Il mieloma multiplo (MM) è una malattia ematologica caratterizzata dalla presenza nel siero e/o nelle urine di una immunoglobulina monoclonale, detta anche paraproteina, prodotta da plasmacellule monoclonali di solito presenti a livello del midollo osseo. Questa malattia è così denominata perché le plasmacellule proliferano con interessamento multiplo del midollo osseo o di altre parti del corpo. La presenza di una componente monoclonale non necessariamente è sinonimo di malattia, infatti, nella maggior parte dei pazienti l’alterazione ematologica deve essere soltanto controllata nel tempo senza necessitare di terapia specifica che al contrario è riservata ai pazienti che presentano un mieloma sintomatico che si definisce tale in presenza di anemia, lesioni ossee e/o alterazioni metaboliche. Nonostante la maggior incidenza di questa malattia si osservi in persone di età più avanzata (mediana di età: 65 anni), sempre più frequente è il riscontro in pazienti adulti giovani. Il trattamento fondamentale del MM è la terapia medica che si basa sull’impiego di chemioterapici associati ai cortisonici. La terapia deve essere di diversa entità: non aggressiva o standard per i pazienti più anziani e più intensiva per i soggetti più giovani ed in buone condizioni generali. Negli anni i diversi trattamenti hanno migliorato di gran lunga la prognosi dei pazienti affetti da MM. Al momento, comunque è ancora il trapianto di cellule staminali che deve essere considerata la terapia elettiva per pazienti di età inferiore ai 65 anni, rimane discutibile per quelli tra i 65 e 70 anni mentre non è assolutamente indicato per i pazienti più anziani per i quali la chemioterapia si conferma essere il trattamento elettivo. Dal punto di vista terapeutico, la storia del MM può essere divisa in tre periodi. Il primo si riferisce agli anni ’60, quando si iniziò ad utilizzare il melfalan, farmaco che rimane ancora oggi uno dei più efficaci nel trattamento di questa patologia. Successivamente, gli anni ’80, in cui grazie al trapianto delle cellule staminali e delle terapie di supporto, è stato possibile utilizzare il melfalan a dosaggi più alti definiti mieloablativi. Infine, l’ultimo decennio caratterizzato dal rivoluzionario avvento di nuove molecole quali la talidomide, il suo derivato la lenalidomide e gli inibitori del proteosoma il primo dei quali è il bortezomib.

La terapia del paziente anziano
Il paziente anziano è più facilmente affetto da comorbidità (alterazione funzionale di altri organi) che complicano la scelta della terapia. Ancora oggi il melfalan, che come detto è stato il primo agente realmente attivo in pazienti con questa patologia, è risultato essere molto efficace anche rispetto a schemi che comprendono associazioni polichemioterapiche. Corticosteroidi e melfalan hanno rappresentato per lungo tempo il trattamento di riferimento; in modo particolare l’associazione melfalan-prednisone (MP) che è stata comparata in diversi studi randomizzati a melfalan-desametasone (MD) e a schemi di polichemioterapia. La possibilità di sottoporre a trapianto anche i pazienti con più di 65 anni, mediante riduzione dei dosaggi dei farmaci eseguiti in preparazione al trapianto (terapia di condizionamento), ha esteso la coorte di pazienti ai quali è possibile offrire una delle alternative terapeutiche considerata, al momento, la più vantaggiosa. L’introduzione di talidomide (T), bortezomib o velcade (V) e lenalidomide o revlimid (R) ha permesso invece di ottenere risultati importanti in termini di tasso di risposta, intervallo libero da malattia e sopravvivenza globale quando associati a MP.
Melfalan, prednisone e talidomide (MPT): Recentemente in 5 studi randomizzati l’associazione MPT è stata confrontata con il vecchio MP, tutti hanno dimostrato un vantaggio in termini di percentuale e durata di risposte ed in 2 di essi anche il prolungamento della sopravvivenza quando utilizzato MPT rispetto a MP. I risultati di questi studi hanno permesso la registrazione di tale associazione anche in Italia e quindi la possibilità di avere anche la talidomide dal nostro Servizio Sanitario Nazionale.
