manifestazioni

Condizionamento

Il condizionamento consiste nella somministrazione di chemioterapia +/- radioterapia a dosaggi sovra-massimali nei giorni prima dell’infusione delle CSE. Il condizionamento, se da una parte ha l’obiettivo di “preparare” il midollo osseo del paziente a ricevere le CSE, ha anche come principale obiettivo quello di cercare l’eradicazione della quota di malattia che è ancora presente, basandosi sul principio dell’elevata chemio e radio-sensibilità delle neoplasie ematologiche. I principali schemi di condizionamento usati nel trapianto autologo di CSE sono i seguenti (per convenzione il giorno dell’infusione è indicato come giorno 0):

  • BU-CY2 (BUSULFANO dal giorno -7 al giorno -4, CICLOFOSFAMIDE giorni -3 e -2);
  • BEAM (CARMUSTINA giorno -7, CITARABINA e ETOPOSIDE dal giorno -6 al giorno -3, MELFALAN giorno -2);
  • BEAC (CARMUSTINA giorno -6, CITARABINA, CICLOFOSFAMIDE e ETOPOSIDE dal giorno -5 al giorno -2);
  • MEL200 (MELFALAN giorno -2);
  • CY-TBI (CICLOFOSFAMIDE giorni -6 e -5, TOTAL BODY IRRADATION dal giorno -3 al giorno -1);
  • BU-MEL (BUSULFANO dal giorno -5 al giorno -2, MELFALAN al giorno -1);
  • MITO-MEL (MITOXANTRONE giorno -5, MELFALAN giorno -2).
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Criopreservazione delle CSE

Una volta raccolte, quale che sia la modalità di raccolta, le CSE devono essere conservate in maniera adeguata al fine di evitarne il deterioramento.

Negli ultimi venti anni sono state proposte diverse metodiche di congelamento a temperature variabili tra -80 e -196°C, arrivando addirittura a non congelare le cellule staminali nei casi in cui il regime di condizionamento sia di breve durata ed il tempo che intercorre tra la raccolta di cellule emopoietiche e la loro reinfusione non superi le 96-120 ore. Per permettere alle CSE di sopravvivere a queste temperature è necessario proteggere queste cellule diluendole in un agente “crioprotettivo” noto con il nome di Dimetilsulfossido (DMSO), una molecola in grado di diffondere rapidamente all’interno della cellula attraverso la membrana plasmatica riducendo il numero e le dimensioni dei cristalli di ghiaccio intracellulari che altrimenti danneggerebbero la membrana e gli organuli cellulari e proteggendo le cellule dalla disidratazione.

L’utilizzo del DMSO a concentrazione pari al 10% del volume della sospensione cellulare garantisce una buona conservazione delle cellule staminali ed un effetto tossico contenuto nei pazienti sottoposti a reinfusione. Le CSE correttamente criopreservate, possono essere utilizzate in qualsiasi momento dopo scongelamento e rimangono integre e vitali anche per lunghi periodi (es. 10-15 anni).

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Indicazioni del trapianto allogenico di CSE

Leucemia Mieloide Acuta (LMA)
Il trapianto allogenico rappresenta la terapia di scelta per le categorie di pazienti con LAM in 1° remissione a rischio sfavorevole e con MMR ancora positiva dopo terapia di consolidamento, non è attualmente indicato per i pazienti a rischio favorevole o per quelli a rischio intermedio, ma con MMR negativa dopo consolidamento.

Leucemia Linfoide Acuta (LLA)
La presenza di fattori prognostici sfavorevoli quali la presenza del cromosoma Philadelphia t(9:22), un numero di globuli bianchi/mmc > di 30.000 (se a cellule B) o > di 100.000 (se a cellule T) e il cariotipo complesso, permettono di identificare i pazienti ad alto rischio. Questo aspetto è rilevante soprattutto per i pazienti in 1a RC, nei quali l’indicazione al trapianto allogenico non è ancora ben definita. Lo studio della MMR post consolidamento fornisce ulteriore, importante indicazione per discriminare i pazienti che (MMR-) possono beneficiarsi della sola chemioterapia da coloro per i quali (MMR+) il trapianto allogenico costituisce terapia elettiva.

