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Gli anticorpi monoclonali

Gli anticorpi sono prodotti in risposta a specifiche molecole (antigeni) riconosciute come estranee dall’organismo ospite. I tipi di anticorpi che si possono formare sono molti, e le cellule deputate alla loro formazione (plasmacellule) producono un tipo di anticorpo con una singola specificità. Fondendo insieme una plasmacellula e una linea cellulare di mieloma si ottiene un ibridoma, cioè una cellula che produce lo stesso tipo di anticorpo in continuazione, che è definito anticorpo monoclonale.

Usando gli anticorpi monoclonali è stato possibile determinare l’espressione di alcuni antigeni sulla superficie cellulare ed utilizzare questi come target per una terapia eradicante.
Con l’avvento di tecniche d’avanguardia di ingegneria genetica è stato possibile creare anticorpi che avessero caratteristiche umane e murine insieme. La parte che lega l’antigene ha la specificità del topo e ne permette così il riconoscimento, mentre la parte esterna dell’anticorpo è di natura umana e permette l’interazione con il sistema immunitario dell’ospite.
Per facilitare l’effetto tossico sulle cellule neoplastiche a questi anticorpi sono state collegate alcune sostanze, quali tossine o radioisotopi.
Vediamo in dettaglio 2 esempi di applicazione di anticorpi monoclonali in campo ematologico, l’anti-CD20 e l’anti-CD33.

L’anti-CD20 (Mabthera, Rituximab) mantiene la regione variabile del topo e la regione costante dell’anticorpo di natura umana: mediante quest’ultima vi è l’interazione con le cellule del sistema immunitario (macrofagi e cellule natural killer) e l’eliminazione delle cellule neoplastiche. Inoltre sembra attivare direttamente i meccanismi di apoptosi (morte programmata).
Si usa nel linfoma non Hodgkin (LNH): come singolo agente è capace di indurre risposte nel 73% dei pazienti con LNH di tipo follicolare con significativa clearance di cellule bcl-2 positive (vedi parag.). In combinazione con regimi di polichemioterapia ha dato risposte del 100%. E’ stato usato anche in forme in recidiva o resistenti o anche in chi aveva perso la precedente risposta allo stesso farmaco e il tasso di risposta è intorno al 40-50%.

L’anti-CD20 è stato usato anche nei linfomi B a grandi cellule in associazione alla chemioterapia, inducendo significative risposte nel ridurre la percentuale di progressione durante il trattamento e la percentuale di recidiva dopo una risposta completa. Ha dimostrato la sua attività anche nelle recidive di questi linfomi. E’ attivo anche nella leucemia linfatica cronica.

L’anti-CD20 viene usato anche come purging in vivo prima di raccogliere le cellule staminali e in studi prospettici come terapia di mantenimento per le forme indolenti di linfoma.
Gli effetti collaterali di questa terapia sono da ricondurre ad effetti immediati legati all’infusione, come febbre e brivido; la tossicità ematologica è generalmente molto modesta e reversibile. Quando viene usato insieme alla chemioterapia non ne aumenta la tossicità.

L’anti-CD33 (Gentuzumab Ozogamicin, Mylotarg) è un anticorpo umanizzato che ha collegata una sostanza tossica che si chiama calicheamicina. Viene usato nei pazienti affetti da leucemia acuta mieloide in recidiva, o in leucemie acute promielocitiche in recidiva. E’ entrato a far parte anche di trials di sperimentazione clinici, anche come prima linea di terapia. Nei pazienti con acuta mieloide in recidiva ha dato delle risposte del 30% considerando anche quelle parziali, cioè con un livello ancora basso di piastrine ma con una ripresa midollare soddisfacente. L’anti-CD33 induce delle pancitopenie importanti, al pari di una chemioterapia intensiva e può anche avere effetti tossici a livello epatico, dove sono state descritte malattie veno-occlusive.

L’effetto sulla leucemia promielocitica è invece più importante per la presenza sulla superficie dei promielociti di un alto tasso di CD33; è in corso di sperimentazione anche l’effetto nel trattamento delle recidive molecolari e dei pazienti in prima remissione completa.

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