Melfalan, prednisone e velcade (MPV): Due studi di fase II, il CREST ed il SUMMIT, hanno evidenziato l’efficacia del bortezomib in casi di MM resistente o in recidiva. Uno studio di fase III, l’APEX, ha confrontato il farmaco verso il desametasone in MM plurirecidivati, confermando la superiorità del bortezomib in termini di sopravvivenza globale e libera da eventi. Questi incoraggianti risultati sono stati confermati anche da altri gruppi di studio quale quello spagnolo che ha associato il bortezomib al classico MP, ottenendo un’elevata percentuale di risposte anche nel gruppo di pazienti con fattori prognostici negativi come le alterazioni citogenetiche; risultati confermati in uno studio di fase III denominato VISTA. La dimostrazione della superiorità dell’associazione MPV rispetto a MP, ha permesso la registrazione di questo schema terapeutico anche in Italia.
Melfalan, prednisone e revlimid (MPR): Come per ogni altro nuovo farmaco, l’efficacia del revlimid è stata dimostrata prima nei pazienti con MM recidivato/refrattario e successivamente nei pazienti di nuova diagnosi. L’associazione del revlimid con il desametasone è stata registrata anche in Italia per i pazienti con MM nelle fasi più avanzate di malattia grazie a 2 studi Internazionali condotti sia negli Stati Uniti che in Europa. Successivamente, la tollerabilità e la tossicità del revlimid associato ad MP sono state valutate in uno studio di fase I/II eseguito in pazienti con MM alla diagnosi non candidati al trapianto e, attualmente, siamo in attesa dell’analisi dei risultati ottenuti con uno studio di fase III in cui lo schema MPR è stato confrontato con MP.
 In attesa quindi di questi ultimi risultati, al momento sono gli schemi terapeutici MPT e MPV da considerare come terapie standard per i pazienti anziani non candidabili al trapianto. Le nuove molecole utilizzate nel trattamento del MM hanno sicuramente modificato la prognosi di questa malattia per la quale al momento non è però ancora possibile parlare di guarigione. I numerosissimi progressi terapeutici ottenuti grazie anche ad una più approfondita conoscenza della biologia della patologia e alle terapie di supporto, che permettono di utilizzare sia i chemioterapici che le nuove molecole anche nei pazienti più fragili, lasciano ben sperare nell’ottenimento, in un prossimo futuro, anche della loro guarigione. Non esistono indicazioni particolari nella sequenza di utilizzo di un farmaco rispetto ad un altro, tuttavia, naturalmente, sia per il bortezomib che per la lenalidomide le risposte migliori si osservano in pazienti con una più breve storia di malattia e quindi con un carico terapeutico inferiore. La scelta riguardo l’utilizzo dell’uno o dell’altro farmaco potrà dipendere anche da altri fattori quali una antecedente trombosi, una insufficienza renale, una difficile accettazione della terapia per via orale per cui si preferirà la somministrazione endovenosa del bortezomib, mentre una neuropatia farà preferire la lenalidomide e la distanza dall’ospedale e la non accettazione di terapie somministrate per via endovenosa faranno ricadere la scelta sulla lenalidomide o la talidomide che vengono assunte per via orale. Un ulteriore vantaggio nell’utilizzo di queste nuove molecole è dato dall’osservazione che non esisterebbe cross resistenza tra i diversi farmaci, cosa che permetterebbe di riutilizzare più volte la stessa molecola.

