manifestazioni

IL LINFOMA DI HODGKIN

CHE COS’È

È una malattia tumorale che origina dalle cellule linfoidi, normalmente presenti nel sangue, nel midollo osseo, nei linfonodi e in molti altri organi. Le cellule tumorali perdono completamente le caratteristiche della cellula di origine e, al microscopio sono facilmente riconoscibili perché assumono caratteristiche peculiari (cellule di grandi dimensioni, spesso binucleate). La diagnosi richiede l’asportazione chirurgica del tessuto patologico (solitamente un linfonodo) e il successivo esame istologico: l’aspetto istologico è del tutto particolare: la massa tumorale non è costituita dall’esclusivo accumulo di cellule patologiche, ma da una moltitudine di cellule infiammatoria normali fra le quali si osserva una piccola quota (2-3%) di cellule malate, dette cellule di Reed – Sternberg o cellule di Hodgkin.

FATTORI DI RISCHIO E DIAGNOSI PRECOCE

Come in altri tumori anche nel linfoma di Hodgkin indagini di biologia molecolare sempre più sofisticate consentono di comprendere sempre meglio la natura delle alterazioni biologiche responsabili della trasformazione di una cellula normale in tumorale; tuttavia non è possibile riconoscere fattori di rischio specifici di questa malattia, tranne forse il virus di Epstein-Barr (l’agente responsabile della mononucleosi) che ha un simile spettro  di età di incidenza ed è spesso riscontrato nei pazienti con linfoma di Hodgkin. Come per altre malattie tumorali, vi sono anche fattori di rischio di tipo ambientale come l’esposizione a pesticidi ed altri agenti chimici e a radiazioni ionizzanti. L’occasionale riscontro di casi multipli della malattia nello stesso ambito familiare fa ipotizzare un ruolo di fattori predisponenti genetici, pur non trattandosi di una malattia ereditaria.

Trattandosi di agenti cui tutti noi siamo esposti è difficile indicare comportamenti o fattori di rischio da evitare. L’incidenza della malattia non è elevata, è molto meno frequente ad esempio dei linfomi non Hodgkin, tuttavia è una delle malattie tumorali più frequenti al di sotto dei 30 anni. Non è indicato sottoporre pazienti di così giovane età ad indagini diagnostiche preventive, la cui utilità non è peraltro dimostrata. E’ invece importante che la malattia venga identificata precocemente, perché se affrontata in fase iniziale richiede trattamenti meno aggressivi e meno tossici. A tale scopo è fondamentale rivolgersi al proprio medico se si notano ingrossamenti dei linfonodi del collo, delle ascelle o dell’inguine non motivate da infezioni, o in presenza di febbricola o febbre persistente, o di altri sintomi quali sudorazioni notturne profuse o prurito incoercibile.

SINTOMI E DIAGNOSI

Nella maggior parte dei casi il primo sintomo del linfoma di Hodgkin è il rilievo, spesso casuale, di linfonodi aumentati di volume al collo o in altre parti del corpo, in genere non dolenti. Talvolta i linfonodi ingrossati dalla proliferazione tumorale si trovano in sedi profonde come il mediastino (regione anatomica situata nel torace fra i polmoni) o l’addome; in tali casi possono raggiungere dimensioni considerevoli prima di essere riconosciuti, e possono manifestarsi con segni indiretti come tosse, difficoltà respiratoria o dolore addominale. La diagnostica per immagini con ecografie, TAC e soprattutto la PET, è indispensabile per la esatta definizione delle sedi di malattia.

La PET (Positron Emission Tomography) sta assumendo una importanza sempre crescente anche in questa fase, poiché fornisce informazioni sulla attività metabolica dei tessuti indagati, a volte indispensabile per l’interpretazione delle lesioni dubbie. Nel 30% dei casi sono anche presenti sintomi generali come la febbre persistente o intermittente, il dimagrimento superiore al 10% del peso corporeo e le sudorazioni notturne profuse.

NUMERI

Ogni anno 3,5 – 4 persone ogni 100.000 abitanti contraggono un linfoma di Hodgkin; è pertanto una malattia abbastanza rara; non bisogna però dimenticare che nell’ambito della popolazione di età compresa fra i 15 e i 35 anni rappresenta una delle più frequenti forme tumorali. Già da molti anni è possibile ottenere la completa guarigione della maggior parte dei pazienti con questa malattia, grazie alla elevata sensibilità alla chemio e alla radio - terapia.

Oggi la guarigione si ottiene in circa l’80% dei pazienti, la maggior parte dei quali ha successivamente una vita del tutto normale. L’analisi dei molti lungo-sopravviventi dopo la malattia ci ha però permesso di renderci conto della tossicità a distanza delle cure effettuate; vi è infatti un incremento non trascurabile del rischio di sviluppare problemi cardiologici e seconde neoplasie a conseguenza dei trattamenti chemioterapici e radioterapici effettuati. Anche la possibilità di avere figli è di solito conservata, anche se è opportuno proporre ai giovani pazienti di effettuare, prima del trattamento, un congelamento del liquido seminale nei maschi e del tessuto ovarico o di ovociti nelle donne.

COME SI AFFRONTA

Dopo aver ottenuto la diagnosi istologica si deve effettuare la stadiazione della malattia, vale a dire la valutazione delle sedi interessate, mediante indagini di diagnostica per immagini. La biopsia osteomidollare veniva effettuata fino a poco tempo fa in tutti i pazienti per verificare eventuali localizzazioni nel midollo osseo; oggi la PET consente di evitarla. Sulla base della estensione della malattia (stadio) e della presenza o meno di alcuni fattori di rischio viene stabilito un programma di trattamento adeguato alla situazione del paziente.

Il trattamento prevede oggi invariabilmente una polichemioterapia, solitamente somministrata in regime ambulatoriale con disagi limitati per il paziente. Lo schema di terapia di riferimento, più diffusamente impiegato nel mondo è l’ABVD, dalle iniziali dei farmaci che lo compongono. Questa terapia è stata perfezionata all’Istituto Tumori di Milano negli anni 70 dal professor Gianni Bonadonna. Altri schemi di trattamento più aggressivi hanno in alcuni casi dimostrato una efficacia superiore, ma a prezzo di una tossicità non sempre accettabile. La radioterapia, in passato elemento cardine della terapia è oggi impiegata in campi e dosi molto più ridotte, allo scopo di limitare la tossicità a distanza.

Oggi sappiamo che una PET effettuata nel corso del trattamento, solitamente dopo i primi 2 cicli, è dotata di un rilevante significato prognostico: in circa l’80% dei pazienti risulta negativa e quindi proseguendo il programma terapeutico impostato le probabilità di guarigione sono molto elevate. In caso di risposta subottimale o di non risposta alcuni programmi di trattamento prevedono una intensificazione della terapia. La minoranza di pazienti che non ottengono la guarigione per resistenza alla terapia di prima linea o che ricadono, può essere recuperata utilizzando forme di terapia più aggressive ed anche facendo ricorso al trapianto di cellule staminali.

Anche nel linfoma di Hodgkin esiste una quota, fortunatamente minoritaria, di pazienti in cui la malattia assume caratteri di aggressività e resistenza alle cure. Fortunatamente negli ultimi anni, grazie alla vivace ricerca scientifica in atto,  nuovi farmaci biologici si sono aggiunti all’armamentario terapeutico a disposizione: Il Brentuximab – Vedotin è un anticorpo monoclonale che riconosce come bersaglio le cellule malate e che veicola una tossina in grado di distruggerle selettivamente.

Altri farmaci innovativi che si stanno dimostrando sorprendentemente efficaci nel linfoma di Hodgkin, a livello ancora sperimentale, sono i cosiddetti inibitori di PD1 e di PD1-L; il loro effetto si esplica rimuovendo una sorta di blocco del sistema immunitario dell’organismo nei confronti delle cellule tumorali. Questi nuovi presidi consentono di recuperare un maggior numero di casi resistenti ma anche, potenzialmente, di rendere ancor più efficaci e meno tossiche le cure per tutti i pazienti.

Prof. Alessandro Pulsoni
Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia | Sapienza Università di Roma

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LEUCEMIE

Cosa sono

Leucemia è un termine con il quale si indica un insieme di malattie maligne del sangue che originano dalla proliferazione tumorale di una cellula ematopoietica. Le cellule ematopoietiche sono ospitate nel midollo osseo (a sua volta contenuto all’interno di alcuni tipi di ossa) e la loro funzione è quella di produrre le normali cellule del sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Negli individui affetti da leucemia, il midollo osseo perde la capacità di generare cellule normali acquisendo quella patologica di produrre cellule tumorali.

Le cellule tumorali, sfuggendo ai fisiologici meccanismi di controllo, tendono ad accumularsi nel midollo stesso e, invadendolo, ne alterano progressivamente la funzione. Talvolta può accadere che questo accumulo di cellule tumorali nel midollo si estenda anche al sangue determinando un abnorme aumento del numero dei globuli bianchi leucemici. Sulla base della rapidità del decorso, si riconoscono leucemie acute (a rapida evoluzione) o croniche (a lenta evoluzione). Sulla base del tipo di cellula ematopoietica coinvolta, si riconoscono leucemie linfoidi o mieloidi. Quindi le principali forme a noi note sono: la leucemia linfatica acuta, la leucemia linfatica cronica, la leucemia mieloide acuta e la leucemia mieloide cronica.

Numeri

L’incidenza della leucemia linfoide acuta è di 2 nuovi casi per 100.000 individui per anno, quella della leucemia linfatica cronica di 5 nuovi casi per 100.000 individui per anno. L’incidenza della leucemia mieloide acuta è di 5 nuovi casi per 100.000 individui per anno, quella della leucemia mieloide cronica di 2 nuovi casi per 100.000 individui per anno.

Comprendendo tutte le 4 forme di leucemia, le stime per l’Italia indicano un totale di circa 8000 nuovi casi per anno con un rapporto maschio:femmina di circa 2:1. La leucemia linfoide acuta è una patologia a prevalente distribuzione pediatrica; essa rappresenta infatti circa l’80% delle leucemie del bambino. Al contrario, la leucemia linfoide cronica, la leucemia mieloide acuta e la leucemia mieloide cronica sono tipiche dell’età adulta con la massima incidenza al di sopra dei 60 anni.

fattori di rischio e prevenzione

Le cause che provocano le leucemie sono tutt’altro che note. Sappiamo che molte di queste forme si associano alla comparsa nelle cellule leucemiche di alterazioni cromosomiche e/o genetiche. Gli eventi biologici che portano allo sviluppo di tali alterazioni non sempre sono noti. Queste anomalie cromosomiche e/o genetiche non sono ereditate dai genitori né vengono trasmesse alla prole. Si tratta quindi di alterazioni acquisite con la malattia stessa. Esistono delle condizioni molto rare in cui la leucemia ha delle caratteristiche familiari per la frequenza con cui alcuni individui di un medesimo nucleo familiare ammalano. In questi casi la predisposizione genetica è un elemento critico.

