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Le complicanze del Trapianto Allogenico

Il trapianto allogenico può essere associato a diverse complicanze secondarie alla stessa procedura, la cui insorgenza dipende da diversi fattori riferibili sia a caratteristiche del paziente (età,  diagnosi, stato della malattia al momento del trapianto, presenza di comorbidità), sia a caratteristiche della combinazione donatore/ricevente (es. tipo di compatibilità), sia a caratteristiche specifiche della procedura trapiantologica (es. intensità del regime di condizionamento pre-trapianto, fonte di CSE  impiegate, eventuale manipolazione cellulare in vitro prima dell’infusione). Le complicanze legate al trapianto allogenico possono essere fatali e possono indurre quella che viene comunemente definita con il termine tecnico Transplant-Related Mortality (TRM) o mortalità trapianto correlata, non determinata quindi dalla eventuale recidiva della malattia.
Qui di seguito riportiamo un breve cenno a tutte le possibili complicanze del trapianto allegenico (escludendo la GVHD, già discussa sopra).

LE INFEZIONI BATTERICHE, FUNGINE E VIRALI
Le complicanze infettive sono una delle principali cause di morbidità e mortalità nel paziente trapiantato. In rapporto ai tempi del post-trapianto indicando  0 il giorno dell’infusione, la complicanza infettiva può insorgere in fase  precoce o pre-attecchimento (dal giorno 0 a +30),  in fase intermedia post-attecchimento (dal giorno +30 a + 100) e in fase  tardiva (>100 giorni).
Fattori di rischio delle infezioni della fase precoce o pre-attecchimento sono la neutropenia, la linfopenia, la compromissione delle barriere anatomiche e la ridotta funzionalità dei linfociti B e T.
Fattori di rischio delle infezioni della fase intermedia o post-attecchimento sono la persistente immunodepressione, l’insorgenza della GVHD acuta e la terapia immunosoppressiva per il suo controllo.
Fattori di rischio delle infezioni della fase tardiva sono la lenta e prolungata ricostituzione immunologica e, in particolare, la presenza di GVHD cronica con le relative eventuali terapie per essa utilizzate.

Infezioni della fase precoce (dal giorno 0 a +30)
Batteri
Le infezioni batteriche sono la principale causa del primo episodio febbrile che compare nella fase di neutropenia post-trapianto e sono rappresentate nella maggior parte dei casi da sepsi batteriemiche da germi Gram positivi (stafilococchi, streptococchi) o Gram negativi (E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp).

Funghi
Le infezioni fungine invasive (IFI) hanno un picco di incidenza bimodale: nella fase precoce e in seguito nella fase tardiva. Sono rappresentate da polmoniti e sinusiti da funghi filamentosi o muffe come Aspergillus ssp o Candida spp, che con maggiore frequenza viene isolato. Queste infezioni insorgono o per riattivazione di funghi di cui il paziente è portatore o per inalazione di spore fungine presenti nell’ambiente, da cui l’indicazione ad assistere il paziente trapiantato in stanza protetta con flusso d’aria ad alta filtrazione microbica. Le IFI presentano un’incidenza variabile dal 8% al 15% secondo le diverse casistiche e sono correlate con una mortalità elevata.

Virus
Le infezioni virali della fase precoce sono piuttosto rare e sono principalmente rappresentate da orofaringite, epatite, encefalite, mielosoppressione e cistite, variamente indotte da Herpes simplex virus, Herpes virus 6 (HHV6) e BK virus.

Agenti patogeni ed infezioni della fase intermedia (dal giorno +30 a +100)
Citomegalovirus (CMV)
Nelle condizioni di profonda immunodepressione, quale si realizza nel post-trapianto, il CMV può riattivarsi. Tale rischio di riattivazione è significativamente più elevato nei pazienti sierologicamente CMV positivi trapiantati da donatori CMV negativi.

Funghi
Le infezioni fungine sono anche in questa fase rappresentate in maggior parte da polmoniti e sinusiti, in genere da Aspergillus spp o da Candida spp.