Sindromi Mielodisplastiche (SMD)
Il trapianto allogenico è indicato soprattutto per i pazienti che appartengono ai gruppi intermedio II e alto rischio. Nell’ultimo anno, in ambito EBMT, sono stati registrati oltre 1700 trapianti allogenici eseguiti per tale patologia, essendo tale incremento dovuto sia all’aumento delle procedure nei pazienti con età superiore ai 50 anni, sia all’estensione sempre maggiore del trapianto da donatore non correlato.

Leucemia Mieloide Cronica (LMC)
L’introduzione degli inibitori della Tirosin-Kinasi (TKI) ha nettamente migliorato la prognosi dei pazienti affetti da LMC Ph+ e drasticamente ridotto l’indicazione al trapianto allogenico, riservato ai soli pazienti non rispondenti ai TKI, rcecidivanti o in progressione di malattia.

Mielofibrosi Idiopatica
Il trapianto allogenico rappresenta attualmente l’unico trattamento curativo per la mielofibrosi, ma l’eterogeneità in termini di manifestazioni cliniche, gravità dei sintomi e prognosi richiedono un’attenta selezione.

Leucemia Linfatica Cronica (LLC)
Il trapianto allogenico rappresenta una valida alternativa per i pazienti affetti da LLC con caratteristiche a cattiva prognosi. In tale patologia l’effetto GVL esercitato dai linfociti citotossici del donatore sembra essere particolarmente evidente. Data l’età in genere avanzata dei pazienti, risulta frequente l’impiego di condizionamenti ad intensità ridotta.

Linfomi non Hodgkin e Linfomi di Hodgkin
Il trapianto autologo rappresenta il trattamento di scelta per la cura di pazienti con patologie linfomatose di particolare aggressività. L’alternativa del trapianto allogenico, al momento, è limitata ai casi di malattie recidivanti dopo autotrapianto o ad alto rischio di recidivare.

Mieloma Multiplo
L’introduzione di nuovi farmaci per la terapia dei pazienti con mieloma e l’impiego del trapianto autologo costituiscono oggi lo standard di trattamento in tale patologia. Il trapianto allogenico, per l’elevato rischio di mortalità ad esso correlato, è limitato alle condizioni di malattia recidivante dopo autotrapianto o con caratteristiche biologiche di cattiva prognosi. Tuttavia, esso rimane la sola procedura capace di consentire la guarigione.

Aplasia Midollare Grave
Il trapianto allogenico da donatore familiare HLA identico rappresenta la prima scelta per pazienti giovani, con età < 30 anni o, in assenza di comorbidità, nei pazienti compresi tra 30 e 40 anni. Nei pazienti che non dispongono di un donatore familiare HLA identico e non rispondenti alla terapia immunosoppressiva, è indicato il trapianto da donatore internazionale non correlato.

Emopatie congenite
Il razionale del trapianto allogenico nelle emopatie congenite consiste nella sostituzione della cellula staminale ematopoietica patologica con cellule sane da donatore. Questo vale tanto nelle patologie con eritropoiesi inefficace, come la talassemia, quanto nelle patologie con produzione di emoglobina “difettosa”, come la drepanocitosi.

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La Graft-versus Leukemia (GVL)

Nell’ambito del trapianto allogenico e delle manifestazioni di GVHD, si osserva una reazione di natura immunologica detta Graft-versus-Leukemia (GVL) o Graft-versus-Tumor (GVT), in quanto sostenuta dalle cellule immunocompetenti del donatore nei confronti delle cellule leucemiche o tumorali residue del ricevente. Questa reazione è particolarmente importante, in quanto consente di superare il limite della resistenza alla chemioterapia e alla radioterapia delle cellule leucemiche o tumorali, che diventano in questo caso cellule bersaglio di reazione immunomediata. Il sistema immune del donatore, in altri termini, contribuisce alle possibilità di guarigione del paziente esercitando una sorveglianza immunologica nel tempo nei confronti della malattia tumorale.

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La fase di ricostituzione emopoietica

L’infusione delle CSE viene effettuato di norma dopo 24-48 ore dal termine della chemioterapia di condizionamento, generalmente mediante un catetere venoso centrale. La tossicità extraematologica dei regimi di condizionamento si verifica entro i primi 15 giorni e può coinvolgere qualsiasi organo, cuore, rene, polmone, fegato e principalmente sistema gastroenterico con mucosite. Il condizionamento comporta la cosiddetta “fase di aplasia”, con abbassamento del valore dei globuli bianchi, delle piastrine e dell’emoglobina e conseguente esposizione ad un elevato rischio di infezioni e di emorragie che possono essere anche fatali. L’aplasia midollare termina quando le CSE infuse proliferando maturano e si differenziano in globuli bianchi, piastrine e globuli rossi.