Sono stati invece identificati alcuni fattori di rischio, l’esposizione ai quali comporta una maggiore probabilità di sviluppare leucemie. Tra questi abbiamo l’esposizione prolungata a sostanze chimiche quali il benzene e suoi derivati e l’esposizione a dosi eccessive di radiazioni. La stessa radioterapia e/o chemioterapia, laddove esista una predisposizione geneticamente determinata, possono provocare l’insorgenza di leucemie acute dette secondarie. Questo fenomeno è descritto in circa il 3-5% degli individui trattati con radio-chemioterapia. Tra gli agenti per i quali è segnalata la relazione con l’insorgenza di alcune forme di leucemia va anche segnalato il fumo di sigaretta. Nello sviluppo di alcune forme di leucemia sono stati chiamati in causa anche virus quali quelli della famiglia HTLV. L’essere affetti da alcune malattie ematologiche come le “sindromi mielodisplastiche”, forme con un’alterazione delle cellule ematopoietiche, costituisce un altro fattore di rischio per lo sviluppo futuro di leucemie.

Va infine ricordato come anche alcune malattie ereditarie (ad esempio la sindrome di Down) si associno ad un aumentato rischio di ammalare di leucemia. Sebbene per la grande parte delle leucemie la causa non è nota e quindi la prevenzione è qualcosa di realisticamente poco applicabile, si segnala l’importanza di un adeguato stile di vita (fumo di sigaretta) e della sicurezza nei luoghi di lavoro (esposizione ad agenti chimici o radiazioni). Come buona regola generale, è opportuno sottoporsi periodicamente a controlli di laboratorio che includano l’esame emocromocitometrico. Si tratta di un test di facile esecuzione, in grado di fornire importanti informazioni rispetto al buon funzionamento del nostro midollo osseo.

SINTOMI E DIAGNOSI

I sintomi sono espressione della progressiva invasione del midollo osseo e della sua conseguente perdita di funzione. Non è infrequente che nelle leucemie croniche il paziente non lamenti alcun sintomo e la diagnosi sia posta occasionalmente sulla base di esami eseguiti di routine. Al contrario, nelle leucemie acute la sintomatologia può essere di intensità marcata, determinando un significativo impatto sulla qualità della vita. In generale, i sintomi più caratteristici sono la debolezza (dovuta all’anemia), la tendenza emorragica (causata dalla riduzione delle piastrine) e la tendenza a sviluppare infezioni (causata dalla riduzione dei globuli bianchi normali).

Il paziente affetto da leucemia può inoltre lamentare febbre, sudorazioni notturne, dimagrimento, dolori ossei o articolari. Esiste poi un corteo di sintomi legati alle specifiche caratteristiche della leucemia e alle eventuali sedi d’infiltrazione al di fuori del midollo osseo. In questo senso si possono osservare ingrandimento dei linfonodi, della milza e/o del fegato, lesioni cutanee, disturbi neurologici (quali cefalea, paralisi, confusione), tumefazione testicolare.

La diagnosi di leucemia richiede l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e di un prelievo di midollo osseo. Tanto sul sangue che sul midollo osseo si effettuano delle indagini cromosomiche e genetiche che sono indispensabili per la diagnosi e per la scelta terapeutica. Si effettuano anche esami aggiuntivi quali quelli radiologici (ecografia, TAC, risonanza magnetica) ed il prelievo di liquido cerebrospinale con puntura lombare per escludere o confermare il coinvolgimento di altri organi nel processo leucemico.

Come si affronta

Le strategie terapeutiche per la cura delle leucemie vanno dalla semplice osservazione al trapianto di midollo, passando per la chemioterapia e/o la somministrazione di moderni farmaci ad azione “mirata. I progressi più consolidati riguardano il trattamento della leucemia mieloide cronica. Questa leucemia non richiede più un approccio chemioterapico o il ricorso al trapianto di midollo poiché disponiamo di un’ampia scelta di farmaci biologici che colpiscono in modo “mirato” l’alterazione genetica responsabile della malattia. Anche la terapia della leucemia linfatica cronica si è giovata di innovazioni basate sull’uso di chemioterapia in associazione a anticorpi monoclonali o sull’uso di moderni farmaci a somministrazione orale. Da segnalare che le forme meno aggressive di leucemia linfatica cronica richiedono una semplice osservazione con monitoraggio dei parametri ematici.

La chemioterapia e il trapianto di midollo osseo continuano invece a rimanere un caposaldo del trattamento delle leucemie acute. In questo senso, sono paradigmatici gli eccellenti e consolidati risultati ottenuti nella cura della leucemia linfoide acuta del bambino. Anche a proposito delle leucemie acute i progressi compiuti sono stati enormi poiché disponiamo di nuove terapie biologiche (con anticorpi monoclonali, farmaci “mirati” o cellule ingegnerizzate) che permettono di affiancare la chemioterapia e il trapianto potenziandone l’effetto. Il paradigma di tali progressi è rappresentato dalla moderna terapia di una forma particolare di leucemia acuta nota come “promielocitica”. Il trattamento di questa leucemia non è più basato sulla chemioterapia bensì sulla combinazione di un derivato della vitamina A (acido retinoico) e dell’arsenico.

A cura del Prof. Adriano Venditti
Ematologia - Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione | Università Tor Vergata

Approfondimenti

  • leucemia acuta

    La leucemia è un tumore delle cellule del sangue, caratterizzata da una proliferazione anomala della cellula staminale, cioè non ancora differenziata e con molte potenzialità. Ci sono diversi tipi di leucemia acuta e si classificano e si riconoscono in base al tipo di cellula affetta e in base al tempo di replicazione di queste cellule. Nel caso di una leucemia acuta, la cellula che si trasforma e diventa neoplastica, perde i meccanismi complessi che ne regolano la proliferazione e la differenziazione, insieme all’acquisizione di alterazioni cromosomiche e molecolari: queste cellule che hanno un alto tasso di replicazione, si chiamano blasti, e sono il risultato di mutazioni.

    L’organismo produce queste cellule non funzionali, lasciando poco spazio per le cellule normali e questo mancato equilibrio produce i sintomi della leucemia. Infatti la mancata produzione dei globuli rossi, delle piastrine e dei globuli bianchi normali, produce rispettivamente anemizzazione, emorragie e possibili gravi infezioni.Il tipo di leucemia è determinato dal tipo di cellula affetta; avremo quindi:

    • leucemia acuta mieloide, più frequente nell’adulto che nel bambino, se la linea cellulare interessata è la linea mieloide.
    • leucemia acuta linfoide, molto più comune nel bambino, ma possibile anche nell’adulto sopra i 65 anni, se la linea cellulare interessata è la linfoide.

    Diversi sono i fattori di rischio che possono concorrere nel causare la leucemia acuta, ma nessuno di essi è veramente certo. Tra questi fattori sono presenti le radiazioni ionizzanti, l’esposizione a sostanze tossiche (come i prodotti derivati dal benzene), alcune sindromi genetiche come la sindrome di Down. Recentemente è stato preso in considerazione l’effetto dell’esposizione ai campi elettromagnetici, altra possibile causa, ma ancora non certa.


    Per il fatto che non è nota una causa specifica, non è possibile attuare un piano di prevenzione di questa malattia e non ci sono indagini di screening da poter effettuare come nel caso di alcuni tumori solidi: è importante quindi saper riconoscere i sintomi.Nel caso di una febbre persistente o di una infezione non rispondente alle comuni terapie antibiotiche, nel caso di eccessiva stanchezza e pallore cutaneo o di sanguinamenti spontanei e non provocati è consigliabile recarsi dal proprio medico curante ed eseguire, su consiglio e prescrizione di questi, le comuni analisi del sangue.Altri sintomi includono: sudorazione eccessiva, ingrandimento di un linfonodo, o del fegato e della milza, gengive ipertrofiche o sanguinanti facilmente, dolori ossei.


    In alcuni tipi di leucemia acuta i blasti si possono accumulare anche nel sistema nervoso centrale producendo vomito, cefalea e confusione.La diagnosi è sempre preceduta da una corretta rilevazione dei dati clinici del paziente (anamnesi) e da una corretta visita medica, con cui rilevare l’eventuale presenza di linfonodi o di aumento del volume del fegato e della milza.
    Un esame emocromocitometrico ed una valutazione dello striscio del sangue venoso periferico permettono di sospettare la diagnosi di leucemia acuta, ma non di chiarirne il tipo.
    L’aspirato midollare e la caratterizzazione immunologica permettono di identificare il tipo di leucemia e anche il tipo di strategia terapeutica da adottare.La leucemia acuta è una malattia curabile con possibilità di guarigione variabile secondo il tipo di leucemia e di fattori prognostici.


    Oggi le strategie terapeutiche si sono ampliate con l’uso di protocolli chemioterapici contenenti farmaci attivi contro i blasti leucemici, con l’avvento delle procedure trapiantologiche e con l’uso di farmaci innovativi, quali gli anticorpi monoclonali o gli inibitori delle tirosin-chinasi.La leucemia acuta necessita quasi sempre di terapia d’urgenza ed è raccomandabile che questa avvenga in centri specializzati e all’avanguardia.Il fine ultimo della terapia applicata è quello di indurre una remissione completa, cioè il ritorno ad una emopoiesi normale con una percentuale di blasti <5%. In alcuni tipi di leucemia, in cui è noto il meccanismo di mutazione molecolare coinvolto nel processo di leucemogenesi si parla anche di remissione molecolare, intendendo l’assenza di malattia evidenziabile con metodiche di biologia molecolare che coinvolgono un meccanismo complesso di amplificazione (PCR o polymerase chain reaction) in grado di determinare la presenza di malattia con una soglia di 10-4 cellule.I pazienti che hanno una remissione completa per più di 5 anni si possono considerare guariti. Un attento follow-up del paziente che ha ottenuto la remissione completa è obbligatorio con analisi del sangue ed aspirati midollari periodici.

