Il meeting annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) è l’occasione dove le ricerche scientifiche e i risultati clinici di maggior rilievo sulle malattie del sangue vengono presentati alla comunità scientifica internazionale. E’ la sede in cui è possibile conoscere in anteprima gli avanzamenti della ricerca di base sulla biologia delle malattie del sangue, i primi risultati sperimentali o clinici sui nuovi farmaci che continuamente la ricerca mette a disposizione dei medici, i risultati dei principali trias clinici relativi alle strategie terapeutiche più complesse.

Nel linfoma di Hodgkin (LH) dal meeting di quest’anno sono emerse significative novità, che contribuiscono ai continui, progressivi miglioramenti nel trattamento di questa malattia: la terapia con anticorpi monoclonali, che tanti passi avanti ha consentito nei linfomi non Hodgkin (LNH), non ha trovato finora altrettanto importante impiego nel LH; il motivo è che in questa malattia le cellule tumorali non presentano sulla loro superficie la molecola del CD20, principale bersaglio degli anticorpi monoclonali nei LNH. Anticorpi che colpiscono altri antigeni presenti nel LH (anti-CD30 e altri) non hanno finora fornito risultati altrettanto soddisfacenti, ma vi sono in corso numerosi studi incoraggianti di cui dobbiamo attendere i risultati. Poiché nel LH le vere cellule tumorali non rappresentano che una piccolissima parte della massa tumorale, che è costituita in prevalenza da cellule infiammatorie reattive principalmente rappresentate da linfociti B, alcuni ricercatori hanno associato alla chemioterapia il rituximab (anticorpo anti-CD20) nell’ipotesi che seppure inefficace sulle cellule tumorali vere e proprie il farmaco potesse migliorare i risultati della terapia agendo sui linfociti presenti nel tumore. I risultati della associazione della chemioterapia convenzionale (ABVD) con rituximab hanno mostrato ottimi risultati senza aggiungere tossicità (Copeland et Al). Tuttavia per dimostrare la sicura superiorità della associazione è necessario uno studio di confronto randomizzato.
Alcuni nuovi farmaci sono in corso di sperimentazione: la lenalidomide, già largamente impiegata nel mieloma ed in altre malattie del sangue si è mostrata attiva, associata con altri chemioterapici, anche nel LH (Tempescul et al). Altra famiglia di farmaci di grande interesse è quella degli “inibitori della istone deacetilasi”: si tratta di agenti capaci di ripristinare l’alterata espressione di sequenze geniche specifiche con meccanismi cosiddetti “epigenetici” risparmiando ai pazienti la tossicità della chemioterapia convenzionale. Seppure anch’essi in misura variabile gravati da forme di tossicità hanno dimostrato risultati di grande interesse: il più studiato e probabilmente più attivo nel LH è il “panobinostat”, che ha prodotto ottime risposte in pazienti con malattia in fase avanzata, anche recidivati dopo autotrapianto (Younes et al). Vorinostat e etinostat hanno pure dimostrato attività nel LH, anche associati fra di loro.
La Bendamustina è invece un vecchio farmaco recentemente tornato alla ribalta nei LNH, e ora anche nel LH: Moskowitz et al ne hanno mostrato l’ottima efficacia in pazienti con malattia in fase avanzata.
Grande interesse ha destato la presentazione di un gruppo di Napoli (Russo et al)  che ha impiegato una versione intensificata del classico schema ABVD: questo schema, nato in Italia oltre 20 anni fa, rappresenta ancora il trattamento comunemente impiegato in tutto il mondo nel LH; tuttora rappresenta il termine di paragone con cui ogni nuova terapia deve confrontarsi, offrendo ai pazienti efficacia elevata e minima tossicità. L’ABVD “intensificato”, con riduzione dell’intervallo fra le somministrazioni e/o incremento di dose di alcuni farmaci, ha dimostrato di accrescere la già elevata efficacia terapeutica a scapito di un modesto aumento di tossicità. Dopo questa presentazione è in programma nel nostro paese una sperimentazione su larga scala di confronto fra ABVD e ABVD intensificato.
Il trapianto autologo di cellule staminali resta un cardine del trattamento del LH in progressione o recidiva: Anastasia et al hanno mostrato i risultati di una strategia con doppio autotrapianto sequenziale rispetto al singolo, ottenendo una sopravvivenza libera da malattia dopo 3 anni significativamente superiore. La PET è ormai di impiego diffuso e direi imprescindibile nel LH, in quanto dotata di un significato prognostico elevatissimo nel corso del trattamento di prima linea; Pulsoni et al e Mazza et hanno presentato dei risultati preliminari che dimostrano l’importante valore predittivo della PET sull’efficacia dell’autotrapianto nei pazienti con LH. Da ultimo occorre menzionare i risultati del trapianto allogenico nel LH: tradizionalmente gravato da tossicità elevata in questa malattia, nella forma con condizionamento ad intensità ridotta sembra ora produrre risultati di grande interesse.