La durata della fase di aplasia midollare è variabile e dipende dall’intensità del condizionamento, dal numero di CSE infuse e dalla fonte di CSE e dal tipo di donatore. Alla fase di aplasia segue il cosidetto “attecchimento”, cioè la fase di recupero ematologico con salita dei valori dei globuli bianchi e delle piastrine, che si verifica generalmente dopo 12-24 giorni dal giorno del trapianto.

Si definisce attecchimento in neutrofili e/o in piastrine il raggiungimento di valori di granulociti neutrofili superiori a 500/mmc, e di piastrine superiori a 20.000/mmc per almeno tre giorni consecutivi. Fino a quando l’attecchimento non è completo, il paziente è a rischio di infezioni ed emorragie e quindi necessita di un controllo particolarmente accurato. Dopo la dimissione,  il paziente verrà seguito in regime ambulatoriale e di day-hospital con cadenza settimanale fino al 100° giorno, periodo di stretta sorveglianza, quindi, in assenza di complicazioni, i controlli divengono bisettimanali fino al 180° giorno e successivamente nel paziente senza complicanze si potranno effettuare mensilmente fino al termine del primo anno post-trapianto.

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Fonti e metodiche di raccolta delle CSE

Attualmente sono 3 le fonti di CSE disponibili:

  1. midollo osseo ematopoietico
  2. sangue venoso periferico
  3. sangue cordonale.

RACCOLTA DELLE CSE DAL MIDOLLO OSSEO
Le CSE contenute nel midollo osseo vengono prelevate in anestesia generale o spinale attraverso ago-aspirati multipli di sangue midollare dalle creste iliache posteriori (espianto di midollo osseo). Per un paziente di 75 Kg vengono prelevati circa 1,5 L di sangue midollare. Il sangue midollare prelevato viene filtrato per eliminare grasso e spicole ossee e, nella stessa giornata del prelievo, infuso al paziente per via endovenosa. La mediana di cellule nucleate totali e di cellule CD34-positive, prelevate con la procedura di espianto midollare e in grado di garantire un attecchimento emopoietico duraturo,  sono rispettivamente considerate > 2 x 108/kg e > 2 x 106/kg di peso del ricevente. Rispetto al prelievo da sangue periferico, il trapianto di midollo osseo contiene una più ridotta quantità di linfociti T. Le complicanze maggiori  legate alla procedura di espianto sono rappresentate dal rischio anestesiologico. Complicanze minori sono raramente le microfratture del bacino, più spesso dolore ed ematomi della parte interessata.

RACCOLTA DELLE CSE DAL SANGUE VENOSO PERIFERICO
Sebbene in condizioni basali la quantità di CSE CD34-positive circolanti nel sangue periferico sia molto bassa, a seguito di somministrazione del fattore di crescita G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) si ottiene una elevata mobilizzazione di cellule CD34-positive dal midollo osseo al sangue periferico. Al donatore viene somministrato G-CSF per 3-5 giorni e successivamente viene sottoposto a procedura di staminoaferesi. Tale procedura si avvale dell’utilizzo di una macchina, che, in circolazione extra-corporea, è in grado di separare le cellule mononucleate dalla restante parte corpuscolata del sangue, i globuli rossi e le piastrine, che vengono, quindi, restituiti al donatore. La dose raccolta è variabile tra 2 e 8 cellule CD34+x 106/kg di peso corporeo del ricevente. L’infusione al paziente viene eseguita entro 24 ore. Nella raccolte delle CSE da sangue periferico, la dose di cellule CD34-positive raccolte è molto più elevata rispetto a quella che si raccoglie dal midollo osseo ematopoietico, così come è maggiore la concentrazione di linfociti T. In pratica, questo si traduce in un attecchimento più rapido e in un maggior rischio di GVHD, soprattutto cronica. Le complicanze più frequenti sono dovute alla somministrazione del fattore di crescita granulocitario nei giorni precedenti l’aferesi (febbricola, mialgia, cefalea) o agli squilibri elettrolitici che si possono determinare durante la procedura stessa con l’insorgenza di parestesie.