  • Leucemia acuta promielocitica

    Presentazione dello studio clinico sulla Leucemia Acuta Promielocitica
    “Retinoic Acid and Arsenic Trioxide for Acute Promyelocytic Leukemia”
    A cura di Francesco Lo Coco.
    Conferenza Stampa del 18 luglio 2013
    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    La Leucemia Acuta Promielocitica (LAP) è un sottotipo distinto di leucemia acuta mieloide (LAM) con peculiari caratteristiche patogenetiche, molecolari, fisiopatologiche e cliniche che la rendono di fatto una entità patologica quasi a sé stante e rappresenta, a seconda delle casistiche, il 5-15% di tutte le forme di LAM.
    Da un punto di vista clinico la LAP ha un’età media di insorgenza più giovanile rispetto alle altre LAM (età mediana intorno ai 35-40 anni) ed è caratterizzata dalla comparsa di una grave sintomatologia emorragica dovuta alla presenza di un ridotto numero delle piastrine e di una grave alterazione del meccanismo coagulativo. Si stima che circa il 5% dei pazienti con LAP va incontro ad emorragie maggiori (es. cerebrali) fatali già prima di poter essere sottoposto al trattamento.
    La elevata tendenza emorragica di questo tipo di leucemia è determinata dal fatto che le cellule leucemiche che si accumulano nel midollo osseo emopoietico e nel sangue periferico sono in grado di produrre grandi quantità di sostanze proteolitiche, fibrinolitiche o ad azione pro-coagulante che comportano il rapido instaurarsi di una grave coagulopatia ad eziopatogenesi complessa che espone il paziente prevalentemente ad un levato rischio emorragico associato, in misura minore, anche ad un rischio trombotico.
    Per tale motivo è importantissimo nella fase iniziale della gestione del paziente con LAP effettuare un’adeguata terapia di supporto, basata sulla trasfusione di concentrati piastrinici, di plasma fresco congelato e di emoderivati (es. fibrinogeno) con o senza antifibrinolitici al fine di riequilibrare il sistema della coagulazione. Altrettanto importante è completare rapidamente le indagini diagnostiche per iniziare il prima possibile la terapia specifica, l’unica in grado di correggere la coagulopatia.
    Da un punto di vista morfologico la LAP è caratterizzata dall’accumulo nel midollo osseo emopoietico di cellule leucemiche con un elevato numero di granulazioni citoplasmatiche, che ne consentono la facile distinzione (anche grazie a tecniche di colorazione per la mieloperossidasi) rispetto ad altre forme di LAM. La LAP è stata classificata dal gruppo cooperativo Franco-Americano-Britannico (FAB) come M3 ma esistono delle varianti morfologiche, la più frequente delle quali è costituita dalla variante microgranulare (FAB M3v).
    Per quanto spesso dirimenti, le sole caratterizzazioni morfologica e citochimica non sono sufficienti per la diagnosi di LAP; sono infatti le tipiche anomalie citogenetiche e molecolari ad essere le fondamentali caratteristiche di questa malattia, la cui determinazione è essenziale per una diagnosi di certezza.
    La LAP è infatti caratterizzata dalla presenza della traslocazione cromosomica bilanciata tra i cromosomi 15 e 17, t(15;17). Questa traslocazione da luogo alla formazione di una proteina anomala di fusione chiamata PML/RARalfa che coinvolge i geni che codificano per il recettore alfa dell’acido retinoico (RARalfa) ed un gene chiamato Promielocitico (PML) presenti rispettivamente sul cromosoma 17 e 15 e che a causa della traslocazione vengono alterati nella loro espressione. Questa alterazione determina un blocco maturativo delle cellule staminali mieloidi che si arrestano allo stadio di promielocita, risultando in un accumulo a livello midollare di questo tipo di cellule.
    Per tale motivo è assolutamente raccomandata da tutte le linee guida internazionali la diagnosi genetica, che consiste nell’individuare, attraverso tecniche di citogenetica e di biologia molecolare, la classica traslocazione e/o la proteina anomala PML/RARalfa. Un metodo rapido molto usato per mettere in evidenza il PML/RARalfa, è l’immunofluorescenza, che consente di avere la diagnosi di LAP in non più di 2-3 ore. Si basa sull’impiego di un anticorpo marcato con sostanze immunofluorescenti diretto contro il gene PML: la caratteristica disposizione intranucleare microgranulare (detta “microspeckled”) è patognomonica della LAP, rispetto alla disposizione a “corpi nucleari” che si può trovare in altre forme di leucemia.

    Proprio per la presenza di questa tipica alterazione, le cellule leucemiche di questa leucemia sono particolarmente sensibili all’effetto differenziante dell’acido retinoico: tale sostanza, data a dosi farmacologiche, supera il blocco maturativo imposto dall’alterazione molecolare e induce differenziazione e successiva morte delle cellule leucemiche. Il trattamento della LAP differisce notevolmente dal trattamento delle altre forme di LAM, in quanto prevede l’associazione della chemioterapia convenzionale proprio con l’acido retinoico, durante tutte le fasi del trattamento.
    Il gruppo italiano GIMEMA ha realizzato alla fine degli anni 90 lo schema di trattamento “AIDA”, che prevede un terapia di induzione con acido retinoico e idarubicina, in grado di ottenere una percentuale di remissioni complete molto più alta rispetto alle altre forme di LAM che si aggira intorno al 90%. La terapia di consolidamento, effettuata dopo l’ottenimento della remissione completa, si avvale di 2-3 cicli che prevedono sempre l’associazione dell’acido retinoico con diversi chemioterapici convenzionali. Tale terapia di consolidamento viene attualmente modulata in base ai fattori prognostici (numero di globuli bianchi e di piastrine all’esordio): infatti, i pazienti con LAP a rischio basso ed intermedio vengono sottoposti a consolidamenti meno intensivi nella fase post-remissionale rispetto ai pazienti affetti da LAP ad alto rischio.

    Contrariamente alle altre forme di LAM, visto l’alta percentuale di risposte ottenibili con questa terapia, non è prevista una procedura trapiantologica in prima remissione per i pazienti affetti da LAP, mentre non è stato ancora chiarito se l’uso di una terapia di mantenimento, con acido retinoico associato a farmaci come il methotrexate e la 6-mercaptopurina (simile a quella comunemente usata nelle leucemie acute linfoblastiche) della durata di almeno due anni sia effettivamente necessaria in tutti i pazienti indipendentemente dal tipo di antraciclinico utilizzato e dal consolidamento ricevuto. Il raggiungimento delle remissione molecolare dopo la terapia di consolidamento è associato ad una sopravvivenza prolungata, mentre la conversione ad uno stato di positività precede una recidiva ematologica. Il recente sviluppo della tecnica di biologia molecolare quantitativa (RQ-PCR) permette di determinare i livelli di riduzione o incremento del trascritto e di standardizzare le metodologie in diversi centri.

    La scoperta della sensibilità di questa forma di leucemia all’acido retionico e lo sviluppo di schemi di trattamento che prevedono l’associazione dell’acido retinoico alla chemioterapia convenzionale, ha modificato drammaticamente la prognosi di questa malattia, che era fino a poco tempo fa considerata come la forma più temibile tra le LAM e che è invece oggi considerata come la forma più curabile e guaribile, nonostante esista ancora il 5% dei pazienti che muore prima di poter iniziare una terapia. Attualmente, un pronto e corretto trattamento in un centro ematologico specializzato consente di guarire circa il 75-80% dei pazienti affetti da LAP.

    Terapie per la recidiva
    Nonostante il netto miglioramento della prognosi di questo tipo di LAM, con i trattamenti attuali circa il 20-25% dei pazienti può andare incontro ad una recidiva. Per tale motivo numerosi studi si sono concentrati su questo subset di pazienti. Un farmaco che si è rivelato molto efficace nel trattamento delle recidive di LAP è il triossido di arsenico, in grado di determinare la morte delle cellule leucemiche con meccanismi non ancora ben compresi e che, nelle differenti sperimentazioni cliniche in associazione con l’acido retinoico, ha determinato una percentuale di remissioni complete vicine al 70-80% nei pazienti recidivati
    I pazienti con recidiva di LAP possono inoltre beneficiare, una volta ottenuta la seconda remissione completa, anche molecolare, di un trattamento di consolidamento con trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (CSE) o, in base alla disponibilità di un donatore e al monitoraggio della malattia minima residua, con trapianto allogenico di CSE.

    Ultime novità
    Negli ultimi anni i differenti gruppi cooperativi internazionali si sono concentrati sull’importanza del monitoraggio della malattia minima residua mediante la tecnica di biologia molecolare RQ-PCR in seguito all’osservazione che i pazienti che andavano incontro ad una recidiva molecolare (cioè un incremento dei livelli di proteina anomala riscontrata alla biologia molecolare) dopo poco tempo sviluppavano inevitabilmente una franca recidiva di malattia; molti gruppi si sono per tale motivo concentrati sul trattamento dei pazienti con recidiva molecolare, confermando la necessità di un trattamento precoce in questi pazienti, non appena comparsa la recidiva molecolare.
    Gli ultimi studi hanno consentito di evidenziare come l’arsenico triossido sia il farmaco migliore per il trattamento di questi pazienti, per la sua capacità di indurre un elevato tasso di remissioni complete e per la sua ridotta tossicità rispetto alla chemioterapia convenzionale.
    Un altro filone di studio degli ultimi anni è stato inoltre quello di individuare dei fattori prognostici di base che possano essere in grado di individuare anticipatamente quali pazienti andranno incontro ad una recidiva dopo il trattamento: in questa ottica sia il gruppo cocperativo italiano GIMEMA che, più recentemente, il gruppo cooperativo spagnolo PETHEMA hanno dimostrato che le forme di LAP che esprimono, alla tipizzazione immunofenotipica effettuata alla diagnosi, elevati livelli di un antigene della filiera T-cellulare (chiamato CD56) hanno una maggiore tendenza alla recidiva ponendosi la domanda se queste forme debbano essere trattate in maniera più aggressiva.
    E’ necessario inoltre ricordare che sono in fase di sperimentazione clinica diversi protocolli (anche da parte del gruppo italiano GIMEMA) che mirano ad eliminare completamente l’uso della chemioterapia convenzionale nel trattamento della LAP a rischio basso e intermedio prevedendo l’utilizzo dell’arsenico triossido da solo o associato all’acido retinoico nel trattamento di prima linea di questi pazienti.
    Un altro farmaco in fase di sperimentazione clinica è il Gentuzumab Ozogamicin (GO), un anticorpo monoclonale diretto contro il CD33, che si è dimostrato altrettanto efficace, sia nei pazienti in recidiva ematologica che in quelli in recidiva molecolare isolata: attualmente il suo uso può essere consigliato negli anziani non eleggibili per chemioterapia convenzionale o in associazione con gli altri farmaci.
    Un cenno infine ad un derivato sintetico dell’acido retinoico chiamato Tamibarotene: ci sono alcune segnalazioni in letteratura dell’efficacia di questo farmaco nell’indurre remissioni molecolari in pazienti con LAP in stato avanzato.

