manifestazioni

Terapie

Foto patologie ematologiche

In questa sezione viene dedicato ampio spazio alle varie tipologie di tecniche trapiantologiche. Si parla della trasfusione di emoderivati, non trascurando il rischio trasfusionale, e della chemioterapia, sottolineandone gli scopi e le modalità di utilizzo. A tale proposito illustriamo terapie innovative come gli anticorpi monoclonali. Viene descritto il catetere venoso centrale a permanenza che è uno dei presidi della medicina moderna che trova ampio impiego per il monitoraggio emodinamico continuo. Si indaga sui rischi/benefici delle terapie radianti e si affronta il problema delle infezioni, poichè le malattie ematologiche oncologiche rendono i pazienti più sensibili alle complicanze infettive di diversa natura e gravità. Non va ovviamente trascurata la terapia del dolore intendendo con questo termine il garantire al paziente la libertà dal dolore inutile.

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Gimema

immagine staff GIMEMA con Prof Mandelli

 

La ricerca in rete

Immagine centri Gimema in Italia e nel mondoUnire sforzi e conoscenze per ottenere grandi risultati. Questo, sin dalla sua fondazione nel 1982, il principale obiettivo perseguito dal gruppo GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto), una rete collaborativa a cui aderiscono circa 150 reparti di ematologia diffusi su tutto il territorio nazionale. La Fondazione GIMEMA gestisce le ricerche promosse dal gruppo cooperatore, su proposta degli stessi ricercatori e medici che ogni giorno si confrontano con le malattie del sangue, sostenendone la realizzazione e coordinandone lo svolgimento.

Alta qualità nell’erogazione dei servizi, procedure operative certificate e aderenti alle più aggiornate normative internazionali, condivisione, passione e rigore metodologico sono gli elementi che consentono al GIMEMA di essere un affidabile e autorevole interlocutore scientifico a livello nazionale e internazionale, forte di numerose collaborazioni consolidate in tutto il mondo.

Laboratori biologici che agiscono in rete, cooperando e seguendo protocolli condivisi e procedure standardizzate, consentono di effettuare diagnosi precise utilizzando le più avanzate diagnostiche molecolari.
Diffusione della cultura scientifica, organizzazione di convegni, seminari e corsi di formazione professionale sono alcune delle attività che la Fondazione GIMEMA, attraverso la propria unità “GIMEMA InFormazione”, attua per favorire l’avanzamento della conoscenza e della ricerca sulle malattie del sangue. Attività editoriali indirizzate al grande pubblico completano l’offerta divulgativa.

La sperimentazione clinica

La sperimentazione clinica è la modalità di ricerca per comprendere se nell’uomo un metodo, una terapia, un nuovo farmaco siano effettivamente più efficaci dei precedenti. Su tutto viene innanzitutto garantita la salute del paziente, attraverso un’estesa struttura normativa e metodologica a cui i promotori devono aderire e garantire. La Fondazione GIMEMA agisce da promotore delle proprie ricerche ed è costantemente in contatto con gli enti regolatori, Comitati etici e Direzione Generale degli ospedali in cui le sperimentazioni vengono svolte.
La sperimentazione clinica offre numerosi vantaggi al paziente, quale quello di accedere a farmaci e terapie innovative sotto la scrupolosa attenzione del personale medico. Partecipare ad una sperimentazione clinica, che viene proposta dal medico in relazione a specifici parametri clinici, è un atto totalmente volontario e gratuito.

Immagine statistiche sopravvivenza alla leucemia mieloide cronicaRisultati

Ogni anno più di 3000 pazienti sono seguiti dai medici GIMEMA nell’ambito degli studi clinici attivi (oltre 50, al momento). Numeri importanti che si traducono in un rilevante flusso di comunicazioni scientifiche a livello internazionale e soprattutto in risultati concreti, con il miglioramento delle terapie disponibili.
Dalla Leucemia Mieloide Cronica dove l’aspettativa di vita dei pazienti è sempre maggiore (dal 20% all’80% la sopravvivenza a 10 anni), alla Leucemia Acuta Mieloide (il numero dei pazienti curati è quasi raddoppiato), alla Leucemia Acuta Linfoide (nella forma Ph+ si ottiene la remissione nella quasi totalità dei casi) per finire alla Leucemia Acuta Promielocitica, uno dei più grandi successi della ricerca GIMEMA che ha trasformato una vera emergenza ematologica, letale in brevissimo tempo, in una delle forme più curabili e, oggi, guaribili anche senza l’ausilio della chemioterapia. In questo contesto sempre più rilevanza assumono gli studi riguardanti la qualità di vita dei pazienti perché oggi, finalmente, esistono motivi per concentrarsi sul loro futuro.

