Dal 5 al 8 Dicembre 2009 si è svolto a New Orleans  il 51° congresso dell’associazione americana di ematologia (ASH). Tanto per dare un’idea della rilevanza dell’evento, secondo fonti ufficiali sono stati più di 20.000 i partecipanti. Come di consueto, abbiamo selezionato le cento comunicazioni scientifiche a nostro avviso più significative che riguardavano le malattie mieloproliferative croniche Philadelphia-negative (MPN)  classiche, cioè la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Essenziale (ET) e la Mielofibrosi Primaria (PMF); il numero totale di comunicazioni presentate quest’anno assommava ad oltre 4000. Nel campo delle MPN, come abbiamo avuto occasione di riferire su questo stesso sito in altre occasioni, sono state ottenute importanti acquisizioni per la comprensione dei meccanismi patogenetici rappresentate soprattutto dalla scoperta di anomalie molecolari ricorrenti nei geni JAK2 e MPL che coinvolgono una larga parte, sebbene non tutti, i pazienti. L’identificazione di queste anomalie ha già prodotto importanti innovazioni nell’approccio diagnostico e nella classificazione delle MPN, e si iniziano adesso a intravedere anche le prime ricadute in campo terapeutico, come suggerisce il fatto che gran parte delle comunicazioni orali presentate quest’anno all’ASH riguardavano i primi risultati ottenuti con l’uso di farmaci sperimentali in studi clinici controllati. Il dr. S. Verstovsek del M.D. Anderson Cancer Center dell’Università del Texas ha presentato i dati preliminari sull’efficacia di un inibitore di JAK2, INCB18424, in pazienti con Policitemia Vera (PV) e Trombocitemia Essenziale (TE) che non rispondevano al trattamento standard con idrossiurea. Si tratta di uno studio internazionale al quale hanno partecipato anche centri ematologici italiani. INCB18424 ha dimostrato una discreta efficacia nelle TE (la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una “risposta completa” secondo i criteri standard del European Leukemia Net è pari al 13%) mentre ha determinato una risposta completa nel 45% dei pazienti con PV. Infatti, si sono osservati risultati significativi sui sintomi costituzionali, in particolare la astenia e le sudorazioni notturne che sono scomparse nella maggioranza dei pazienti già nel corso del primo mese di trattamento, il prurito ed in particolare sulla regressione della splenomegalia. Si è ridotta fino ad annullarsi in molti casi la necessità di effettuare salassi, e si è avuta una normalizzazione del numero dei globuli bianchi e delle piastrine nei pazienti con alterazioni di questi parametri. Il farmaco è stato molto ben tollerato. Un altro farmaco con attività anti-JAK, sebbene non selettiva a differenza di INCB 18424, è Leustartinib o CEP-701, un inibitore di molte chinasi (proteine che fosforilano altri substrati cellulari) che è in sperimentazione anche in forme di leucemia mieloide acuta. Lo studio ha coinvolto un totale di 39 pazienti con PV o ET dimostrando una discreta efficacia sulla splenomegalia e sul prurito e sul controllo dei parametri ematologici. Il farmaco ha presentato però una tossicità gastrointestinale significativa, e si sono registrati 5 eventi trombotici venosi ed arteriosi, che mettono in discussione il potenziale impiego di CEP701 in queste patologie. Sono stati considerati promettenti anche i risultati preliminari riportati dal Prof. A.M. Vannucchi dell’Ematologia di Firenze riguardanti uno studio clinico di fase I/II con il farmaco RAD001, svolto in collaborazione con i centri di Bergamo e Pavia e finanziato dalla Agenzia ministeriale per il Farmaco (AIFA). RAD001, o Everolimus, è un inibitore selettivo di mTOR, una proteina chiave nella segnalazione intracellulare che risulta essere attivata nelle MPN; il farmaco è stato recentemente approvato anche