  • Leucemia acuta mieloide dell'adulto

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    La leucemia acuta mieloide (LAM) è la forma di leucemia acuta più frequente nell’adulto-anziano con un’età media >60 anni; entrambi i sessi sono colpiti, con una lieve predominanza per quello maschile. Diversi fattori, genetici ed ambientali, aumentano la probabilità di ammalarsi di LAM, anche se solo alcuni sono fattori accertati (es. benzene e derivati, radiazioni ionizzanti, farmaci alchilanti). Questi fattori concorrono allo sviluppo di mutazioni o di altre aberrazioni cromosomiche che sono identificabili oggi in una buona percentuale di pazienti già alla diagnosi.
    Si possono identificare tre tipi diversi di LAM:

    •     primarie o “de novo” ad insorgenza primitiva;
    •     secondarie ad una precedente sindrome mielodisplastica o sindrome mieloproliferativa cronica;
    •     secondarie all’esposizione a sostanza tossiche e/o precedenti chemioterapie o radioterapia.

    Quest’ultime hanno generalmente una prognosi più sfavorevole.
    La caratterizzazione di una LAM può avvenire mediante differenti analisi che vengono effettuate alla diagnosi sul sangue midollare prelevato mediante l’aspirato midollare.
    Queste analisi sono:

    •     citomorfologia e citochimica: consistono nel visualizzare al microscopio ottico le cellule leucemiche (blasti) del midollo osseo e effettuare alcune specifiche colorazioni (citochimica) che identificano il tipo di cellula;
    •     immunofenotipo: consiste nell’individuare mediante anticorpi monoclonali alcune specifiche proteine espresse sulla superficie delle cellule leucemiche (gli antigeni più comuni nelle LAM sono CD13, CD33, HLA-DR, CD34, CD14, CD15);
    •     citogenetica: che consente di individuare specifiche aberrazioni cromosomiche presenti nelle cellule leucemiche;
    •     biologia molecolare: che consente di individuare specifiche mutazioni o alterazioni geniche presenti nel genoma delle cellule leucemiche.

     
    Nel 2008 la Word Health Organization (WHO) ha effettuato una revisione della classificazione delle neoplasie mieloidi e delle LAM, limitando l’utilizzo della più datata classificazione del gruppo cooperativo Franco-Americano-Britannico (FAB) ad un campo di applicazione più ristretto e classificando le diverse forme di LAM sulla base delle anomalie genetiche riscontrate.
    Pertanto, dopo questa revisione del 2008 da parte della WHO, le LAM vengono classificate come segue:

    - LAM con ricorrenti anomalie genetiche:
              t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
              inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
              t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (leucemia acuta promielocitica – forma che deve essere considerata a sé stante)
              t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
              t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
              inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
              t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 (leucemia acuta megacarioblastica)
              LAM con mutazione di NPM1 (provvisoria)
              LAM con mutazione di CEBPA (provvisoria);
    - LAM secondarie a sindromi mielodisplastiche;
    - LAM secondarie a chemioterapia/radioterapia;
    - LAM non altrimenti specificata (dove è ancora applicabile la classificazione FAB):
              senza maturazione (FAB-M0)
              con minima maturazione mieloide (FAB-M1)
              con maturazione mieloide (FAB-M2)
              mielo-monocitica (FAB-M4 e M4Eo)
              monoblastica/monocitica (FAB-M5a e M5b)
              eritroleucemia e leucemia eritroide acuta pura (FAB-M6)
              megacarioblastica (FAB-M7)
              leucemia acuta basofila
              panmielosi acuta con mielofibrosi
    - Sarcoma mieloide
    - LAM associata a Sindome di Down

    E’ necessario inoltre ricordare l’esistenza delle forme ibride di LAM, nelle quali la caratterizzazione immunofenotipica identifica blasti sia della linea linfoide che mieloide: le forme ibride si distinguono in bifenotipiche, quando il clone leucemico co-esprime sia markers linfoidi che mieloidi e biclonali, quando sono presenti due differenti popolazioni blastiche, una mieloide e una linfoide.

    La diagnosi si sospetta in base al quadro clinico e si conferma con le indagini di laboratorio, in particolar modo con l’esame citomorfologico dello striscio di sangue periferico e di quello ottenuto con l’aspirato midollare.
    Il quadro clinico è caratterizzato da anemia, emorragie ed infezioni a causa della sostituzione, da parte delle cellule leucemiche, degli elementi cellulari normali presenti nel midollo emopoietico. Si possono osservare organomegalie, calo ponderale e febbre, dolori ossei, sudorazione profusa per la liberazione di sostanze pirogene e citochine da parte delle cellule leucemiche. Si possono inoltre avere segni neurologici con interessamento dei nervi cranici sia per la presenza di emorragie cerebrali che per l’invasione del sistema nervoso centrale da parte delle cellule leucemiche. Gli esami di laboratorio rivelano anomalie dell’emocromo (generalmente anemia, riduzione del numero delle piastrine, globuli bianchi aumentati o ridotti di numero) ed un esame morfologico del sangue periferico può essere dirimente per la diagnosi. A questo segue generalmente un esame del sangue del midollo osseo emopoietico con la caratterizzazione biologica del tipo di leucemia, utilizzando la citomorfologia, gli esami citochimici, l’immunofenotipo, la cito-genetica e labiologia molecolare).

    La prognosi della LAM dipende da caratteristiche cliniche e biologiche presenti all’esordio della malattia.

    Fattori prognostici sfavorevoli sono:

        l’età > di 60 anni;
        la presenza all’esordio di un valore di globuli bianchi > 100.000/mmc;
        la presenza di condizioni cliniche scadute o di un’infezione non controllata all’esordio;
        le forme secondarie a precedenti sindromi mielodiplastiche/mieloproliferative o a chemio/radioterapia;
        alcune specifiche aberrazioni cromosomiche (es. t(6;9), inv(3), aberrazioni del cromosoma 11 con coinvolgimento del gene MLL, monosomie dei cromosomi 7 o 5 e anomalie cariotipiche complesse).
        mutazioni, delezioni o aumentata espressione di alcuni geni (es. mutazioni di FLT3, mutazioni di c-KIT, riarrangiamenti di MLL, aumentata espressione dei geni ERG, BAALC, MN1 e WT1).
        l’espressione nelle cellule leucemiche della proteina MDR-1 (multi-drug resistance), che si associa a resistenza al trattamento con i farmaci antiblastici.
        alcuni sottotipi FAB come M6 o M7.

    Fattori prognostici favorevoli sono:

        l’età < 60 anni;
        buone condizioni cliniche all’esordio;
        alcune specifiche aberrazioni cromosomiche es. t(8;21) e inv(16);
        mutazioni di alcuni geni (es. mutazioni di NPM1 o di CEBPA).

    Le alterazioni citogenetiche e molecolari presenti all’esordio della malattia possono essere utili una volta ottenuta una remissione completa, per la valutazione della malattia minima residua, cioè della quota residua di malattia ancora presente dopo la chemioterapia. Negli ultimi anni sono stati inoltre condotti diversi studi (anche dai gruppi italiani) che hanno permesso di chiarire il ruolo dell’immunofenotipo nella valutazione della malattia minima residua.

    Con i moderni trattamenti chemioterapici, nei pazienti giovani si ottengono tra il 60 e l’80% di remissioni complete ed una sopravvivenza libera da malattia in circa il 30-40% dei casi.
    La terapia ha la finalità di eradicare la malattia, per consentire alle cellule staminali (cellule con alta capacità di replicazione e differenziazione) di ripopolare il midollo osseo.
    Si parla di remissione completa, quando la quota di blasti leucemici dopo il trattamento si riduce al di sotto del 5% della popolazione midollare totale valutabile.

    La chemioterapia antineoplastica viene somministrata per via endovenosa per permettere a questa di raggiungere ogni parte dell’organismo.
    La prima fase del trattamento chemioterapico si chiama terapia di induzione ed è generalmente basata sull’impiego dei farmaci Daunorubicina per 3 giorni e Citosina Arabinoside per 7 giorni (schema 3 + 7) che permettono una rapida distruzione dei cloni leucemici e riducono l’emergenza di recidive precoci, così da ottenere una migliore qualità della remissione completa. Si possono utilizzare anche schemi a 3 o 4 farmaci: tali schemi, tuttavia, non hanno mostrato superiorità rispetto allo schema classico 3 + 7.

    Una volta ottenuta la remissione completa, il paziente viene candidato ad una terapia post-remissionale detta di consolidamento, che si basa sull’impiego di farmaci simili a quelli utilizzati nell’induzione con dosaggi differenti.

    Nuovi approcci farmacologici sono possibili e attualmente in uso sperimentale, come gli agenti che promuovono la differenziazione (Azacitidina), o gli inibitori del segnale di traduzione, come anti-FLT3 (Midostaurina, in corso un protocollo randomizzato di fase 3 del gruppo americano CALGB), che si sono dimostrati utili, se usati singolarmente, nel ridurre la percentuale di blasti periferici, ma non nell’indurre remissioni complete. Altri agenti utilizzati sono quelli che sfruttano un meccanismo chemio-immunoterapico, come l’anti-CD33 (Gentuzumab Ozogamicin), risultato efficace soprattutto nei pazienti anziani.
    Successivamente alla terapia di consolidamento il paziente, se necessario e se di età < a 60 anni, può essere avviato ad una procedura trapiantologica o a ulteriori cicli di chemioterapia di consolidamento il cui numero dipende dalle condizioni cliniche del paziente. La necessità di una procedura trapiantologica in prima remissione completa viene indicata da una serie di fattori prognostici di base e dalla qualità della remissione valutata dopo la terapia di consolidamento. A secondo della presenza di alcuni fattori biologici e clinici e dalla disponibilità o meno di un donatore, il paziente sarà avviato a trapianto allogenico di CSE o da donatore familiare compatibile o da donatore compatibile non familiare (MUD). Alternative possibili, ma riservate a casi selezionati, sono: il trapianto allogenico di CSE aploidentico (cioè solo per metà compatibile) e da CSE cordonali (ottenute da cordone ombelicale). Recentemente è entrata nella pratica comune anche il trapianto non-mieloablativo a ridotta intensità di condizionamento (RIC), applicabile anche a pazienti di età più avanzata o con disfunzioni d’organo. Queste procedure trapiantologiche sfruttano l’effetto anti-leucemia delle CSE che dipende dalla presenza di una graft-versus-leukemia (GVL) (vedi parte relativa al trapianto).

