utilità nella “interim PET”, in quanto non è risultata correlata con la prognosi nei pazienti con linfoma aggressivo trattati con R-CHOP. Per quanto riguarda la stadiazione iniziale e la risposta finale al trattamento invece Touzeau et al ne hanno dimostrato l’utilità nel linfoma mantellare. Sono stati presentati diversi sistemi di calcolo di cosiddetti Indici prognostici, che combinando diverse caratteristiche dei pazienti e della malattia all’esordio consentono la scelta di terapie appropriate: per lo più tutti derivati dall’ormai consolidato IPI (international prognostic index).
L’introduzione nell’ultimo decennio degli anticorpi monoclonali anti-CD20 (Rituximab) in associazione alla chemioterapia ha rivoluzionato il trattamento dei linfomi a cellule B, migliorandone drammaticamente la prognosi e le mediane di sopravvivenza; sebbene questi risultati siano già ampiamente consolidati, alcuni importanti studi ne hanno ulteriormente precisato le indicazioni (ad esempio nella terapia di mantenimento - Ghielmini et al, Vitolo et al). E’ stata anche dimostrata la possibilità di somministrare il farmaco rapidamente (in 90 minuti) con risparmio di tempo e di impegno delle postazioni di trattamento per i centri ematologici. La grande efficacia del rituximab ha ovviamente aperto la strada alla ricerca di numerosi altri anticorpi monoclonali, agenti con diverso meccanismo d’azione o su diverse molecole bersaglio presenti sulla superficie delle cellule linfomatose: di interesse un anticorpo capace di legare contemporaneamente 2 siti bersaglio (blinatuzumab) e il “CMC544”, che veicola una tossina, la caliceamicina, dimostratosi sicuro ed efficace nei linfomi follicolari in fase avanzata. Contrastanti le esperienze con “zevalin” (un anticorpo anti CD20 che veicola una molecola radioattiva) inserito nella terapia di condizionamento dell’autotrapianto: nei linfomi aggressivi una esperienza (Aurer et al) non ha portato risultati positivi (aumento della tossicità in assenza di vantaggi terapeutici), mentre nel linfoma follicolare Gisselbrecht et al ne hanno dimostrato la buona efficacia senza significativo incremento della tossicità.
Più ancora che sugli anticorpi monoclonali sono state però numerose le esperienze con farmaci agenti con meccanismo alternativo rispetto ai chemioterapici classici: il bortezomib e la lenalidomide, ormai di consolidata efficacia nel mieloma multiplo, dimostrano ora attività in varie forme di linfoma (tipo MALT, altre forme di linfoma indolente e mantellare). Anche nei linfomi non Hodgkin gli inibitori della istone deacetilasi sono oggetto di varie sperimentazioni cliniche che  hanno dimostrato risultati promettenti: il “vorinostat” nei linfomi indolenti e nei linfomi cutanei, il “givinostat” in vitro su cellule di linfoma di Burkitt. Anche sugli inibitori di m-TOR che agiscono bloccando l’attività di una tirosina-kinasi importante nella trasformazione tumorale sono state presentate numerose sperimentazioni con risultati promettenti preliminari nei linfomi indolenti e nel mantellare (Hess et al, Witzig et al).
La bendamustina è un vecchio farmaco attualmente ampiamente rivalutato poiché in grado di agire con un doppio meccanismo di azione, quello tipico degli agenti alchilanti e quello degli analoghi delle purine. Queste caratteristiche lo rendono particolarmente attraente nel trattamento dei linfomi indolenti, ma sono stati presentati buoni risultati anche nei linfomi aggressivi dell’anziano.
Non sempre i nuovi farmaci si dimostrano più attivi di quelli già consolidati: sorprendente è la presentazione di un gruppo inglese (Lush et al) che ha dimostrato nei linfomi follicolari la superiorità del clorambucil, farmaco usato da moltissimi anni per la terapia dei linfomi indolenti e della leucemia linfatica cronica, associato al mitoxantrone e rituximab, rispetto alla più tossica fludarabina, sempre in associazione con mitoxantrone e rituximab.
In conclusione, seppure al meeting EHA 2009 non siano emerse novità capaci di modificare radicalmente la prognosi dei linfomi, emerge il quadro di una ricerca vivace, con testimonianze nell’ambito europeo ed extraeuropeo, responsabile degli enormi passi avanti nella cura dei linfomi cui abbiamo assistito nell’ultimo decennio, e che garantisce l’ulteriore continuo progresso negli anni a venire, sia per il perfezionamento delle strategie di trattamento esistenti, sia per la prossima disponibilità nella pratica clinica di numerosi presidi attualmente in fase ancora sperimentale.

A cura di Alessandro Pulsoni,  Ematologo -  Ottobre 2009