Immagine progressi leucemia acuta promieloticaIl GIMEMA inoltre si impegna per far sì che le cure siano disponibili e gratuite per tutti. In tanti anni di attività, infatti, la Fondazione GIMEMA ha contribuito più volte a far sì che venisse aggiornato l’elenco dei farmaci non ancora in commercio in Italia ed erogati a carico del Sistema Sanitario Nazionale.
Grazie alle sperimentazioni cliniche promosse dalla Fondazione, ed alle conseguenti pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali di alto profilo scientifico, ad oggi, quattro farmaci sono stati inseriti in elenco. Questo significa che, anche se questi prodotti farmaceutici non sono ancora in commercio, il paziente può comunque beneficiarne, senza alcuna spesa a proprio carico. Questi farmaci, infatti, possono ora essere prescritti e somministrati a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

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Il mieloma

Il mieloma multiplo è un tumore maligno delle plasmacellule, cellule deputate alla produzione di anticorpi, che sono presenti anche nel midollo dei soggetti sani. Il mieloma è detto multiplo perché le plasmacellule proliferano interessando più zone del midollo, con lesioni ossee che riguardano prevalentemente la colonna vertebrale, il bacino, le costole e che possono determinare fratture patologiche. Più rare sono le forme localizzate (mieloma solitario) e quelle leucemiche (leucemia plasmacellulare). È molto frequente in età avanzata ed è caratterizzato - oltre che dalla comparsa di lesioni ossee - dalla presenza di un’elevata quantità di proteine tutte uguali (monoclonali) con possibilità di anemia, insufficienza renale e infezioni.
La terapia negli ultimi anni è cambiata radicalmente, con risultati straordinari. Il prototipo di questo cambiamento è legato a trattamenti intensivi seguiti da infusione di cellule staminali autologhe. Ma è ancor più legato all’impiego di nuovi farmaci biologici, il cui prototipo è la Talidomide che, associata al Prednisone ad alte dosi, ha cambiato la prognosi del mieloma. Tra i farmaci biologici vi sono nuove molecole fra cui il Bortezomid e la Lenalidomide. Con protocolli che prevedono anche l’associazione di più farmaci, si ottiene la remissione completa della malattia anche nei soggetti anziani, con sopravvivenza anche superiore ai 10 anni. Molto frequenti sono le gammopatie monoclonali di significato incerto, forme in genere benigne che non richiedono alcuna terapia, ma solo controlli frequenti per molti anni per diagnosticare precocemente quelle che possono trasformarsi in mieloma.
In tutte le malattie tumorali del sangue, una diagnosi sicura e precoce è fondamentale.
È quindi importante una collaborazione con i medici di famiglia e con i pediatri. Sono loro - nel caso in cui sospettino la presenza di una malattia del sangue – che devono immediatamente indirizzare il paziente a un Centro Ematologico. I Centri si trovano in tutte le Province italiane e garantiscono al malato le migliori terapie disponibili nel mondo. Ciò è possibile anche grazie all’AIL ed all’impegno straordinario in tutta Italia dei suoi volontari.

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Le Leucemie Croniche

Le leucemie croniche sono di due tipi, la mieloide cronica e la linfoide cronica. La mieloide cronica colpisce prevalentemente gli adulti.
Ma l’Imatinib, che impedisce la proliferazione leucemica a livello molecolare, ha cambiato la prognosi, con più dell’80% dei pazienti in remissione dopo 5 anni. La terapia ha un tale successo che il trapianto di cellule staminali non trova quasi mai indicazione per chi è affetto da questa forma di leucemia.
Nuovi farmaci vengono già utilizzati non solo nei pazienti resistenti, ma anche in quelli all’esordio con risultati addirittura superiori all’Imatinib.
La leucemia linfatica cronica colpisce in grande prevalenza soggetti anziani e si divide in varietà diverse in rapporto alle caratteristiche clinico-biologiche all’esordio. Vi sono forme cosiddette indolenti che non richiedono alcuna terapia e che possono addirittura avere un miglioramento spontaneo. Altre forme devono essere curate con trattamenti blandi. Altre ancora richiedono, per la loro aggressività, terapie anche molto intensive, fino al trapianto di cellule staminali.