    Anziani (età > 60 anni)
    La LAM dell’anziano viene considerata una forma a prognosi sfavorevole per la presenza di alcune caratteristiche come: 1) la bassa incidenza di anomalie citogenetiche a prognosi favorevole e l’alta incidenza di lesioni citogenetiche a cariotipo complesso; 2) la presenza di una precedente fase mielodisplastica; 3) la presenza nelle cellule leucemiche della proteina multidrug resistance (MDR-1) che ne determina la refrattarietà ai trattamenti chemioterapici. I pazienti con età superiore ai 60 anni ma che comunque possono essere trattati con chemioterapia intensiva hanno dal 40 al 60% di probabilità di ottenere una remissione completa con gli schemi di chemioterapia convenzionali, ma solo un 5-10% di probabilità di ottenere una lunga sopravvivenza libera da malattia. Per i pazienti anziani i criteri di selezione per la chemioterapia intensiva generalmente escludono pazienti con età superiore ai 75 anni e con co-morbidità (patologie associate cardiologiche, epatiche o renali). Lo schema di induzione è generalmente uguale a quello dei giovani, differisce solo per i dosaggi impiegati, che sono in genere leggermente più bassi. E’ stato a lungo indagato l’uso dei fattori di crescita emopoietici nella categoria dei pazienti anziani, con la conclusione che riducono sicuramente il tempo mediano di neutropenia ma non migliorano né la percentuale di remissioni complete né la durata dei giorni di ospedalizzazione. Una terapia post-remissionale per i soggetti tra 60 e 75 anni si basa su un consolidamento a dosaggio ridotto e su una successiva terapia di mantenimento o, in casi selezionati, su un autotrapianto di CSE, o come nuovo approccio (ancora in studio con dati preliminari) sulla possibilità di un trapianto allogenico di CSE RIC.
    La terapia di supporto nella LAM è necessaria per combattere l’anemia, le emorragie e le infezioni ed è in genere  l’unica forma di terapia nel paziente anziano con età > a 75 anni. Per la correzione dell’anemia si somministrano trasfusioni di globuli rossi, cercando di mantenere valori dell’emoglobina superiori a 8 gr/dl. Le emorragie si prevengono con la somministrazione di concentrati piastrinici quando le piastrine sono al di sotto delle 10.000/mmc o in caso di febbre elevata con valori al di sotto di 20.000/mmc. Per la prevenzione delle infezioni si usano antibatterici ed antifungini; per il trattamento delle infezioni si usano trattamenti antibiotici o antifungini per via endovenosa empirici (nel caso in cui non ci siano isolamenti colturali) o mirati sulla base dei microorganismi eventualmente isolati. Altra terapia di supporto è quella anti-emetica, necessaria quando il paziente ha un’eccessiva nausea e/o vomito provocati da alcuni farmaci antiblastici. Nel caso di una grossa massa leucemica iniziale, per la presenza di un elevato numero di globuli bianchi (iperleucocitosi) o di organomegalie importanti, è necessaria una citoriduzione iniziale con oncocarbide ed una terapia di idratazione a base anche di bicarbonati associata alla somministrazione di allopurinolo al fine di ridurre la formazione dell’acido urico e di prevenire l’insorgenza di una insufficienza renale acuta. Il paziente leucemico necessita sempre durante il ricovero di un’assistenza sub-intensiva (per l’elevatissimo rischio di gravi infezioni, emorragie o altre complicanze legate al trattamento) e del posizionamento di una via venosa centrale (catetere in succlavia o in giugulare) per evitare danni chimici a livello delle vene periferiche.
    TERAPIE SPERIMENTALI
    - Inibitori tirosin-chinasici: diretti contro la mutazione di FLT3; sono almeno 4 i farmaci in sperimentazione (come il Lestaurtinib o la Midostaurina). Nei protocolli di fase I la tossicità è stata modesta e le risposte cliniche osservate sono soprattutto intese come clearance transitoria dei blasti periferici, quando utilizzati come singolo agente. Attualmente sono in corso degli studi di fase II-III di associazione di tali inibitori con chemioterapia in maniera simultanea o sequenziale.
    - Inibitori di farnesil-transferasi: circa il 30% dei pazienti affetti da LAM hanno una mutazione di RAS; il Tipifarnib è stato utilizzato prevalentemente nella categoria degli anziani, dove ha dimostrato di poter dare circa il 14% di risposte complete e il 9% di risposte parziali, per un totale di 23% di risposte. E’ stato utilizzato con lo stesso schema di somministrazione anche in pazienti in recidiva o con malattia resistente e ha determinato il 4% di risposte. Sono attualmente in corso degli studi clinici di associazione di tale farmaco con la chemioterapia, anche alla luce della scoperta che tale farmaco può inibire in vitro la proteina deputata alla multidrug-resistance (Pgp).
    - Inibitori del proteasoma: il Bortezomib utilizzato come singolo agente ha dimostrato risposte transitorie; è stato utilizzato in associazione a chemioterapia e attualmente è in corso uno studio di fase III in soggetti anziani in forme de novo non trattate. In vitro risulta essere sinergico con il Tipifarnib.
    - Inibitori di mTOR: è una seronin-treonin chinasi coinvolta nella crescita e proliferazione cellulare di alcune proteine. Si ricordano 3 sostanze attualmente in via di sperimentazione che sono la Rapamicina, il Sirolimus e il Temsirolimus che vengono associati a chemioterapia convenzionale in pazienti con malattia refrattaria o in recidiva.
    - Modulatori della multidrug-resistance: si ricorda Zosusquidar piccola molecola con potente attività in corso di valutazione in associazione alla chemioterapia.
    - Nuovi anti-metaboliti: la Clofarabina ha dimostrato attività nelle LAM refrattarie permettendo l’ottenimento del 40% di risposte complete. Negli anziani è stata utilizzata come singolo agente con risultati promettenti. Sono in corso studi di associazione di tale farmaco con chemioterapia convenzionale (insieme a Citosina Arabinoside determina il 60% di risposte).
    Ancora in fase precoce di studio sono gli inibitori dell’angiogenesi, i nuovi alchilanti (Cloretazina) i nuovi inibitori delle topoisomerasi (Amonafide) e gli inibitori di aurora chinasi,  enzimi espressi in modo eccessivo in molti casi di LAM.

  • Leucemia linfoide acuta

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    La leucemia linfoide acuta (LLA) è una neoplasia ematologica che origina dalla trasformazione neoplastica di un clone di linfociti B o T nel midollo osseo emopoietico. Come conseguenza di questa trasformazione, un singolo clone di linfociti B o T andrà incontro ad un arresto dei processi di maturazione cellulare e ad una esaltata attività di proliferazione cellulare che comporta una diffusa infiltrazione di elementi leucemici nel midollo osseo emopoietico e nel sangue venoso periferico.

    Epidemiologia: pur essendo una neoplasia rara, la LLA è il tumore più frequente nella popolazione pediatrica, con un picco di incidenza tra i 2 e i 5 anni di età. L’incidenza delle LLA si riduce poi progressivamente con l’aumentare dell’età, mantenendosi comunque elevata tra i 10 e i 29 anni e tra i 50 e i 69 anni di età.

    Eziopatogenesi: come la maggior parte delle neoplasie, anche per la LLA, è stata postulata una patogenesi multifattoriale, in cui concorrono fattori genetici e fattori ambientali. Tra i fattori ambientali noti come leucemogeni ricordiamo il benzene, le radiazioni e i pesticidi.

    Diagnosi: la diagnosi e la caratterizzazione di una LLA avviene mediante analisi diverse che vengono effettuate sia sul sangue midollare prelevato mediante l’aspirato midollare che sul sangue venoso periferico. Queste analisi sono:

        citomorfologia e citochimica: per mezzo di queste analisi si visualizzano al microscopio ottico le cellule leucemiche (blasti) del midollo osseo (citomorfologia); inoltre alcune colorazioni specifiche di queste cellule (citochimica) permettono di identificare il tipo di cellula. La quota di cellule leucemiche presenti nel midollo osseo emopoietico per fare diagnosi di LLA deve essere > del 20%;
        immunofenotipo: questo esame ci permette, mediante anticorpi monoclonali, di identificare alcune specifiche proteine espresse sulla superficie delle cellule leucemiche (gli antigeni più comuni nelle LLA sono TdT, HLA-DR, CD19, CD10, CD22, CD79a, CD3, CD5, CD7, CD34);
        citogenetica: l’esame ci consente di individuare specifiche aberrazioni cromosomiche presenti nelle cellule leucemiche;
        biologia molecolare: completa l’analisi citogenetica e consente di individuare specifiche mutazioni o alterazioni geniche presenti nel genoma delle cellule leucemiche.

    Oltre agli esami sopradescritti, per un completo e corretto inquadramento diagnostico e per una stadiazione di base è necessario inoltre effettuare alla diagnosi:

        Esame obiettivo per valutare l’eventuale presenza di linfoadenomegalie superficiali, di ingrossamento degli organi ipocondriaci, di paralisi dei nervi cranici, di ipertrofia testicolare possibile espressione di localizzazione di malattia;
        Esame emocromocitometrico e esami ematici completi (compresi LDH, uricemia, coagulazione e marcatori virologici);
        Esame chimico-fisico, morfologico e immunofenotipico del liquor prelevato mediante rachicentesi per valutare di eventuali localizzazioni di malattia al Sistema Nervoso Centrale (SNC);
        Conta differenziale delle cellule nel sangue venoso periferico, in modo da stabilire il numero di cellule leucemiche circolanti;
        TC total body per valutare eventuali incrementi dimensionali di linfonodi profondi, possibile espressione di localizzazione di malattia;
        Valutazione cardiologica mediante ECG ed ecocardiogramma.

    Classificazione: Nel 2008 la Word Health Organization (WHO) ha effettuato una revisione della classificazione delle LLA, limitando l’utilizzo della più datata classificazione del gruppo cooperativo Franco-Americano-Britannico (FAB), che voleva le LLA dividersi nelle 3 principali forme L1, L2 e L3, distinti per criteri unicamente morfologici.
    Pertanto, dopo questa revisione del 2008 da parte della WHO, le LLA vengono classificate come segue:

    Leucemia linfoide acuta B suddivise in:
    Leucemia linfoide acuta B non altrimenti specificata (NAS)
    Leucemia linfoide acuta B con ricorrenti anomalie genetiche
    LLA con t(9;22)/BCR-ABL
                LLA con anomalie del gene MLL
                LLA con t(12;21)/ETV6-RUNX1
                LLA con iperdiploidia
                LLA con ipodiploidia
                LLA con t(1;19)/TCF3-PBX1
                LLA con t(5;14)/IL3-IGH

    Leucemia linfoide acuta T

    Sintomatologia: la sintomatologia d’esordio di una LLA è in genere tipicamente brusca e rapidamente progressiva; l’inizio dei sintomi generalmente non precede di molto la diagnosi.
    I sintomi e i segni di questa malattia possono essere schematicamente suddivisi in 3 categorie:

        Segni e sintomi derivanti dalla soppressione della normale emopoiesi, che sono dovuti alla proliferazione e all’espansione delle cellule leucemiche nel midollo osseo emopoietico come: anemia (che determina spossatezza e pallore), riduzione della produzione dei globuli bianchi normali (che espone il paziente con LLA ad un elevato rischio di infezioni anche molto gravi) e riduzione del numero delle piastrine (che espone il paziente ad emorragie più o meno gravi).
        Segni e sintomi derivanti dalla presenza di elementi leucemici nel sangue periferico e dal rilascio da parte di queste cellule di mediatori dell’infiammazione quali sintomi sistemici come febbre o febbricola, sudorazioni profuse, dolori osteo-articolari diffusi, dolori muscolari diffusi, perdita di peso, sensazione di malessere generale.
        Segni e sintomi derivanti dall’infiltrazione tissutale dovuti alla infiltrazione da parte di elementi leucemici di numerosi organi. In particolare, sono frequenti all’esordio l’ingrossamento di linfonodi, della milza e del fegato. Più rara, ma possibile, è la presenza di infiltrazione testicolare. Un’importante caratteristica delle LLA è la spiccata tendenza ad invadere il SNC, determinando una meningosi leucemica, che può manifestarsi con sintomi neurologici molto variabili, dalla semplice cefalea, all’improvvisa comparsa di nausea e vomito “sine causa”, alla paralisi isolata di nervi cranici (es. paralisi del nervo faciale) fino ad arrivare a quadri gravi come convulsioni e coma.

