Come ogni farmaco anche la Talidomide, la Lenalidomide e il Velcade non sono scevri da effetti collaterali che, tuttavia, risultano essere abbastanza prevedibili e gestibili con appropriate modificazioni dei loro dosaggi o con adeguate terapie di supporto così da dover interrompere il trattamento soltanto in rari casi. La conoscenza dei possibili effetti collaterali risulta pertanto fondamentale proprio per prevenire la sospensione inappropriata di trattamenti estremamente efficaci per patologie come il Mieloma Multiplo che come noto è una malattia ad andamento lento che può compromettere molto la qualità di vita dei pazienti e per la quale a tuttoggi, nonostante i progressi terapeutici, non è ancora possibile parlare di guarigione. Efficacia ed effetti collaterali sono, infatti, i due parametri fondamentali nella valutazione di qualsiasi decisione terapeutica. Gli eventi avversi più frequentemente associati ai trattamenti sono generalmente da riferirsi alla tossicità ematologica (neutropenia, anemia e piastrinopenia) e alla tossicità non ematologica (eventi trombotici, disturbi gastro-intestinali, neuropatia periferica, insufficienza renale, infezioni, rush cutanei, astenia). Questi eventi avversi possono insorgere in tutti i pazienti in trattamento con queste molecole alcuni più frequentemente rispetto ad altri in rapporto sia alla molecola utilizzata che alle associazioni di molecole diverse. Le esperienze maggiori, non soltanto in termini di efficacia, ma anche di effetti collaterali si sono avute utilizzando questi farmaci in pazienti inseriti in diversi protocolli terapeutici che ne hanno permesso la registrazione e cioè il riconoscimento della loro efficacia anche da parte del Servizio Sanitario Nazionale. I pazienti andranno quindi attentamente controllati e l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci sarà differente a seconda che si tratti di pazienti con valori dell’ emocromo normali o alterati a causa della sostituzione midollare. In caso di anemia, sarà possibile eseguire un trattamento con eritropoietina, controllando il valore di emoglobina che non dovrà mai superare i 12 gr/dl, per evitare il rischio di eventi trombotici. La riduzione dei globuli bianchi potrà essere controllata dall’utilizzo di sostanze che ne stimolano la produzione a livello del midollo osseo, mentre in caso di riduzione del numero di piastrine generalmente si utilizzeranno gli steroidi di tipo cortisonico e se necessario farmaci antiemorragici. Tra gli effetti collaterali non ematologici più importanti sicuramente da tenere ben presente, nella normale pratica clinica, è la possibile insorgenza di neuropatia periferica, di trombosi venose profonde, di disturbi gastrointestinali, di infezioni,  di rush cutanei e di astenia. Una particolare attenzione va riservata ai pazienti con insufficienza renale. Per quanto riguarda la neuropatia questa problematica raramente è presente nel paziente al momento della diagnosi, ma può insorgere durante il decorso della malattia soprattutto a causa dei farmaci utilizzati tra cui in modo particolare la Talidomide e il Velcade. Neuropatia sensitiva e/o motoria che sicuramente deve essere tenuta ben presente dai medici e segnalata dai pazienti, che devono immediatamente riferire della  insorgenza di dolori agli arti e formicolii, perché una pronta e appropriata riduzione dei dosaggi dei farmaci può permettere di evitare complicanze irreversibili. Al momento non vengono segnalate problematiche legate a neuropatie periferiche dovute alla Lenalidomide, che però è un derivato della Talidomide per cui è necessario una più lunga osservazione prima di poter escludere una possibile neurotossicità con il suo uso prolungato. Bisogna tener presente che pazienti affetti da neoplasie hanno un alto rischio di sviluppare eventi tromboembolici a causa di fattori quali l’immobilizzazione, la presenza di cateteri venosi centrali e la stessa chemioterapia. Nel caso di pazienti con Mieloma Multiplo gli eventi tromboembolici oltre a questi fattori possono essere dovuti ad iperviscosità legata alla presenza della componente monoclonale sierica, a terapie quali, appunto, la Talidomide e la Lenalidomide soprattutto quando somministrate con chemioterapia o Desametasone o nel caso della Lenalidomide anche in combinazione con eritropoietina. Generalmente la più alta incidenza di trombosi si ha nei pazienti alla diagnosi e durante i primi 4-6 mesi di trattamento. Questi pazienti richiedono quindi una terapia anticoagulante in profilassi, per cui viene consigliato l’uso dell’aspirina per pazienti con ≤ 1 fattore di rischio, eparina a basso peso molecolare se ≥ 2 fattori di rischio o terapia comprendente la doxorubicina e anticoagulanti orali a dosi terapeutiche in alternativa all’eparina. Tuttavia, i dati disponibili a riguardo sono ancora limitati per giungere a considerazioni conclusive. Tutti e 3 i farmaci possono causare alterazione della funzionalità intestinale che si può manifestare sia come stipsi che come diarrea. Problematiche facilmente gestibili con l’aumento dell’assunzione di fibre o l’uso di lassativi da una parte, oppure, idratazione ed elettroliti associati a farmaci antidiarroici dall’altra. La terapia utilizzata per i pazienti con Mieloma Multiplo generalmente comprende anche la terapia con cortisonici che soprattutto quando somministrati ad alti dosaggi può predisporre alle infezioni. Viene quindi raccomandato l’uso di una  terapia antibiotica in profilassi da iniziare in concomitanza con il trattamento specifico e nel caso di utilizzo del Velcade, per la dimostrata riattivazione delle infezioni da Herpes Virus, si raccomanda anche la profilassi anti-virale. Consigliata è anche la vaccinazione contro l’influenza stagionale. Rare sono le manifestazioni cutanee che generalmente si risolvono con l’uso di antistaminici e basse dosi di cortisone. Molto più raramente è necessario ricorrere alla riduzione o interruzione della somministrazione dei farmaci. La stanchezza è un sintomo sempre più considerato nella valutazione clinica dei pazienti che può essere dovuta però a concause quali la stessa malattia, l’anemia, le infezioni, la depressione o il possibile ipotiroidismo dovuto anche ai trattamenti. Quando queste altre concause sono escluse e il sintomo è severo, la possibile riduzione di dose di Talidomide, Lenalidomide e Velcade deve essere considerata. Molti farmaci tra cui la Lenalidomide sono sostanzialmente escreti attraverso i reni ed il rischio di reazioni tossiche al farmaco potrebbe essere maggiore in pazienti con insufficienza renale. Pertanto, è necessario porre particolare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale e soprattutto ridurre i dosaggi dei farmaci in rapporto al valore della clearance della creatinina. Tenendo presente la gestione degli effetti collaterali è possibile dare la possibilità a tutti i pazienti di usufruire di tutti i  farmaci che abbiamo a disposizione. Quindi, una delle raccomandazioni più importanti che viene fatta ai pazienti è quella di segnalare tutti i gli effetti collaterali in modo da dare la possibilità ai medici di somministrare i diversi trattamenti nel miglior modo possibile, evitando inappropriate riduzioni di farmaci o di eccedere con gli stessi causando effetti irreversibili. Tutto questo nell’ottica di affrontare insieme nel miglior modo possibile una malattia che, sicuramente, in futuro si arriverà a debellare.

A cura di Maria Teresa Petrucci, Ematologa