NUOVI FARMACI PER LE NEOPLASIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE
PHILADELPHIA-NEGATIVE

Le neoplasie mieloproliferative croniche (NMP) cromosoma Philadelphia-negative includono la policitemia vera (PV), la trombocitemia essenziale (TE) e la mielofibrosi sia primaria (PMF) che secondaria ad una precedente PV o TE (PPV/PET-MF). Nel corso degli ultimi anni sono stati fatti significativi progressi nella ricerca di base ed applicata in queste patologie; in particolare, nel 2005, sono state identificate le prime mutazioni genetiche somatiche (cioè acquisite nel corso della vita, e non ereditarie). Si tratta delle mutazioni a carico del gene JAK2, in particolare la mutazione JAK2 V617F che è presente in circa il 95% dei pazienti con PV e nel 60% dei soggetti con TE e PMF, e di mutazioni a carico dell’aminoacido 515 della proteina MPL, presenti nel 5-10% dei pazienti affetti da PMF e TE. La scoperta di queste alterazioni molecolari, oltre alle ovvie implicazioni diagnostiche e anche prognostiche, come recenti studi sembrano suggerire, ha aperto la strada alla ricerca di farmaci innovativi, cosidetti farmaci a “bersaglio molecolare”; tanto per intendersi, alla stessa stregua del farmaco Imatinib che ha rivoluzionato il trattamento della Leucemia Mieloide Cronica.  Infatti, la terapia attuale delle NMP si basa su farmaci chemioterapici non-specifici (il più utilizzato è la idrossiurea) il cui obiettivo principale è di limitare l’eccessiva produzione di globuli rossi (soprattutto nella PV), di piastrine (soprattutto nella TE), e di leucociti (soprattutto nella PMF e nella PV), di ridurre le dimensioni della milza (soprattutto nella mielofibrosi), di attenuare i sintomi (quali il prurito, i disturbi legati alla microcircolazione, la stanchezza, le sudorazioni profuse), e di prevenire per quanto possibile il manifestarsi degli eventi trombotici (in associazione a basse dosi di aspirina). Altri obiettivi della terapia possono essere rappresentati, particolarmente nella mielofibrosi, dalla anemia e/o dalla piastrinopenia. Nessuno dei farmaci utilizzati consente di guarire la malattia. Da qui la speranza che la comprensione dei meccanismi genetici alla base delle NMP possa condurre in tempi relativamente brevi allo sviluppo di farmaci più specifici ed efficaci.
Questo interesse è chiaramente dimostrato dalle comunicazioni che sono state presentate ai recenti congressi della Società Americana di Ematologia (ASH), che si è tenuto a San Francisco nel dicembre us, e della Associazione Europea di Ematologia ( EHA) che si è tenuto a Berlino nel mese di giugno us, nei quali le sessioni relative alle NMP sono state dedicate in larga parte alla presentazione dei primi risultati ottenuti con l’uso di farmaci sperimentali. Innanzitutto, farmaci che funzionano come inibitori della proteina JAK2. Tra questi, quello con il quale è stata raccolta la maggior esperienza è rappresentato dalla molecola INCB018424 (prodotta da Incyte), che è stato utilizzato in pazienti con mielofibrosi in fase avanzata in uno studio al MD Anderson di Houston e alla Mayo Clinic di Rochester negli Stati Uniti. Il farmaco si è dimostrato molto attivo sulla splenomegalia, inducendo una rapida regressione della tumefazione della milza, e sui sintomi sistemici quali la fatica, la perdita di peso corporeo, le sudorazioni profuse, il prurito, con un conseguente netto miglioramento degli indici che misurano la “qualità della vita” dei pazienti. Più variabili sono stati gli effetti sul controllo del numero delle cellule del sangue, e non è ancora ben chiara l’attività anche nei confronti della anemia. Il farmaco si è dimostrato generalmente ben tollerato, sebbene in alcuni casi abbia peggiorato la piastrinopenia. Inoltre, questi primi incoraggianti risultati hanno indotto ad attivare uno studio clinico internazionale, che vede coinvolti alcuni centri in Italia, rivolto a pazienti con mielofibrosi, nel quale INCB018424 verrà messo a confronto con la migliore terapia disponibile.  