    Prognosi: la prognosi della LLA nel bambino è drammaticamente migliorata negli ultimi decenni, risultando uno dei più grandi progressi in campo ematologico e in generale di tutta la medicina: oggi un bambino affetto da LLA trattato in un centro altamente specializzato e accreditato ha una probabilità di guarigione dalla sua malattia che si aggira intorno all’80%. Purtroppo, i risultati ottenuti nella popolazione pediatrica non sono stati ancora raggiunti nel resto dei pazienti, a dimostrazione del fatto che l’età gioca un ruolo fondamentale nella prognosi di questa malattia. Attualmente, solo il 30-40% dei pazienti adulti (18-60 anni) e meno del 10% dei pazienti anziani (> 60 anni) è in grado di ottenere la guarigione.
    Il miglioramento della prognosi di questa malattia osservato, soprattutto nei bambini, negli ultimi anni è dovuto in parte al miglioramento delle terapie specifiche e delle terapie di supporto, ma soprattutto al miglioramento della stratificazione prognostica di base, che ha permesso di modulare l’intensità dei trattamenti in base al livello clinico-biologico di aggressività della malattia. Negli ultimi anni sono stati delineati in maniera dettagliata e universalmente riconosciuti i principali fattori prognostici in grado di predire un andamento clinico più favorevole o più sfavorevole sia nei pazienti pediatrici che negli adulti: nella maggior parte degli studi clinici i pazienti affetti da LLA vengono divisi in 2 differenti categorie di rischio: rischio STANDARD e ALTO RISCHIO. Un elemento di notevole impatto sulla prognosi delle LLA è inoltre la valutazione della malattia minima residua (MMR) dopo la terapia, effettuata mediante tecniche di immunofenotipo o biologia molecolare: pazienti con MMR positiva dopo la terapia hanno una maggiore probabilità di andare incontro ad una ripresa di malattia e quindi possono beneficiare di un intensificazione del trattamento.

    Nei pazienti pediatrici vengono considerati come fattori di rischio aggiuntivi altri fattori: 1) fenotipo T; 2) malattia SNC all’esordio; 3) localizzazione testicolare all’esordio; 4) localizzazione mediastinica di malattia.

    Terapia: la terapia della LLA è molto complessa e ha una durata approssimativa di 2 anni. Esistono diversi schemi terapeutici e l’intensità del trattamento è diversa nella popolazione pediatrica, dove vengono usati regimi più intensivi. In generale, il programma chemioterapico previsto per la terapia delle LLA si può schematicamente dividere in 4 fasi:

        Chemioterapia di induzione: ha lo scopo di ottenere la scomparsa delle cellule leucemiche dal midollo osseo emopoietico e dal sangue periferico (remissione completa); si basa generalmente su schemi a 4 o 5 farmaci (Vincristina, Prednisone, Daunorubicina, Asparaginasi, Ciclofosfamide) e ha una durata approssimativa di 30-50 giorni. Alcuni schemi prevedono una seconda induzione basata sull’uso di altri farmaci (6-mercaptopurina, Citarabina, Ciclofosfamide);
        Chemioterapia di consolidamento: è molto diversificata a seconda dei diversi schemi. Generalmente è basata sull’uso di chemioterapia ad alte dosi. I farmaci più frequentemente utilizzati in questa fase sono Methotrexate, Citarabina, Ciclofosfamide, Etoposide, Mitoxantrone e Asparaginasi;
        Chemioterapia di reinduzione: generalmente basata sui medesimi farmaci dell’induzione, ma somministrati con modalità e dosaggi diversi;
        Chemioterapia di mantenimento: basata sulla somministrazione per via orale o intramuscolare di 6-mercaptopurina e Methotrexate. Durante questa fase, della durata di circa 1 anno, è necessario effettuare delle periodiche reinduzioni, utilizzando generalmente Vincristina e Daunorubicina.

    Durante tutte le fasi del trattamento è assolutamente necessario effettuare una profilassi delle localizzazioni del SNC mediante la somministrazione per via endorachidea (rachicentesi medicate) di chemioterapici (in genere Methotrexate o Citarabina). In media il trattamento di una LLA prevede circa 15-18 rachicentesi medicate per ridurre il rischio che, durante la terapia, si possa verificare una ripresa di malattia a livello meningeo. Una possibile alternativa, usata in casi selezionati, è l’uso della radioterapia cranio-spinale.

    Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (CSE) da donatore familiare compatibile e da donatore non consanguineo ad alta affinità ha delle precise indicazioni, specie nei pazienti pediatrici. Generalmente viene effettuato:
    - nei pazienti ad alto rischio in prima linea di trattamento;
    - nei pazienti resistenti dopo la terapia di induzione;
    - nei pazienti che vanno incontro ad un recidiva precoce di malattia.

    Non esistono delle indicazioni per il trapianto autologo di CSE, con il quale si ottengono dei risultati sovrapponibili alla chemioterapia di consolidamento/mantenimento.

    LLA Philadelphia positive
    Un discorso a parte meritano le così dette LLA Philadelphia positive, ovvero quelle LLA in cui alla diagnosi viene riscontrata nei blasti leucemici la traslocazione t(9;22) che determina la formazione del gene di fusione BCR-ABL. Questa forma di leucemia è tipica del’età più avanzata e rara nella popolazione pediatrica, e costituisce circa il 30% delle nuove diagnosi di LLA nei pazienti con età maggiore di 60 anni. Da un punto di vista clinico si caratterizza per la notevole aggressività, la spiccata tendenza alla meningosi leucemica sin dall’esordio della malattia e alla prognosi pessima, dovuta alla elevata frequenza di recidive precoci dopo il raggiungimento della remissione completa. Pur essendo universalmente riconosciuta come un tipo di LLA ad alto rischio, oggi è possibile utilizzare nel trattamento di questa malattia alcuni farmaci “intelligenti” che sono in grado di inibire la proteina di fusione che deriva dall’anomalia cromosomica presente nelle cellule leucemiche e che, almeno in parte, è responsabile del processo di trasformazione neoplastica. Questi farmaci sono essenzialmente 2, l’Imatinib e il Dasatinib. Al momento attuale sono in corso molti studi che hanno lo scopo di valutare come meglio utilizzare queste terapie e come poterle combinare con la chemioterapia. Ad oggi, le linee guida internazionali indicano la necessità di trattare in prima linea questi pazienti con l’associazione dell’Imatinib con la chemioterapia di induzione e di prevedere, per i pazienti eleggibili con donatore HLA-compatibile familiare o non correlato, l’intensificazione con il trapianto allogenico di CSE in prima remissione completa. Non è al momento chiaro se questi pazienti possano beneficiare di una terapia di mantenimento con l’Imatinib dopo il trapianto. Per i pazienti senza donatori disponibili, è bene associare l’Imatinib a tutte le fasi della chemioterapia di consolidamento/mantenimento.
    Infine, nel 2007 uno studio del gruppo italiano GIMEMA ha permesso di dimostrare la notevole efficacia di una terapia di induzione basata sull’uso dei corticosteroidi in associazione al solo Imatinib o Dasatinib nei pazienti con nuova diagnosi di LLA di età maggiore ai 60 anni. I brillanti risultati ottenuti in questa tipologia di pazienti (con sopravvivenze mediane nettamente superiori rispetto a quelle ottenute con la terapia convenzionale) ha spinto molti gruppi cooperativi a sperimentare terapie di induzione non basate sulla chemioterapia anche nei pazienti più giovani. I risultati di questi studi ancora non sono disponibili, ma ci sono notevoli aspettative da parte della comunità scientifica mondiale.

    LLA L3
    La forma di LLA che viene nominata dal sistema di classificazione FAB come L3 è una entità nosologica a sé stante, sia da un punto di vista clinico che biologico e costituisce circa il 4-7% di tutte le forme di LLA. La LLA L3 è una forma di leucemia ad elevatissimo livello di aggressività, che da un punto di vista clinico è di fatto indistinguibile dalla forma leucemizzata del linfoma di Burkitt. Per tal motivo alla diagnosi è frequentemente caratterizzata dalla presenza di diffuse linfoadenomegalie e masse neoplastiche di elevate dimensioni, con una spiccata tendenza al coinvolgimento del SNC. L’esordio della malattia è brusco e sono sempre presenti sintomi sistemici di rilievo. Le cellule leucemiche della LLA L3 presentano almeno 3 caratteristiche peculiari che ne consentono una facile distinzione dalle altre forme di LLA:

        Da un punto di vista morfologico sono caratterizzate dalla presenza costante di vacuoli citoplasmatici, che risultano quasi patognomonici di questa malattia;
        Da un punto di vista immunofenotipico sono caratterizzate dall’espressione sulla superficie cellulare di immunoglobuline monoclonali, dalla frequente espressione del CD20 e dalla mancata espressione di marcatori di immaturità (come TdT, HLA-DR e CD34);
        Da un punto di vista genetico sono caratterizzate dalla presenza della traslocazione t(8;14) che porta alla abnorme espressione del gene c-myc, responsabile della perdita del normale controllo della proliferazione cellulare.

    La terapia di questa forma di LLA si discosta nettamente dalla altre: infatti, sono stati ottenuti dei risultati notevoli con l’utilizzo di schemi polichemioterapici ad alte dosi somministrati in maniera sequenziale ed intensiva basati sull’uso di farmaci come il Methotrexate ad alte dosi, la Citarabina ad alte dosi, la Ciclofosfamide a dosi iperfrazionate, la Vincristina, l’Ifosfamide, la Adriamicina e l’Etoposide. Inoltre, un ulteriore miglioramento nella prognosi di questa malattia è stato ottenuto associando a questi schemi chemioterapici l’uso dell’anticorpo monoclonale anti CD20 Rituximab. Questi schemi permettono di ottenere una guarigione di questa malattia in percentuali che si aggirano tra il 70 e l’80% a seconda dell’estensione della malattia all’esordio: per tale motivo, non è indicato l’uso dell’intensificazione con trapianto allogenico di CSE in prima remissione completa.