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Indicazioni al trapianto autologo di CSE in pediatria

Le indicazioni del Ministero della Salute (www.salute.gov.it) al trapianto autologo di CSE nei bambini sono le seguenti:

  • Leucemia mieloide acuta in prima o seconda remissione dopo purificazione midollare;
  • Leucemia linfoblastica acuta in seconda remissione dopo recidiva extramidollare isolata;
  • Linfomi maligni recidivati;
  • Neuroblastoma metastatico alla diagnosi;
  • Rabdomiosarcoma metastatico alla diagnosi;
  • Sarcoma di Ewing metastatico alla diagnosi;
  • Selezionati tipi di malattie autoimmuni refrattarie ai trattamenti convenzionali e quindi a prognosi infausta.
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Tossicità

Il trapianto autologo è oggi una procedura relativamente sicura se eseguita in centri specializzati. Il miglioramento della terapia di supporto e della conoscenza dei principali effetti collaterali dei regimi di condizionamento, ha permesso negli ultimi anni di ridurre notevolmente le complicanze e la mortalità legata alla procedura (nota come Transplant Related Mortality, TRM). Tuttavia, il trapianto autologo di CSE rimane gravato da una certa tossicità e una mortalità (TRM), legata principalmente alle possibili complicanze infettive, che attualmente, almeno in centri che effettuino questa procedura in maniera routinaria, si verifica in  una percentuale non superiore al 2-3%.

Le più comuni complicanze in corso di trapianto autologo sono:

  • Mucosite del cavo orale e del tratto gastroenterico;
  • Infezioni batteriche;
  • Riattivazioni virali (es. Cytomegalovirus);
  • Cistite emorragica;
  • Tossicità epatica e malattia veno-occlusiva;
  • Tossicità polmonare con distress respiratorio;
  • Insufficienza multi organo.
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Reinfusione di CSE

Al termine della terapia di condizionamento, dopo un tempo sufficiente per eliminare dal circolo ematico i metaboliti dei farmaci somministrati, le sacche di CSE devono essere scongelate e reinfuse al paziente attraverso un catetere venoso centrale o, in alternativa, da una vena periferica di grosso calibro.
Generalmente, il processo avviene in prossimità della stanza di degenza del paziente, immergendo la sacca in un bagno termostatico in cui l’acqua distillata è mantenuta a 37°C.
La sacca viene mantenuta nel bagno termostatico fino alla scomparsa di tutti i cristalli di ghiaccio. La reinfusione delle CSE dovrebbe avvenire il più rapidamente possibile dopo lo scongelamento e, comunque, non oltre i 45 minuti dallo stesso.
Le problematiche relative all’infusione sono correlate agli effetti tossici del DMSO contenuto nelle sacche. Nella maggior parte dei casi il paziente avvertirà delle vampate di calore, nausea, secchezza delle fauci e un “cattivo” sapore.
In rari casi si possono avere degli effetti collaterali più importanti come brivido, febbre, insufficienza respiratoria, abbassamento dei valori pressori molto raramente fino allo shock.

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Prof. Amadori risponde

Scrivi la tua domanda, sarà il professor Sergio Amadori, presidente Nazionale AIL, a risponderti.
Per poter scrivere il proprio quesito è necessario compilare il form.

Avvertenza

Importante ricordare che ogni informazione di carattere medico, sanitario, scientifico e inerente la salute delle persone riveste carattere di indicatività, costituendo opinione medico-scientifica in nessun caso sostitutiva del parere o delle prescrizioni del personale medico curante.
Le indicazioni di massima per il trattamento di particolari patologie riflettono esclusivamente quanto rappresentato dal richiedente.

Si invita, pertanto, a non sospendere e/o interrompere alcun trattamento di qualsiasi genere sulla base delle indicazioni di massima qui riportate, posto che per la cura di ogni patologia è di fondamentale importanza l’esame obiettivo del paziente e il rapporto diretto con il proprio medico curante.

 

Prof. Sergio Amadori

Prof. SERGIO AMADORI

Laureato in Medicina e Chirurgia nel 1971 e specializzato in Ematologia nel 1974 alla Sapienza Università di Roma, sotto la guida del Prof. Franco Mandelli.
Dal 1975 al 1976 ha lavorato presso il St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis (USA), occupandosi in particolare della diagnostica e terapia delle leucemie acute in età pediatrica.
 