RACCOLTA DELLE CSE DAL SANGUE DI CORDONE OMBELICALE (SCO)
Il SCO è caratterizzato da un contenuto di cellule staminali emopoietiche simile a quello del midollo osseo adulto, ma con una maggiore proporzione di cellule progenitrici immature dotate di maggiore potenziale proliferativo. Il SCO, inoltre, sembra contenere una popolazione linfocitaria più primitiva ed immatura rispetto al sangue periferico, a cui funzionalmente corrisponde una ridotta reattività immunologica dei linfociti T. Il SCO è facile da raccogliere e da criopreservare, senza alcun rischio per la madre e per il neonato; esso viene raccolto al momento del parto incannulando la vena ombelicale e le CSE presenti vengono criopreservate nelle “banche del cordone”. Un limite per l’utilizzo clinico su larga scala del SCO consiste nella bassa dose di cellule nucleate totali e di CSE CD34-positive contenute nelle singole unità, dovute allo scarso volume delle stesse: ciò comporta una ripresa emopoietica più tardiva e un maggior rischio di mancato attecchimento rispetto alle altre fonti di CSE . Tale caratteristica ha inizialmente limitato l’uso del trapianto SCO ai soli pazienti pediatrici. Attualmente, tuttavia, l’applicazione del trapianto SCO nei pazienti adulti ha superato per numerosità quella della popolazione  pediatrica.

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Compatibilità e sistema HLA

Individuare un donatore di CSE idoneo per poter procedere al trapianto significa tipizzare sia donatore che ricevente, ovvero verificare, con tecniche di biologia molecolare in alta risoluzione, che le cellule dell’uno e dell’altro siano HLA compatibili, ovvero presentino gli stessi antigeni di istocompatibilità. Di conseguenza, è un pre-requisito di fondamentale importanza per il successo del trapianto allogenico che sia il ricevente che il donatore abbiano un sistema HLA il più possibile simile, in modo da limitare il rischio della condizione nota come Graft Versus Host Disease (GVHD, Malattia del Trapianto contro l’Ospite), cioè quella condizione in cui linfociti del donatore colpiscono i tessuti del ricevente, non riconoscendoli come “propri”.
I geni del sistema HLA hanno la caratteristica di essere estremamente variabili da individuo ad individuo; per tale motivo, la variabilità genetica è molto elevata al di fuori dell’ambito familiare mentre nell’ambito familiare è più ristretta ed ogni fratello ha una probabilità del 25% di essere HLA compatibile col paziente.
Tuttavia, per dare la possibilità di trovare un donatore compatibile anche a quei pazienti che non dispongono di un donatore HLA-compatibile all’interno del nucleo familiare, sono stati creati i Registri Internazionali di Donatori Volontari di CSE o i Network di Banche di Sangue di Cordone Ombelicale (SCO).

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Introduzione

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) consiste nella somministrazione di chemioterapia +/- radioterapia ad intensità sovra-massimale (denominata di “condizionamento”) seguita da una reinfusione delle CSE del paziente stesso, che è quindi al contempo donatore e ricevente, raccolte e congelate prima della terapia.
Il razionale su cui si basa il trapianto autologo di CSE è legato alla spiccata chemio sensibilità di molte neoplasie ematologiche, che hanno la capacità di rispondere e quindi andare incontro ad eradicazione, dopo somministrazione di dosaggi elevati di chemioterapia. Tuttavia, la somministrazione di tali dosaggi, pur avendo la capacità di eradicare la malattia, è gravata da una serie di tossicità, la più importante delle quali è quella midollare. In altre parole, il condizionamento può assicurare un buon controllo della malattia ma con una grave tossicità sul midollo osseo ematopoietico, e distruzione dei precursori delle cellule del sangue. La reinfusione di CSE, precedentemente raccolte e conservate, è in grado di determinare una rigenerazione del midollo osseo e quindi di superare questo grave effetto collaterale di condizionamento. Si possono così somministrare dosaggi elevati di chemioterapia con la massima efficacia sul controllo della malattia evitando però la possibilità di distruzione completa ed irreversibile del midollo osseo ematopoietico.  

