Utilizzo di imatinib, dasatinib e nilotinib nella leucemia mieloide cronica

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una malattia del sangue contraddistinta dalla presenza nelle cellule leucemiche di un cromosoma patologico detto ‘cromosoma Philadelphia’ dal nome della città statunitense in cui venne scoperto nel 1961. Tale alterazione porta alla formazione di un nuovo gene, che si trova sulle cellule leucemiche e che si chiama BCR-ABL. Da questo gene si forma una proteina (p210) responsabile dell’eccessiva proliferazione dei globuli bianchi. Questa proteina è una tirosino-chinasi, cioè una molecola che, trasferendo gruppi fosforici alla tirosina, attiva altre molecole.

La storia terapeutica della LMC è stata completamente rivoluzionata nel 2000, quando è iniziata la sperimentazione dell’Imatinib (Glivec®). L’imatinib e’ un inibitore selettivo della tirosino-chinasi p210, e impedisce che questa invii il ‘segnale’ che scatena l’abnorme proliferazione di globuli bianchi. Grazie a questo meccanismo d’azione, Imatinib colpisce esclusivamente le cellule portatrici del cromosoma Philadelphia, senza danneggiare quelle sane, ed è per questo motivo considerato il capostipite di una nuova generazione terapeutica, i cosiddetti farmaci intelligenti, per la cura dei tumori.
Con imatinib, quasi tutti i pazienti in fase cronica ottengono una risposta ematologica completa, con livelli ematici di piastrine e globuli bianchi rientrati ai valori normali; circa il 70-80% ottengono una risposta citogenetica completa, con la scomparsa del cromosoma Philadelphia. Grazie a questi straordinari risultati, l’imatinib e’ la terapia di prima linea delle LMC. L’Imatinib è efficace anche nelle fasi più avanzate della malattia (fasi accelerata e blastica), anche se lo scopo primario della terapia con Imatinib è impedire la progressione della LMC. La dose prescritta può variare da 400 a 800 mg al giorno (a seconda della fase di malattia e del tipo di risposta). L’imatinib e’ una terapia cronica: per il suo buon esito, è fondamentale avere la costanza di assumere il farmaco tutti i giorni e indefinitamente nel tempo, anche dopo il raggiungimento della risposta.

Nonostante i successi straordinari dell’Imatinib, circa il 5% dei pazienti non tollera bene l’Imatinib e circa il 20% dei pazienti, soprattutto se trattati in fase avanzata di malattia, non ottiene risposte ottimali. Per questo motivo, nuovi inibitori delle tirosino-chinasi (Dasatinib, Sprycel®; Nilotinib, Tasigna®) sono stati sperimentati nei pazienti intolleranti o resistenti alla terapia con Imatinib.
            Nilotinib (Tasigna®) e’ un farmaco che e’ stato disegnato sulla base dell’esperienza  con Imatinib, per essere ancora piu’ selettivo e piu’ potente nell’inibire la tirosino-chinasi p210. I risultati ottenuti dal suo utilizzo come terapia di seconda linea hanno mostrato che circa il 50% dei pazienti ottiene una risposta citogenetica completa, duratura nella maggioranza dei casi, a fronte di una incidenza di effetti collaterali estremamente modesta. Tasigna va assunto due volte al giorno, lontano dai pasti, circa a 12 ore di distanza. Per la LMC in fase cronica, la dose iniziale totale al giorno è di 800 mg.
            Dasatinib (Sprycel®) e’ anch’esso un inibitore delle tirosino-chinasi, caratterizzato da una elevatissima potenza d’azione, ma anche da un’azione meno selettiva di Nilotinib, perche’ capace di inibire anche altre tirosino-chinasi, oltre alla p210. Negli studi su LMC in fase cronica in pazienti gia’ sottoposti a trattamento con imatinib, il 90% dei soggetti ha avuto una risposta ematologica, e il 50% dei pazienti ha ottenuto una risposta citogenetica completa. La immunodepressione e la ritenzione di liquidi sono gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con Dasatinib. Sprycel va assunto una volta al giorno. Per la LMC in fase cronica, la dose iniziale è di 100 mg.
Grazie ai risultati di questi studi, Tasigna e Sprycel sono stati recentemente immessi in commercio e sono attualmente autorizzati come terapia di seconda linea in pazienti intolleranti o resistenti a Imatinib. Il loro utilizzo, invece dell’imatinib, come terapia di prima linea, nei pazienti alla diagnosi, e’ ancora in fase di prima sperimentazione clinica.

A cura di Francesca Palandri, Fausto Castagnetti, Gabriele Gugliotta, Gianantonio Rosti, Ematologi -  Settembre 2009