La terapia del paziente giovane
La strategia di scelta in questo gruppo di pazienti è sicuramente ancora rappresentata dal trapianto autologo di cellule staminali. Questa procedura è caratterizzata da diverse fasi terapeutiche ormai diventate di routine quali: induzione, mobilizzazione, condizionamento; e le fasi di consolidamento e mantenimento sulla cui efficacia/necessità ancora si discute. La terapia di induzione, in passato rappresentata dal protocollo VAD (Vincristina, Adriblastina, Desametasone) è stata radicalmente modificata con l’introduzione in clinica della talidomide, del bortezomib e della lenalidomide. Nella fase di mobilizzazione viene utilizzata la Ciclofosfamide a dosaggi intermedi/alti seguita da fattori di crescita granulocitari somministrati per via sottocutanea, che nella maggior parte dei casi permettono di ritrovare nel sangue periferico le cellule staminali che possono essere prelevate mediante una procedura detta leucoaferesi e conservate mediante congelamento, il paziente viene trattato con la terapia di condizionamento detta mieloablativa perché in grado di distruggere tutte le cellule a livello del midollo; il farmaco maggiormente utilizzato in questa fase è il melfalan a dosaggi elevati, che però non avendo un’azione selettiva sulle cellule malate distrugge anche quelle normali. Tali procedure sarebbero incompatibili con la vita se non si avessero a disposizione le cellule staminali precedentemente prelevate e che una volta reinfuse al paziente sono in grado, in 10-15 giorni, di “ripopolare” il midollo osseo e quindi riprodurre globuli rossi, bianchi e piastrine. In questo contesto i nuovi farmaci sono stati impiegati nell’intento di raggiungere i seguenti obiettivi: 1) massimizzare il controllo della malattia prima del trapianto di cellule staminali, 2) consolidare e migliorare le risposte ottenute con queste procedure e 3) prolungare la durata di remissione e, conseguentemente, della sopravvivenza. I risultati ottenuti dai numerosi studi eseguiti sia negli Stati Uniti che in Europa hanno dimostrato come al momento l’uso dello schema VAD come terapia di preparazione al trapianto di cellule staminali non sia più raccomandabile. I più comuni regimi di induzione sono basati sulle associazioni di talidomide con desametasone (Tal/Dex), regimi contenenti più molecole nuove compreso il bortezomib, e lenalidomide con desametasone (Len/Dex).
Tutte le combinazioni utilizzate nelle prime fasi di malattia sia per i pazienti non candidati al trapianto che per quelli più giovani possono essere prese in considerazione nel caso di ripresa di malattia dopo un periodo di remissione, generalmente la scelta ricade su combinazioni diverse da quelle già utilizzate in precedenza. Molto importante nella pratica clinica è la conoscenza dei possibili effetti collaterali dovuti all’utilizzo dei trattamenti in modo da intervenire in tempo per evitare inappropriate interruzioni o tossicità irreversibili. Molta attenzione quindi va posta su quanto riferito dai pazienti. Come tutti i farmaci, infatti, anche le nuove molecole non sono scevre da effetti collaterali sia ematologici che non ematologici. Tra questi ultimi quello maggiormente riferito dai pazienti è la neuropatia che riguarda soprattutto la talidomide ed il bortezomib e che può essere controllata riducendo il dosaggio dei farmaci ai primi sintomi quali le parestesie o il dolore ed interrotti in caso di sintomi più gravi. In corso di trattamento con talidomide e lenalidomide è possibile avere anche l’insorgenza di eventi trombotici per cui sarà necessario eseguire una profilassi antitrombotica soprattutto nei primi mesi di trattamento. Mentre, nonostante siano necessari più dati prima di giungere a conclusioni definitive, l’uso del bortezomib in associazione anche con talidomide e lenalidomide non sembrerebbe aumentare l’incidenza di trombosi nei pazienti in terapia, ma addirittura la ridurrebbe cosa che permetterebbe di non utilizzare la profilassi antitrombotica. Per questa profilassi non esistono ancora delle indicazioni precise per le quali siamo in attesa dei risultati di uno studio italiano randomizzato che si propone di valutare appunto quale è il miglior farmaco da utilizzare tra eparina a basso peso molecolare, aspirina e basse dosi di dicumarolici. In attesa di tali risultati, al momento viene consigliata l’uso dell’aspirina per i pazienti con nessuno o un fattore di rischio per trombosi e l’eparina a basso peso molecolare per quelli con più di un fattore di rischio. Quando necessario l’eparina può essere sostituita dagli anticoagulanti orali somministrati a basse dosi. La possibilità di ottenere una buona risposta con la combinazione di chemioterapia convenzionale e di nuove molecole ha creato due scuole di pensiero: una volta ad ottenere la massima risposta possibile nel tentativo di raggiungere la guarigione del MM adoperando tutte le armi a disposizione, l’altra diretta invece a rendere il MM una malattia cronica attraverso una risposta a vari farmaci che si susseguono nel tempo e che non mostrano resistenza crociata. E’ chiaro che il primo approccio è il più seguito nei pazienti giovani, mentre il secondo è più usato nel trattamento del paziente anziano, ma ambedue sono espressione dei grandi progressi che la terapia del MM ha fatto negli ultimi anni. Nonostante questi progressi, tuttavia, ancora molti aspetti restano poco chiari. Occorre pertanto continuare sulla strada della ricerca di nuovi farmaci, ma soprattutto di nuove combinazioni, sulla base delle continue acquisizioni nel campo della biologia di questa malattia.