Il primo caso  di uso di CSE autologhe è stato descritto nel 1959 in una bimba affetta da leucemia acuta linfoblastica, sebbene qualche caso “aneddotico” fosse già stato riportato e pubblicato alla fine dell’800. Solo nel 1978 è stato tuttavia pubblicato dai medici americani del National Cancer Instituite il primo studio prospettico in cui l’autotrapianto di CSE veniva normalmente utilizzato in pazienti con linfoma in fase avanzata di malattia. Da allora, fino ad oggi si è assistito ad un progressivo e continuo incremento del numero dei trapianti autologhi effettuati con una sempre maggiore estensione delle indicazioni: basti pensare che nel 2010 su 653 centri afferenti allo European Blood and Marrow Transplantation Group sono state effettuate un totale di 20.017 procedure di trapianto autologo di CSE.

Per comprendere meglio la procedura del trapianto autologo di CSE, possiamo didatticamente dividere il percorso del paziente da avviare a trapianto in 5 tappe successive.

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Le complicanze del Trapianto Allogenico

Il trapianto allogenico può essere associato a diverse complicanze secondarie alla stessa procedura, la cui insorgenza dipende da diversi fattori riferibili sia a caratteristiche del paziente (età,  diagnosi, stato della malattia al momento del trapianto, presenza di comorbidità), sia a caratteristiche della combinazione donatore/ricevente (es. tipo di compatibilità), sia a caratteristiche specifiche della procedura trapiantologica (es. intensità del regime di condizionamento pre-trapianto, fonte di CSE  impiegate, eventuale manipolazione cellulare in vitro prima dell’infusione). Le complicanze legate al trapianto allogenico possono essere fatali e possono indurre quella che viene comunemente definita con il termine tecnico Transplant-Related Mortality (TRM) o mortalità trapianto correlata, non determinata quindi dalla eventuale recidiva della malattia.
Qui di seguito riportiamo un breve cenno a tutte le possibili complicanze del trapianto allegenico (escludendo la GVHD, già discussa sopra).

LE INFEZIONI BATTERICHE, FUNGINE E VIRALI
Le complicanze infettive sono una delle principali cause di morbidità e mortalità nel paziente trapiantato. In rapporto ai tempi del post-trapianto indicando  0 il giorno dell’infusione, la complicanza infettiva può insorgere in fase  precoce o pre-attecchimento (dal giorno 0 a +30),  in fase intermedia post-attecchimento (dal giorno +30 a + 100) e in fase  tardiva (>100 giorni).
Fattori di rischio delle infezioni della fase precoce o pre-attecchimento sono la neutropenia, la linfopenia, la compromissione delle barriere anatomiche e la ridotta funzionalità dei linfociti B e T.
Fattori di rischio delle infezioni della fase intermedia o post-attecchimento sono la persistente immunodepressione, l’insorgenza della GVHD acuta e la terapia immunosoppressiva per il suo controllo.
Fattori di rischio delle infezioni della fase tardiva sono la lenta e prolungata ricostituzione immunologica e, in particolare, la presenza di GVHD cronica con le relative eventuali terapie per essa utilizzate.

Infezioni della fase precoce (dal giorno 0 a +30)
Batteri
Le infezioni batteriche sono la principale causa del primo episodio febbrile che compare nella fase di neutropenia post-trapianto e sono rappresentate nella maggior parte dei casi da sepsi batteriemiche da germi Gram positivi (stafilococchi, streptococchi) o Gram negativi (E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp).

Funghi
Le infezioni fungine invasive (IFI) hanno un picco di incidenza bimodale: nella fase precoce e in seguito nella fase tardiva. Sono rappresentate da polmoniti e sinusiti da funghi filamentosi o muffe come Aspergillus ssp o Candida spp, che con maggiore frequenza viene isolato. Queste infezioni insorgono o per riattivazione di funghi di cui il paziente è portatore o per inalazione di spore fungine presenti nell’ambiente, da cui l’indicazione ad assistere il paziente trapiantato in stanza protetta con flusso d’aria ad alta filtrazione microbica. Le IFI presentano un’incidenza variabile dal 8% al 15% secondo le diverse casistiche e sono correlate con una mortalità elevata.

Virus
Le infezioni virali della fase precoce sono piuttosto rare e sono principalmente rappresentate da orofaringite, epatite, encefalite, mielosoppressione e cistite, variamente indotte da Herpes simplex virus, Herpes virus 6 (HHV6) e BK virus.