Professore ordinario di Ematologia dal 1990, dapprima presso la Sapienza Università di Roma e successivamente (dal 1994 al 2016) presso l’Università di Roma Tor Vergata, dove ha svolto una intensa attività di ricerca incentrata principalmente sugli aspetti biologici e terapeutici delle neoplasie ematologiche dell’adulto, pubblicando oltre 300 articoli originali su riviste internazionali.
 

È stato Presidente della Società Italiana di Ematologia (2004-2009) e Chairman dell’EORTC Leukemia Group (2003-2006).

Vice-Presidente della Fondazione GIMEMA Onlus, svolge dal 2004 le funzioni di Chairman del working party Leucemie Acute.

A maggio 2018 diventa Presidente AIL Nazionale, dopo essere stato membro del CDA e Vice-Presidente.

 
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I linfomi

Altre malattie ad alta incidenza sono il linfoma di Hodgkin e i linfomi non Hodgkin.
Il linfoma di Hodgkin è frequente soprattutto nei pazienti di età compresa tra i 20 e i 30 anni. Per la terapia è fondamentale una diagnosi sicura, basata sull’esame istologico di una ghiandola linfatica asportata chirurgicamente.
La malattia può comportare la presenza o meno di segni sistemici quali febbre, sudorazione profusa, dimagrimento e prurito. Valutato lo stadio della malattia anche con indagini radiologiche (TAC e PET), si dà inizio a una terapia basata sulla chemioterapia che ancora oggi utilizza l’ABVD, anche associata alla radioterapia. La guarigione si ottiene nel 70-80% dei casi.
I linfomi non Hodgkin sono di due tipi, quelli a basso grado e quelli ad alto grado di malignità. I primi, molto simili alla leucemia linfatica cronica, colpiscono a ogni età tranne nell’infanzia. Vengono seguiti, in base alle caratteristiche cliniche e biologiche, con forme in cui si può osservare il malato senza terapia.
Ci sono forme da trattare in modo blando ed altre che vanno curate in modo intensivo: l’approccio terapeutico molto aggressivo è la regola per i linfomi ad alto grado di malignità, che possono colpire anche i bambini. Con le attuali strategie terapeutiche, che includono anche gli anticorpi monoclonali, la terapia consente di ottenere in percentuali variabili in rapporto alle caratteristiche cliniche e biologiche del linfoma, guarigioni addirittura superiori al 70% dei casi.

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Le leucemie acute

Le forme acute si distinguono in due gruppi principali: linfoidi e mieloidi.
Le forme linfoidi prevalgono nei bambini, le mieloidi negli adulti e negli anziani. Terapie e prognosi sono molto diverse. Sotto i 18 anni le forme linfoidi guariscono in più dell’85% dei casi. La probabilità di guarigione nelle forme linfoidi dell’adulto, invece, è del 50-60%, nell’anziano è del 20-30%. Fanno eccezione le leucemie linfoidi PH positive che, con farmaci efficaci - come l’anticorpo monoclonale Imatinib nella Leucemia Mieloide Cronica - hanno una straordinaria possibilità di cura.
Le leucemie acute mieloidi hanno prognosi diverse in rapporto alle caratteristiche iniziali, ma soprattutto all’età. Nei bambini la guarigione si ottiene in più del 60% dei casi e, negli adulti sotto i 50 anni, nel 30- 50% dei casi. La percentuale diminuisce con l’aumentare dell’età, fino ad arrivare a meno del 10% nei pazienti di età superiore ai 70 anni.
Una particolare varietà di leucemia acuta mieloide è la leucemia promielocitica. Si distingue per alcune tipiche caratteristiche biologiche e cliniche. Accertata la diagnosi, l’attuale terapia dà risultati straordinari, con guarigioni nel 75-80% dei casi. Un recente studio del gruppo italiano GIMEMA ha dimostrato che, senza chemioterapici, una terapia con acido retinoico ed arsenico dà risultati addirittura migliori con una migliore qualità di vita. La terapia si avvicina ai risultati ottenuti nei bambini con leucemia linfatica acuta.