  • Leucemia linfoide cronica

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)
    Leucemia linfoide cronica

    La leucemia linfoide cronica (LLC) è una malattia linfoproliferativa cronica caratterizzata dalla proliferazione e dal conseguente accumulo di linfociti maturi neoplastici clonali non in grado di dividersi e immunologicamente inattivi. La proliferazione e l’accumulo di questi linfociti interessa gli organi linfoidi primari (midollo osseo) e secondari (linfonodi e milza) manifestandosi con l’aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue venoso periferico e con l’ingrossamento di una o più stazioni linfonodali (linfoadenomegalia) e/o della milza.  Il 95% dei casi di LLC deriva dai linfociti B e solo il restante 5% dai linfociti T.

    Epidemiologia: la LLC è la forma più frequente di leucemia nei paesi occidentali, con un’incidenza stimata pari a 2-6 nuovi casi all’anno su 100.000 abitanti. E’ una patologia tipicamente dell’adulto-anziano con una età mediana alla diagnosi di circa 65 anni, una prevalenza nel sesso maschile (circa 2 volte) e una incidenza che aumenta progressivamente con l’aumentare dell’età (incidenza stimata nella popolazione con età superiore o uguale a 65 anni: 12-15 casi/100.000 abitanti). La LLC è molto rara nelle popolazioni orientali e questa bassa incidenza che è conservata anche nelle popolazioni orientali che migrano nei paesi occidentali fa pensare ad una predisposizione genetica che supera i fattori ambientali.

    Eziopatogenesi: l’eziologia non è nota. Fattori causali noti sono le radiazioni ionizzanti e il benzene. La rarità di questa malattia nei paesi orientali, che come detto si conserva nonostante i fenomeni migratori, fa presupporre che alla base della sua eziopatogenesi ci siano fattori genetici.
     
    Diagnosi: nella maggior parte dei casi la diagnosi di LLC è una diagnosi effettuata casualmente, spesso sospettata dal risultato di un esame emocromocitometrico. La diagnosi di LLC va sospettata ogni qual volta che siamo in presenza di una linfocitosi assoluta persistente (conta dei linfociti all’esame emocromocitometrico > 5.000/mmc per almeno 3 mesi). Per effettuare la diagnosi sono necessari una serie di accertamenti clinico-strumentali di base:

        Accurato esame emocromocitometrico e conta dei reticolociti;
        Esame obiettivo
        Esami emato-chimici (compresa LDH, uricemia, beta2-microglobulina sierica ed elettroforesi siero-proteica);
        Immunofissazione e dosaggio immunoglobuline nel siero
        Test di Coombs diretto e indiretto
        Esame cito-morfologico e immunofenotipico del sangue venoso periferico;
        Aspirato midollare per esame cito-morfologico e immunofenotipico e per caratterizzazione citogenetica e molecolare;
        Biopsia osteomidollare per esame istologico;
        RX torace e ecografia delle stazioni linfonodali superficiali e dell’ addome completo (oppure, ove possibile, TC total body) per localizzazione e dimensionamento delle eventuali linfoadenomegalie e organomegalie;
        In alcuni casi selezionati può essere utile l’asportazione di un linfonodo patologico.

    Manifestazioni cliniche: nel 70% dei casi la diagnosi di LLC è casuale e i pazienti non riferiscono alcuna sintomatologia clinica, sebbene non è infrequente una storia di infezioni ricorrenti nei mesi precedenti la diagnosi. Nei pazienti sintomatici i sintomi di più comune riscontro sono: astenia, anoressia, perdita di peso e presenza di linfoadenomegalie superficiali e/o profonde, associate o meno a ingrossamento della milza (splenomegalia) e del fegato (epatomegalia). In alcuni casi è possibile che la malattia si presenti con fenomeni di tipo autoimmune (es. anemia emolitica autoimmune, pemfigo, ecc…) e l’interessamento leucemico può essere a carico delle ghiandole lacrimali e sottomandibolari (sindrome di Mikulicz).

    Stadiazione: i sistemi di stadiazione attualmente più utilizzati per la LLC sono 2: il sistema di stadiazione secondo RAI e quello secondo BINET.

    Questi due sistemi di stadiazione, sebbene siano i più usati nella pratica clinica e siano in grado di predire l’andamento clinico della malattia in termini di sopravvivenza dalla diagnosi, hanno dei limiti e non considerano tutta una serie di parametri biologici di recente introduzione che hanno ormai un ruolo fondamentale nella stratificazione prognostica di base della malattia e talora anche nella diversificazione dell’atteggiamento terapeutico (vedi paragrafo “fattori prognostici”).

    Fattori prognostici: nonostante i sistemi di stadiazione classici abbiano tutt’ora un valore prognostico importante, negli ultimi anni sono stati evidenziati numerosi fattori clinico-biologici in grado di predire un andamento clinico più o meno favorevole della malattia.
    Fattori prognostici sfavorevolietà maggiore di 65 anni, presenza di comorbidità, tempo di raddoppiamento dei linfociti nel sangue periferico inferiore ai 6 mesi, presenza di pro-linfociti circolanti (>5%) all’esame morfologico dello striscio di sangue periferico, infiltrazione midollare a pattern diffuso alla biopsia osteomidolare, elevata espressione di CD38 e ZAP-70 all’immunofenotipo, assenza di mutazioni del gene IgVh, elevati livelli di beta2-microglobulina sierica alla diagnosi, presenza di delezione del braccio lungo del cromosoma 11, presenza di delezione del braccio corto del cromosoma 17 (espressione di mutazioni del gene p53).
    Fattori prognostici favorevoliun andamento più favorevole della malattia è possibile non solo in assenza dei parametri clinico-biologici sopra indicati, ma anche in presenza di alcune specifiche aberrazioni cromosomiche come ad esempio la delezione del braccio lungo del cromosoma 13.

    Complicanze e evoluzione clinica: durante le varie fasi della malattia, i pazienti affetti da LLC possono andare incontro a 4 tipi di complicanze:
    Fenomeni autoimmuni   possono essere la spia della malattia all’esordio, oppure possono comparire in corso di trattamento. Nel 20% dei pazienti compare un’anemia emolitica autoimmune, nel 2-3% una trombocitopenia autoimmune; più rare sono le manifestazioni autoimmuni cutanee (es. pemfigo).
    Infezioniin considerazione del fatto che i linfociti clonali della LLC sono inattivi funzionalmente, i pazienti affetti da LLC sono caratterizzati da una tipica paralisi immunitaria (evidenziata anche all’elettroforesi siero-proteica dalla riduzione delle gamma globuline) che li espone ad infezioni ricorrenti da parte di germi opportunisti (es. infezioni polmonari da Pneumocystis J, infezioni da Varicella-Zoster o Cytomegalovirus, infezioni batteriche da S. Pneumoniae, H. Influenzae e Stafilococchi).
    Trasformazione in forme più aggressive   fino al 10% dei pazienti affetti da LLC può andare incontro ad una trasformazione in una forma di linfoma aggressivo (Sindrome di Richter). Questo evento, che viene diagnosticato per mezzo dell’esame istologico di un linfonodo (biopsia escissionale), si manifesta con un rapido peggioramento delle condizioni cliniche e comparsa di linfoadenomegalie rapidamente ingravescenti. La prognosi di questa sindrome è grave, con una sopravvivenza mediana inferiore all’anno. Più raramente la LLC può trasformarsi in una leucemia prolinfocitica e ancor più raramente in una leucemia acuta.
    Neoplasie secondarie   i pazienti affetti da LLC sono esposti al rischio di neoplasie secondarie (9% dei pazienti). Le più frequenti sono tumori della prostata, della cute, della mammella e sindromi mielodisplastiche o leucemie acute secondarie.

    Terapia: le linee guida internazionali redatte dall’International Working Group on CLL Treatment and Guidelines raccomandano di iniziare la terapia, una volta diagnosticata una LLC, solo in presenza di malattia sintomatica, definita dalla comparsa o presenza di uno dei seguenti sintomi o segni:

        sintomi sistemici (calo ponderale, astenia marcata, febbre, sudorazioni profuse);
        splenomegalia e/o epatomegalia rapidamente progressive;
        linfoadenomegalia ostruttiva;
        anemia e/o trombocitopenia;
        anemia emolitica automimmune (o trombocitopenia autoimmune) non rispondente alla terapia steroidea;
        tempo di raddoppiamento dei linfociti nel sangue venoso periferico inferiore ai 6 mesi.

    In assenza di questi sintomi o segni è sufficiente adottare una strategia detta “wait and wacht” (attendi e osserva), in quanto un trattamento precoce non determina alcun vantaggio in termini di controllo a lungo termine della malattia e in termini di sopravvivenza globale. Al momento sono in corso molti studi per stabilire se queste indicazioni siano valide ancora oggi, in considerazione dei sostanziali cambiamenti che sono stati apportati all’approccio terapeutico di questa malattia negli ultimi anni.
    Pazienti giovani (età < 65 anni)   gli schemi di prima linea che vengono comunemente impiegati nei pazienti  giovani sono tutti basati sull’uso della Fludarabina e sono di tipo polichemioterapico o chemio-immunoterapico. Gli schemi più usati, che hanno dimostrato nei diversi trial clinici una efficacia simile sono: FC (Fludarabina-Ciclofosfamide), FCM (Fludarabina-Ciclofosfamide-Mitoxantrone), FR (Fludarabina-Rituximab), FCR (Fludarabina-Ciclofosfamide-Rituximab), FCMR (Fludarabina-Ciclofosfamide-Mitoxantrone-Rituximab).
    In alcuni casi, come ad esempio nei pazienti che esprimono la delezione del braccio corto del cromosoma 17, può essere utile usare l’Alentuzumab, in considerazione dell’elevata incidenza di resistenza agli analoghi delle purine e agli agenti alchilanti che è presente in questo gruppo di pazienti.
    Pazienti anziani (età > 65 anni)  nei pazienti anziani e nei pazienti che presentano alla diagnosi delle comorbidità è necessario un approccio meno aggressivo che permetta un controllo della malattia ma che non esponga i pazienti alle complicanze infettive cui possono andare incontro con la chemio-immunoterapia. In questi pazienti la terapia raccomandata è basata sull’uso di dosi basse o intermedie di Clorambucil ± terapia steroidea (particolarmente indicata in caso di fenomeni autoimmuni associati o di concomitante piastrinopenia).

    Nei pazienti giovani ricaduti o resistenti è possibile prendere in considerazione altri farmaci di seconda linea (Alentuzumab, Bendamustina, Pentostatina, Cladribina, Ofatumumab, vedi nuove terapie) o considerare il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (CSE).