Agenti patogeni ed infezioni della fase intermedia (dal giorno +30 a +100)
Citomegalovirus (CMV)
Nelle condizioni di profonda immunodepressione, quale si realizza nel post-trapianto, il CMV può riattivarsi. Tale rischio di riattivazione è significativamente più elevato nei pazienti sierologicamente CMV positivi trapiantati da donatori CMV negativi.

Funghi
Le infezioni fungine sono anche in questa fase rappresentate in maggior parte da polmoniti e sinusiti, in genere da Aspergillus spp o da Candida spp.

Agenti patogeni ed infezioni della fase tardiva (>100 giorni)
Le infezioni in questa fase sono correlate allo stato di grave immunodepressione associato all’insorgenza di una GVHD cronica estensiva e alla terapia immunosoppressiva ad essa correlata. In questa fase si possono verificare sia infezioni batteriche (germi capsulati come Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, Nocardia, Legionella, Listeria), che fungine (Criptococcus, Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii), che virali (virus Varicella-Zoster).

LA MALATTIA VENO-OCCLUSIVA (VOD)
La VOD è una complicanza ad insorgenza precoce che compare entro i primi 20-30 giorni post-trapianto e viene favorita da cicli di condizionamento a base di busulfano per os, ciclofosfamide e da epatopatie. L’incidenza è molto diversa a seconda dei fattori di rischio presenti e varia dal 3% al 54%.
Il quadro clinico è caratterizzato da ittero a bilirubina diretta, dolore nei quadranti superiori destri dell’addome, aumento ponderale dovuto a versamento ascitico e ritenzione idrica. E’ fondamentale che la diagnosi, fondata essenzialmente sui segni clinici  e supportata da indagini strumentali quali l’ecodoppler del circolo epato-portale, sia posta precocemente per iniziare il trattamento che si basa sull’impiego di terapia diuretica, trasfusione di plasma e prociclide .

MICROANGIOPATIA TROMBOTICA
La microangiopatia trombotica è una temibile complicanza che in letteratura presenta una incidenza estremamente variabile a seconda delle diverse casistiche (dall’1 al 70%).
L’insorgenza della microangiopatia trombotica è caratterizzata da un danno endoteliale diffuso che provoca la formazione di trombi a livello del microcircolo con fenomeni ischemici principalmente a carico del rene e del sistema nervoso centrale, simile alla porpora trombotica trombocitopenia classica o sindrome di Moschowitz.
Il quadro  clinico consiste in anemia emolitica su base meccanica con aumento degli schistociti circolanti, ittero, piastrinopenia, danno renale e sintomi neurologici.
La diagnosi precoce è importante per poter iniziare rapidamente un trattamento, prima che lo stabilirsi di un danno d’organo renda la prognosi più sfavorevole. La terapia si basa sulla sospensione della terapia con eventuali inibitori della calcineurina (possibili agenti causali) ed infusione di plasma, mentre controverso è l’uso del plasma exchange.

CISTITE EMORRAGICA
La cistite emorragica deve essere considerata una complicanza maggiore del post-trapianto e può essere determinata da 2 possibili effetti causali:

  1. effetto tossico dei farmaci impiegati nel ciclo di condizionamento sulle cellule della vescica;
  2. infezioni provocate da virus che interessano il tratto urinario.

La cistite emorragica da farmaci appare precocemente dopo trapianto ed il farmaco maggiormente implicato nella patogenesi è la ciclofosfamide e più raramente altri farmaci (es. ifosfamide).
La forma associata ad infezioni virali compare più tardivamente, in genere dopo il giorno +30 dal trapianto ed appare dovuta a BK poliomavirus e adenovirus,
La profilassi della cistite emorragica è basata su iperidratazione, lavaggio endovescicale continuo e somministrazione di MESNA durante il regime di condizionamento che includa la somministrazione di ciclofosfamide ad alte dosi. Il trattamento comprende la terapia di supporto basata sulle trasfusioni di emazie concentrate e piastrine, iperidratazione e irrigazione vescicale e, nelle forme ad eziologia virale, l’impiego di antivirali quali il cidofovir. Del tutto recentemente sono stati ottenuti risultati particolarmente promettenti con l’applicazione diretta di colla di fibrina in cistoscopia sulla mucosa endovescicale emorragica, specie nelle forme non rispondenti ai trattamenti convenzionali.