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Indicazioni

Le principali indicazioni per il trapianto autologo di CSE sono le patologie neoplastiche ematologiche ed i tumori solidi, purché siano radio-chemiosensibili. La maggior parte dei trapianti autologhi (90%) viene eseguita per le emopatie maligne, il restante per tumori solidi. L’età limite fino a cui è possibile venire sottoposti a tale procedura è cambiata con il miglioramento delle terapie di supporto e la minore tossicità dei farmaci usati durante le varie fasi della patologia. Se negli anni ’80 si riteneva non etico autotrapiantare oltre i 50 anni, oggi un paziente di 70 anni in condizioni cliniche buone può essere avviato a tale procedura senza un incremento significativo della tossicità e del rischio di morte. Tuttavia, al fine di limitare al massimo la tossicità e di effettuare il trapianto in regime di sicurezza, è necessario studiare molto attentamente il paziente prima del trapianto mediante lo “screening pre-trapianto”, con lo scopo di valutare bene che non vi siano delle condizioni cliniche tali da controindicare l’esecuzione del trapianto stesso.

Le principali patologie in cui è indicato il trapianto autologo di CSE sono le seguenti:

  • Mieloma Multiplo e altre discrasie plasmacelluari;
  • Linfoma Non-Hodgkin;
  • Linfoma di Hodgkin;
  • Leucemia Mieloide Acuta;
  • Leucemia Linfoblastica Acuta (più raramente);
  • Tumori solidi chemio-sensibili (es. osteosarcoma, seminoma, sarcoma di Ewing, neoplasie mammaria ad elevata frazione di crescita, tumori a cellule germinali);
  • Malattie autoimmuni (LES, sclerosi sistemica progressiva, artrite reumatoide);
  • Malattie neurologiche (Sclerosi Multipla);
  • Malattie infiammatorie intestinali (es. Malattia di Crohn).
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Attecchimento

La somministrazione della chemio e/o radioterapia di condizionamento comporta la cosiddetta “fase di aplasia”, cioè determina una drastica riduzione delle difese immunitarie del paziente (abbassamento del valore dei globuli bianchi, delle piastrine e dell’emoglobina), che lo espone ad un elevato rischio di infezioni e di emorragie anche fatali. L’aplasia midollare termina quando le CSE infuse, in grado da sole di trovare la strada per colonizzare le cavità midollari vuote, cominciano a proliferare, maturano e si differenziano in globuli bianchi, piastrine e globuli rossi.

La durata della fase di aplasia midollare è variabile e dipende dall’intensità del condizionamento, dal numero di CSE infuse e dallo stato della malattia al trapianto. Alla fase di aplasia segue il cosidetto “attecchimento”, cioè la fase di recupero ematologico con salita dei valori dei globuli bianchi e delle piastrine, che si verifica generalmente dopo 10-15 giorni dal trapianto.

Si definisce attecchimento in neutrofili e/o in piastrine il raggiungimento di valori di granulociti neutrofili superiori a 500/mmc, e/o di piastrine superiori a 20.000/mmc per almeno tre giorni consecutivi. Fino a quando l’attecchimento non è completo, però, il paziente è a rischio di infezioni ed emorragie e quindi necessita di un controllo particolarmente attento. Dopo la dimissione la ripresa midollare e periferica continua e sono generalmente necessari 6 mesi o più per avere una completa ricostituzione immunitaria.

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Condizionamento

Il condizionamento consiste nella somministrazione di chemioterapia +/- radioterapia a dosaggi sovra-massimali nei giorni prima dell’infusione delle CSE. Il condizionamento, se da una parte ha l’obiettivo di “preparare” il midollo osseo del paziente a ricevere le CSE, ha anche come principale obiettivo quello di cercare l’eradicazione della quota di malattia che è ancora presente, basandosi sul principio dell’elevata chemio e radio-sensibilità delle neoplasie ematologiche. I principali schemi di condizionamento usati nel trapianto autologo di CSE sono i seguenti (per convenzione il giorno dell’infusione è indicato come giorno 0):

  • BU-CY2 (BUSULFANO dal giorno -7 al giorno -4, CICLOFOSFAMIDE giorni -3 e -2);
  • BEAM (CARMUSTINA giorno -7, CITARABINA e ETOPOSIDE dal giorno -6 al giorno -3, MELFALAN giorno -2);
  • BEAC (CARMUSTINA giorno -6, CITARABINA, CICLOFOSFAMIDE e ETOPOSIDE dal giorno -5 al giorno -2);
  • MEL200 (MELFALAN giorno -2);
  • CY-TBI (CICLOFOSFAMIDE giorni -6 e -5, TOTAL BODY IRRADATION dal giorno -3 al giorno -1);
  • BU-MEL (BUSULFANO dal giorno -5 al giorno -2, MELFALAN al giorno -1);
  • MITO-MEL (MITOXANTRONE giorno -5, MELFALAN giorno -2).
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