Inoltre, INCB018424 è attualmente utilizzato in un altro studio clinico, attivo in alcuni centri negli USA e anche in Italia, in pazienti con PV e TE. Una seconda molecola capace di inibire la proteina JAK2 è  CEP-701 (prodotto da Cephalon), inizialmente valutato in pazienti con leucemia acuta esprimenti le mutazioni del gene FLT3; i risultati iniziali di uno studio, condotto in pazienti con mielofibrosi al MD Anderson di Houston e in pazienti con policitemia vera al Johns Hopkins di Baltimora  hanno messo in evidenza un effetto moderato sulle dimensioni della milza e sul fabbisogno trasfusionale, gravato però da una importante tossicità soprattutto gastrointestinale. Un ulteriore inibitore di JAK2, TG101348, è stato utilizzato in pazienti con mielofibrosi alla Mayo Clinic, ed i primi risultati sono stati presentati al congresso EHA. Il farmaco ha indotto una significativa riduzione della splenomegalia nella totalità dei pazienti trattati, ha controllato i sintomi sistemici, e sembra in grado di determinare anche una riduzione della quantità di cellule mutate per JAK2, a differenza degli effetti più modesti dimostrati sinora nello studio con INCB018424. In sintesi, sono attualmente disponibili all’interno di studi sperimentali internazionali, alcuni dei quali attivati anche in Italia, nuovi farmaci che inibiscono la proteina JAK2 e che hanno già dimostrato una relativa buona tolleranza ed una elevata efficacia clinica in pazienti con mielofibrosi. Al tempo stesso, però questi studi hanno allontanato le speranze che i nuovi farmaci potessero essere equivalenti ad Imatinib nella loro attività specifica contro il clone di cellule JAK2V617F mutate della malattia. In effetti, si deve considerare che i nuovi farmaci inibiscono anche la attività funzionale della proteina JAK2 normale (cioè non mutata), la quale svolge importanti azioni nella crescita e maturazione delle cellule normali del sangue. La sfida futura, tutt’altro che facile da vincere, sarà quella di creare farmaci che abbiano come unico bersaglio la proteina JAK2 mutata e non inibiscano quella normale.
Accanto alla classe dei farmaci con attività diretta di inibizione di JAK2 ne sono in corso di studio anche altri. Tra questi in particolare un farmaco “tutto italiano”, ITF2357 (prodotto da Italfarmaco, Milano), un non-chemioterapico che funziona come inibitore delle istone-deacetilasi, una famiglia di enzimi che intervengono nella regolazione del DNA. I primi risultati di uno studio condotto in pazienti con NMP, coordinato da Alessandro Rambaldi della Ematologia di Bergamo, sono stati presentati al congresso ASH. Il farmaco si è dimostrato molto attivo sulle cellule con  la mutazione JAK2V617F, con una efficacia clinica ragguardevole sui sintomi costituzionali e sulla conta dei globuli rossi e delle piastrine, e in parte anche dei leucociti, in pazienti con PV; più modesti gli effetti osservati in pazienti con mielofibrosi. Da questi incoraggianti risultati è originato un nuovo studio clinico, che sarà attivo a breve in alcuni centri italiani, nel quale verrà valutata l’efficacia di ITF2357 (il cui nome è Givinostat) in combinazione con idrossiurea in pazienti con PV.
Non solo nuovi farmaci, ma anche una riscoperta di farmaci ampiamente utilizzati. L’efficacia di interferone alpha, da tempo impiegato in categorie selezionate di soggetti con PV e TE (quali ad esempio pazienti giovani con un elevato rischio di trombosi o donne in gravidanza, pazienti resistenti o intolleranti ad altre terapie) è stata dimostrata in uno studio cooperativo francese, presentato ad ASH, condotto in pazienti con PV. Il farmaco ha controllato bene i sintomi e normalizzato la conta delle cellule del sangue nell’80% dei pazienti, ma soprattutto ha determinato una significativa riduzione della quantità di cellule JAK2V617F mutate, che addirittura in pochi casi sono risultate non più dosabili. L’uso di una forma farmaceutica particolare di interferone (pegilato) ha migliorato anche la tollerabilità della terapia, notoriamente scarsa con l’uso dei preparati classici di interferone. L’interesse per questi risultati potrebbe consentire, in tempi relativamente brevi, l’attivazione di un nuovo studio con il farmaco anche in Italia.
In breve dai congressi ASH e EHA: molte novità, alcune delusioni, ma soprattutto tanto fervore di attività per la ricerca di farmaci specifici e concrete possibilità di utilizzare le nuove molecole in studi clinici nazionali ed internazionali. 

A cura di Alessandro M Vannucchi & Paola Guglielmelli – Ematologia, Università di Firenze