Nel campo del Linfomi non Hodgkin (LNH)  le novità sono state molte, sia nelle forme indolenti che in quelle aggressive: molti nuovi farmaci si affacciano, ad arricchire il peraltro già ricco armamentario terapeutico; il ruolo prognostico di indagini diagnostiche come la PET è stato meglio definito, così come il ruolo di strategie terapeutiche più complesse.
Nei linfomi follicolari, i più comuni fra i cosiddetti linfomi indolenti, è ormai dimostrato da una serie di esperienze già note che il miglior trattamento consiste nella associazione di una chemioterapia con il rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20). La definizione della migliore chemioterapia è però ancora oggetto di studio: lo schema di riferimento è il cosiddetto R-CHOP, e diversi studi ancora in corso confrontano tale terapia con altre. In questo ambito il contributo di più grande rilevanza per la pratica clinica viene dallo studio di Rummel, che ha confrontato R-CHOP con R-bendamustina, con risultati sorprendenti: la bendamustina si dimostra certamente meno tossica, e l’efficacia è addirittura superiore in misura statisticamente significativa.
Nel linfoma follicolare ad alto rischio sono state condotte alcune sperimentazioni con trapianto autologo di cellule staminali in prima linea: una metanalisi ha cumulato i dati emersi in 7 diversi studi, concludendo sulla non opportunità di tale strategia, gravata da un elevato rischio di comparsa a distanza di tempo di mielodisplasie, leucemie e tumori secondari, col risultato finale di non migliorare la sopravvivenza complessiva. Tuttavia Tarella ha riportato i dati di tre studi successivi condotti fra il 1991 e il 2005 dimostrando effettivamente una incidenza sensibile di seconde neoplasie, ma anche una quota non irrilevante di pazienti che in seguito alla procedura ha ottenuto la definitiva guarigione dalla malattia.
Lo zevalin è un anticorpo anti-CD20 “radioconiugato” che permette una radioterapia selettivamente mirata sulle cellule tumorali; in Italia è già registrato per la malattia in recidiva. Sono state presentate 2 esperienze sull’impiego del farmaco in prima linea (Zinzani et al, Macloughlin et al) che ne dimostrano l’ottima efficacia.
Il ruolo della terapia di mantenimento con rituximab è anch’esso tuttora oggetto di studio: lo studio MAXXIMA ne dimostra chiaramente l’ottima tollerabilità.
Nei linfomi follicolari ricaduti vengono sperimentati molti farmaci innovativi, che poi se efficaci potranno entrare nell’uso comune anche in prima linea: fra questi anticorpi monoclonali (come il ”SAR3419”, un anti-CD19 coniugato con una tossina) ma anche inibitori delle tirosinkinasi (una categoria di farmaci che ha rivoluzionato la terapia e la prognosi di altre malattie soprattutto della leucemia mieloide cronica).
In altre varietà meno comuni di linfoma indolente e nella malattia di Waldentröm sono state sperimentate numerose associazioni farmacologiche comprendenti il bortezomib o la lenalidomide (farmaci molto efficaci nel mieloma, di cui si sta valutando l’attività anche nei linfomi)  o farmaci appartenenti alla famiglia dei cosiddetti “inibitori di M-TOR”. Tutti questi farmaci hanno in comune la caratteristica di un meccanismo d’azione diverso da quello della classica chemioterapia, con l’obbiettivo di agire in modo selettivo sulle cellule tumorali riducendo la tossicità della cura.
Nei linfomi aggressivi sono stati presentati una serie di studi volti a verificare il ruolo prognostico della PET in corso di trattamento, vista l’esperienza del linfoma di Hodgkin dove rappresenta il più attendibile fra gli indici prognostici a disposizione. Ma forse a causa delle diverse caratteristiche istologiche della malattia (nell’Hodgkin il tumore è costituito da una gran parte di cellule infiammatorie accessorie mentre le cellule tumorali vere e proprie non sono più del 3%), forse a causa delle diverse terapie impiegate, per la PET non è stata dimostrata ancora  la stessa importanza, almeno quella effettuata in corso di trattamento. Si conferma invece l’importanza della PET effettuata all’esordio, per la migliore definizione delle sedi di malattia, e al termine del trattamento, per documentarne l’efficacia.
Nei linfomi aggressivi da anni si discute sulla opportunità o meno di effettuare la chemioterapia ad alte dosi già in prima linea delle forme giovanili ad alto rischio: una esperienza tedesca non ne ha confermato l’utilità (Schmitz et al) dimostrandone invece la più elevata tossicità e minore efficacia.
Il linfoma mantellare è una delle varietà più temibili, in quanto seppure all’apparenza poco aggressivo si dimostra, specialmente in alcune varietà particolarmente resistente ai trattamenti. Hohster ha dimostrato in questa malattia l’importanza, sia della terapia ad alte dosi sia dell’impiego degli anticorpi monoclonali anti-CD20. Analogamente Lacashe ha dimostrato che l’aggressivo schema Hypercvad, ampiamente usato nel mantellare è superiore al classico R-CHOP, e consente risultati paragonabili all’R-CHOP seguito da autotrapianto. Anche nel mantellare è stato impiegato in 2 diversi studi (Kolstad et al e Arranz et al) lo Zevalin (anticorpo monoclonale anti CD-20 radioconiugato) dimostrandone l’efficacia, ma sempre nell’ambito di strategie terapeutiche più complesse comprendenti anche la terapia ad alte dosi.

A cura di Alessandro Pulsoni,  Ematologo