Altre possibili complicanze tardive del trapianto allogenico sono:
Endocrinopatie, malattie linfoproliferative EBV-correlate e seconde neoplasie.

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La Graft-versus-Host Disease (GVHD)

La GVHD è la complicanza specifica che si osserva nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di CSE ed è espressione di una complessa reazione immunologica delle cellule immunocompetenti del donatore nei confronti dei tessuti ed organi del ricevente. Si distingue la GVHD acuta (che insorge entro i primi 100 giorni dal trapianto) e la GVHD cronica che può manifestarsi più tardivamente.  

GVHD ACUTA
Le manifestazioni cliniche della GVHD acuta sono caratterizzate principalmente dall’interessamento della cute, dell’intestino e del fegato. Il coinvolgimento della cute si manifesta come tipico eritema morbilliforme maculo-papuloso, che dalla tipica localizzazione al palmo delle mani e alla pianta dei piedi, si può estendere al volto, al tronco, alle radici e, successivamente, alla superficie degli arti.. La GVHD intestinale è caratterizzata dalla presenza di diarrea, malassorbimento e perdita imponente di proteine. Al fine di ridurre il rischio di GVHD acuta, vengono somministrati potenti immunosoppressori quali ciclosporina e methotrexate, prima, durante e dopo il trapianto. Altri farmaci usati sono il tacrolimus, il micofenolato, gli anticorpi policlonali diretti contro i linfociti T (Anti-Thymocyte Globulin, ATG) e gli anticorpi monoclonali (anti-CD25, Basiliximab; anti-CD52 Alemtuzumab). Un'altra tecnica usata per ridurre il rischio di GVHD nel trapianto aploidentico è la deplezione T-cellulare, effettuata con tecniche di manipolazione ex-vivo, che espone tuttavia ad una maggior rischio di infezioni e ad una minore efficacia della GVL.Una volta innescata, la GVHD deve essere tempestivamente trattata con steroidi ad elevato dosaggio o, nel caso di mancata risposta, con trattamenti di seconda linea quali Infliximab, fotoaferesi extracorporea e, più recentemente, con la somministrazione di cellule mesenchimali.

GVHD CRONICA
La GVHD cronica, che insorge dopo i 100 giorni dal trapianto è una complessa sindrome a patogenesi immunologica, che si osserva con un’incidenza estremamente variabile dal 5% al 70% dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico a seconda di numerosi fattori concomitanti, molti dei quali condivisi con quelli correlati alla GVHD acuta, la cui insorgenza è di per sé fattore favorente la GVHD cronica. E’ ormai ampiamente riconosciuta l’aumentata incidenza di GVHD cronica per l’impiego di CSE prelevate dal sangue periferico. Le manifestazioni della GVHD cronica possono aversi a carico di molti organi e tessuti: la cute e gli annessi cutanei, la mucosa del cavo orale e genitale, la congiuntiva, il tratto gastroenterico.  I tessuti sono sovvertiti con un’ impronta fibrotica o atrofica, che ricorda altre malattie infiammatorie croniche. Il trattamento della GVHD cronica è basato sulla somministrazione di steroidi, in associazione o meno alla ciclosporina. Il trattamento di seconda linea della GVHD cronica resistente agli steroidi prevede, nell’ordine di più diffuso impiego, la fotoforesi extracorporea, l’anticorpo monoclonale anti CD20+ (rituximab), il micofenolato, gli inibitori della tirosin-kinasi (imatinib), la pentostatina.

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Regimi di condizionamento

Il regime di condizionamento pre-trapianto consiste nella somministrazione, in un periodo di tempo variabile tra 2 e 9 giorni, di alte dosi di chemio +/- radioterapia prima delle infusione delle CSE al fine di raggiungere due obiettivi principali:

  1. L’eradicazione della malattia di base sfruttando l’effetto mieloablativo di dosi sovra-massimali di chemio-radioterapia, determinando la  totale  scomparsa  del  compartimento di cellule staminali totipotenti malate del paziente e di “creare spazio” alle cellule progenitrici del donatore sano;
  2. Il superamento della barriera immunologica dell’ospite mediante l’uso di agenti chemioterapici con potente effetto immunosoppressore;

I regimi di condizionamento attualmente utilizzati per il trapianto allogenico si basano sull’uso di farmaci con azione mieloablastiva (Busulfano, Ciclofosfamide, Melfalan), oppure sull’uso della radioterapia (“Total Body Irradiation”, TBI). Questi regimi di chemioterapia sono molto intensivi e, per tale motivo, è necessaria una rigorosa selezione del paziente da sottoporre a trapianto.