in Italia per il trattamento di alcune forme di neoplasia renale. Sono stati presentati i risultati riferiti solo alla fase iniziale dello studio (Fase I) in cui sono stati arruolati 9 pazienti, in tre gruppi a dosaggio crescente del farmaco. Il trattamento con RAD001 ha dimostrato una significativa efficacia sulla riduzione delle dimensioni della milza, sul controllo dei sintomi costituzionali e del prurito che è scomparso in tutti i pazienti che ne soffrivano. Il farmaco appare ben tollerato con limitati effetti collaterali non ematologici. E’ stata quindi attivata la fase II dello studio, che è in corso attualmente nei centri ematologici sopra ricordati. Nel complesso questi farmaci hanno dimostrato la capacità di controllare in maniera soddisfacente molte delle manifestazioni cliniche associate alle malattie mieloproliferative croniche, migliorando sicuramente la qualità di vita dei pazienti, ma per nessuno di questi si è dimostrata l’efficacia sulla massa di cellule appartenenti al clone malato in quanto la percentuale di cellule mutate per la mutazione V617F di JAK2 è risultata di poco ridotta. Potrebbe fare eccezione, sulla base dei dati preliminari che sono stati presentati, un altro inibitore di JAK2, una molecola detta TG101348. Si tratta di un inibitore selettivo di JAK2 che è stato utilizzato in circa 40 pazienti affetti da mielofibrosi dal gruppo di A. Tefferi della Mayo Clinic di Rochester e di S. Verstovsek del MD Anderson di Houston. E’ stato infatti riportato che la quantità di alleli mutati del gene JAK2 (che è una misura indiretta della massa di cellule del clone malato) si riduceva fino al 50% in alcuni pazienti; dal punto di vista clinico, il farmaco presentava efficacia simile ai precedenti per il controllo dei sintomi costituzioni, il prurito e la splenomegalia.  La Mayo Clinic ha inoltre presentato in un poster i risultati del follow-up a 2 anni dei pazienti affetti da mielofibrosi che erano stati inclusi in uno studio di fase 2 con un farmaco già conosciuto e utilizzato nel mieloma multiplo, la Pomalidomide, che è un derivato più potente e meglio tollerato della Talidomide, tuttora impiegata in alcuni pazienti con mielofibrosi. I risultati dimostrano la persistenza nel tempo dell’efficacia del farmaco soprattutto sulla anemia, con minor fabbisogno trasfusionale ma al tempo stesso una limitata risposta sulla splenomegalia e sulla fibrosi midollare.
Accanto agli studi clinici, che hanno polarizzato l’attenzione degli ematologi che lavorano in questo settore, vanno ricordate altre presentazioni di ordine più prettamente biologico e sperimentale, ma con inevitabili ricadute cliniche. Tra queste, uno studio sull’attività anti-JAK2 di una molecola, SB1518, sviluppata da una compagnia australiana, che è risultata attiva contro le cellule di pazienti con MPN in coltura; i dati sperimentali hanno portato alla attivazione di uno studio clinico in pazienti con mielofibrosi che è attualmente in corso. Altre presentazioni hanno riguardato il possibile meccanismo di azione dell’interferone alpha sulle cellule di pazienti con PV. un farmaco che riveste oggi un interesse particolare data la dimostrazione recente che è in grado di indurre remissioni molecolari (cioè la scomparsa delle cellule JAK2 mutate) almeno in  alcuni pazienti con PV, e studi preclinici di combinazione di farmaci diversi.
Nel complesso, quindi, dal congresso ASH di New Orleans si ricava la convinzione che i nuovi farmaci anti-JAK2 possano influenzare positivamente molti dei sintomi lamentati dai pazienti con  MPN, in particolare riducendo inoltre la splenomegalia, ma al tempo stesso si rafforza l’idea che i farmaci attualmente disponibili non siano in grado di eradicare la malattia. 

A cura di Paola Guglielmelli, Alessandro M. Vannucchi - Ematologi