Agenti patogeni ed infezioni della fase tardiva (>100 giorni)
Le infezioni in questa fase sono correlate allo stato di grave immunodepressione associato all’insorgenza di una GVHD cronica estensiva e alla terapia immunosoppressiva ad essa correlata. In questa fase si possono verificare sia infezioni batteriche (germi capsulati come Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, Nocardia, Legionella, Listeria), che fungine (Criptococcus, Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii), che virali (virus Varicella-Zoster).

LA MALATTIA VENO-OCCLUSIVA (VOD)
La VOD è una complicanza ad insorgenza precoce che compare entro i primi 20-30 giorni post-trapianto e viene favorita da cicli di condizionamento a base di busulfano per os, ciclofosfamide e da epatopatie. L’incidenza è molto diversa a seconda dei fattori di rischio presenti e varia dal 3% al 54%.
Il quadro clinico è caratterizzato da ittero a bilirubina diretta, dolore nei quadranti superiori destri dell’addome, aumento ponderale dovuto a versamento ascitico e ritenzione idrica. E’ fondamentale che la diagnosi, fondata essenzialmente sui segni clinici  e supportata da indagini strumentali quali l’ecodoppler del circolo epato-portale, sia posta precocemente per iniziare il trattamento che si basa sull’impiego di terapia diuretica, trasfusione di plasma e prociclide .

MICROANGIOPATIA TROMBOTICA
La microangiopatia trombotica è una temibile complicanza che in letteratura presenta una incidenza estremamente variabile a seconda delle diverse casistiche (dall’1 al 70%).
L’insorgenza della microangiopatia trombotica è caratterizzata da un danno endoteliale diffuso che provoca la formazione di trombi a livello del microcircolo con fenomeni ischemici principalmente a carico del rene e del sistema nervoso centrale, simile alla porpora trombotica trombocitopenia classica o sindrome di Moschowitz.
Il quadro  clinico consiste in anemia emolitica su base meccanica con aumento degli schistociti circolanti, ittero, piastrinopenia, danno renale e sintomi neurologici.
La diagnosi precoce è importante per poter iniziare rapidamente un trattamento, prima che lo stabilirsi di un danno d’organo renda la prognosi più sfavorevole. La terapia si basa sulla sospensione della terapia con eventuali inibitori della calcineurina (possibili agenti causali) ed infusione di plasma, mentre controverso è l’uso del plasma exchange.

CISTITE EMORRAGICA
La cistite emorragica deve essere considerata una complicanza maggiore del post-trapianto e può essere determinata da 2 possibili effetti causali:

  1. effetto tossico dei farmaci impiegati nel ciclo di condizionamento sulle cellule della vescica;
  2. infezioni provocate da virus che interessano il tratto urinario.

La cistite emorragica da farmaci appare precocemente dopo trapianto ed il farmaco maggiormente implicato nella patogenesi è la ciclofosfamide e più raramente altri farmaci (es. ifosfamide).
La forma associata ad infezioni virali compare più tardivamente, in genere dopo il giorno +30 dal trapianto ed appare dovuta a BK poliomavirus e adenovirus,
La profilassi della cistite emorragica è basata su iperidratazione, lavaggio endovescicale continuo e somministrazione di MESNA durante il regime di condizionamento che includa la somministrazione di ciclofosfamide ad alte dosi. Il trattamento comprende la terapia di supporto basata sulle trasfusioni di emazie concentrate e piastrine, iperidratazione e irrigazione vescicale e, nelle forme ad eziologia virale, l’impiego di antivirali quali il cidofovir. Del tutto recentemente sono stati ottenuti risultati particolarmente promettenti con l’applicazione diretta di colla di fibrina in cistoscopia sulla mucosa endovescicale emorragica, specie nelle forme non rispondenti ai trattamenti convenzionali.

Altre possibili complicanze tardive del trapianto allogenico sono:
Endocrinopatie, malattie linfoproliferative EBV-correlate e seconde neoplasie.

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