Vengono oggi considerati eleggibili per un trapianto allogenico con condizionamento “mieloablativo” i pazienti di età inferiore a 55-60 anni, in buone condizioni generali, con funzionalità cardiaca, renale e respiratoria conservata, che non presentino altre gravi patologie al momento del trapianto. A partire dalla seconda metà degli anni ‘90, per poter estendere la procedura trapiantologica allogenica anche a pazienti non in grado di tollerare  regimi di condizionamento “mieloablativi”, è iniziata la sperimentazione clinica di regimi di condizionamento ad intensità ridotta (Reduced Intensity Conditioning; RIC), basati sull’impiego di agenti immunosoppressivi e mielotossici a dosi non mieloablative, con conseguente minore tossicità globale. I condizionamenti RIC basano il loro potere terapeutico non tanto sull’azione citoriduttiva della chemio-radioterapia, quanto sull’effetto allogenico, immunoterapeutico del trapianto stesso, quindi sull’effetto “Graft-versus Leukemia” (GVL). Il trapianto allogenico con condizionamento RIC è ben tollerato e risulta ormai eseguibile anche in pazienti di età avanzata, fino anche a più di 70 anni, o nei pazienti più giovani  utilizzabile in quelli  con performance status non adeguato.

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Tipologia di trapianto allogenico

Parliamo di:

  1. Trapianto singenico quando il donatore è rappresentato da un gemello identico omozigote.
  2. Trapianto allogenico di CSE da donatore familiare compatibile quando il donatore HLA-compatibile viene trovato all’interno del nucleo familiare del paziente (probabilità di circa il 25-30%).
  3. Trapianto allogenico di CSE da donatore volontario quando il donatore è un volontario iscritto nei Registri Internazionali di Donatori di CSE. Il tempo mediano per l’identificazione di un donatore volontario HLA compatibile può variare  da 1 a 16 mesi.
  4. Trapianto allogenico di CSE da sangue di cordone ombelicale (SCO) quando la fonte di CSE è costituita dal SCO prelevato al momento del parto da donatrici sane e accuratamente selezionate e conservato in Banche di SCO. Il tempo mediano per l’identificazione è di sole 3 settimane.
  5. Trapianto allogenico di CSE da familiare non compatibile (aploidentico) quando il donatore condivide con il paziente almeno un aplotipo del sistema HLA, condizione che è naturalmente riscontrabile nei genitori e figli del paziente. Il tempo mediano per la sua identificazione corrisponde ai tempi dello studio dell’HLA, cui seguono circa 10-15 giorni per la preparazione alla donazione. La scelta di questo tipo di trapianto è spesso dettata dall’urgenza clinica dello stesso.
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Le CSE CD34-positive

Le CSE, note anche con il nome di cellule CD34-positive per la presenza sulla loro superficie di questa molecola distintiva, sono cellule contenute nel midollo osseo ematopoietico e, in quantità nettamente minori anche nel sangue venoso periferico. Queste cellule sono in grado di dividersi e dare origine a due cellule figlie, una che va a ricostituire il patrimonio della CSE, e l’altra, che attraverso ulteriori divisioni, darà origine alle cellule del sangue venoso periferico, cioè i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine (differenziamento). Potenzialmente, inoltre, le CSE sono in grado di dare origine a molte altre cellule del fegato, del polmone, dell’osso, del cervello e persino dei muscoli.

Le caratteristiche fondamentali delle CSE, che ne rendono possibile l’uso clinico nel trapianto, sono rappresentate da:

  • capacità di automantenimento;
  • differenziazione in precursori dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine;
  • capacità dopo essere state infuse per via endovenosa, di raggiungere la sede midollare e di insediarsi nel microambiente (“homing”);
  • capacità di restare vitali dopo processi di manipolazione come la criopreservazione e lo scongelamento.
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