    Il trapianto allogenico di CSE è l’unico trattamento ritenuto curativo per questa malattia. In considerazione della mortalità legata alla procedura trapiantologica, attualmente si preferisce utilizzare degli schemi di condizionamento non mieloablativo (trapianti a ridotta intensità di condizionamento, RIC) e la possibilità del trapianto va presa in considerazione seguendo alcune  specifiche indicazioni:

    Indicazioni al trapianto allogenico di CSE nei pazienti giovani affetti da LLC.

        Pazienti che presentano alla diagnosi una delezione del braccio corto del cromosoma 17 o una mutazione del gene p53;
        Remissione parziale per presenza di malattia residua dopo terapia con le combinazioni di chemio-immunoterapia;
        Trasformazione in Sindrome di Richter;
        Recidiva di malattia entro i 2 anni dal trattamento con la chemio-immunoterapia;
        Malattia refrattaria ai trattamenti basati sull’uso della fludarabina o di altri analoghi delle purine.

    Prognosi: la LLC è una malattia con andamento cronico-recidivante che al momento non è guaribile se non in alcune condizioni che dipendono dai fattori prognostici e dalla possibilità di effettuare un trapianto allogenico di CSE. In considerazione della notevole eterogeneità dei fattori clinico-biololgici che hanno un impatto prognostico sulla malattia, la prognosi della LLC è estremamente variabile, con una sopravvivenza mediana che può andare dai 2 anni fino ad arrivare a più di 20 anni.

    Nuove terapie: l’Alentuzumab (anticorpo monoclonale anti-CD52) è entrato ormai stabilmente nell’armamentario terapeutico usato per la cura della LLC. E’ un farmaco raramente utilizzato in prima linea di trattamento ma particolarmente efficace nei pazienti che presentano una delezione del braccio corto del cromosoma 17 o una mutazione del gene p53, in particolare se la malattia si esprime principalmente a livello midollare (ha poca efficacia sulle masse linfonodali). La Bendamustina è un alchilante facente parte della famiglia delle nitrosouree e si è dimostrata molto efficace negli studi clinici effettuati sia in prima linea che in seconda linea di trattamento; la combinazione di Bendamustina e Rituximab non si è dimostrata superiore agli schemi basati sull’uso della Fludarabina, pertanto è attualmente indicata in seconda linea.
    L’Ofatumumab è un anticorpo umanizzato anti-CD20 molto più potente rispetto al Rituximab. Recenti studi hanno permesso di dimostrare l’elevata attività di questo immunoterapico anche in prima linea di trattamento (risposte globali: 75%; remissioni complete: 41%) proponendosi come possibile trattamento di prima linea per il futuro, sebbene al momento sia approvato solo per il trattamento delle forme di LLC recidivate/resistenti.
    Una serie di altri farmaci sono inoltre al momento in fase di sperimentazione in studi clinici di fase 1-2 o di fase 3. I più rilevanti sono: i nuovi anticorpi monoclonali, come ad esempio il GA-101 (anti-CD20) o il Milatuzumab (anti-CD74), i nuovi analoghi nucleosidici (es. Nelarabina), gli immunomodulatori (es. Lenalidomide), e altre piccole molecole (Bevacizumab, Plerixafor) o inibitori delle tirosin-chinasi (Dasatinib).

  • Hairy cell leukemia

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    La leucemia a cellule capellute (Hairy cell leukemia, HCL) è una neoplasia linfoide a decorso tipicamente indolente, descritta per la prima volta nel 1920 e riconosciuta come entità istopatologia a sé stante nel 1958, caratterizzata da una trasformazione neoplastica dei linfociti B maturi, che assumono il classico aspetto morfologico con propaggini citoplasmatiche simili ai capelli, da cui deriva il nome di “cellule capellute” con proliferazione a carico del  sangue venoso periferico, del midollo osseo emopoietico,  della milza e meno frequentemente di altri organi ed apparati.
     
    Epidemiologia: la HCL è una neoplasia rara e costituisce circa il 2% delle leucemie linfoidi. Secondo dati dei registri americani, negli USA vengono diagnosticati circa 600 nuovi casi di HCL ogni anno. E’ una patologia dell’età adulto-avanzata, con una mediana di insorgenza intorno ai 50 anni e una netta prevalenza nel sesso maschile (rapporto M:F pari a 5).
     
    Eziopatogenesi: sebbene la patogenesi della HCL non sia ancora nota, molti sono i meccanismi patogenetici e fisiopatologici che sono stati proposti per spiegarne il razionale. Un elemento importante nel processo di comprensione dei meccanismi che stanno alla base di questa complessa malattia, è la dimostrazione che il processo neoplastico colpisce i linfociti B maturi attivati responsabili della memoria immunologica.

    Diagnosi. Per la diagnosi di HCL sono necessari i seguenti accertamenti clinico-strumentali:

        Accurato esame obiettivo
        Esame emocrocitometrico;
        Esame cito-morfologico dello striscio di sangue venoso periferico;
        Esami emato-chimici (compresa LDH, uricemia, beta2-microglobulina sierica ed elettroforesi siero-proteica);
        Esami ematici per lo studio dell’autoimmunità;
        Aspirato midollare per esame cito-morfologico dello striscio di sangue midollare;
        Studio citochimico da sangue periferico e midollare (colorazione chimica fosfatasi alcalina tartrato-resistente);
        Tipizzazione immunofenotipica da sangue midollare (antigeni tipici: CD20, CD22, CD11c, CD103, CD25, CD123, Annessina A1, DBA.44);
        Biopsia osteomidollare per esame istologico;
        TC total body per valutazione dei linfonodi e di fegato e milza.

    Manifestazioni cliniche: i sintomi e i segni di esordio della HCL comprendono astenia marcata, pallore cutaneo, febbricola, sudorazioni notturne, ingrandimento di milza e fegato (splenomegalia ed epatomegalia). Molto frequente è il riscontro all’esame emocromocitometrico di una pancitopenia (bassi livelli di emoglobina, di globuli bianchi e di piastrine) e caratteristico è il riscontro di un basso numero di monociti (monocitopenia) e della presenza all’esame citomorfologico dello striscio di sangue periferico di linfociti con citoplasma tipicamente villoso (“cellule capellute”). Altre manifestazioni cliniche comprendono disordini neurologici, fenomeni autoimmuni e vasculitici, localizzazioni scheletriche e ricorrenti infezioni opportunistiche. Un reperto di frequente riscontro è inoltre la presenza di una fibrosi midollare, che può determinare una “punctio sicca” all’aspirato midollare (sangue midollare non aspirabile), che rende necessaria l’esecuzione di una biopsia osteomidollare.
    La diagnosi differenziale con altre sindromi linfoproliferative croniche è spesso non facile, in quanto la HCL si può talora presentare con quadri clinici sfumati e con localizzazioni atipiche (es. cutanee, viscerali, pleuriche e meningee). Inoltre, sono descritte anche alcune varianti della HCL, la più comune delle quali è caratterizzata da: leucocitosi, splenomegalia meno frequente, linfociti non villosi, assenza di fibrosi midollare e scarsa risposta alle terapie.

    Complicanze e evoluzione clinica: la HCL è spesso associata a 4 complicanze principali:

        Insorgenza di gravi infezioni batteriche od opportunistiche (infezioni virali, polmoniti da Pneumocystis Jiroveci, riattivazioni tubercolari, infezioni fungine);
        Insorgenza di malattie autoimmuni, in particolare di vasculiti, all’esordio della malattia o durante la storia clinica;
        Associazione con altre neoplasie ematologiche (disordini plasmacellulari, linfomi e altre sindromi linfoproliferative);
        Associazione con altre neoplasie (es. sarcoma di Kaposi, carcinomi del retto e del colon).

    Prognosi: con le terapie attuali la prognosi della HCL è buona con frequenti e durature remissioni e una probabilità globale di sopravvivenza a 10 anni dalla diagnosi pari a circa il 90%. Proprio a causa di questa relativamente lunga aspettativa di vita, specie nei pazienti giovani, vi è un elevato rischio di sviluppare una neoplasia secondaria (incidenza cumulativa a 25 anni dalla diagnosi: 30%).

    Terapia: nonostante il suo decorso indolente, molti pazienti affetti da HCL sono sintomatici alla diagnosi e, pertanto, il trattamento deve essere iniziato subito. Storicamente l’approccio terapeutico più frequentemente usato per la terapia della HCL era la splenectomia, che tuttavia, assicurava delle risposte non durature nel tempo. L’interferone può essere utilizzato anche attualmente con il vantaggio, se utilizzato a basse dosi, di non avere gli effetti collaterali della chemioterapia (può essere utilizzato anche in gravidanza) e lo svantaggio di dover essere somministrato a basse dosi indefinitamente. La remissione comunque si ottiene nella quasi totalità dei casi.
    Verso la fine degli anni 80, è stato introdotto nella pratica clinica l’uso degli analoghi delle purine (Cladribina e Pentostatina), che hanno rivoluzionato la terapia di questa malattia, determinando percentuali di risposte tra il 95% e il 100% e un notevole prolungamento della sopravvivenza globale dalla diagnosi.
    Attualmente la terapia standard per la HCL è costituita da un singolo ciclo di Cladribina in infusione continua per 7 giorni oppure in infusione per 2 ore in 5 successivi giorni.
    La Pentostatina è attualmente considerata una terapia di seconda linea o un’alternativa alla Cladribina.
    Il Rituximab viene usato oggi in associazione con gli analoghi delle purine in pazienti con HCL refrattaria o recidivata. Altre terapie in fase di sperimentazione comprendono gli anticorpi monoclonali e immunotossine diretti contro gli antigeni di superficie CD22 e CD25 rispettivamente.

    Novità: nel corso del sedicesimo congresso della European Hematology Association (EHA) tenutosi a giugno del 2011, sono stati presentati i risultati di uno studio cooperativo multicentrico diretto dal Prof. Brunangelo Falini (Ordinario di Ematologia dell’Università di Perugia), che ha permesso di scoprire la presenza ricorrente di una mutazione del gene BRAF nei pazienti affetti da HCL. In questo studio, pubblicato sul prestigioso New England Journal of Medicine, tutti i casi di pazienti affetti da HCL studiati (46 pazienti) presentavano una mutazione chiamata V600E del gene BRAF, un gene la cui mutazione è implicata nella patogenesi di alcune neoplasie solide, come il melanoma. Al contrario, in nessun dei 193 casi affetti da  altre neoplasie linfoidi di derivazione dai linfociti B periferici è stata riscontrata questa mutazione, la cui presenza nell’ambito delle neoplasie ematologiche sembrerebbe dunque essere altamente specifica per la HCL. Studi in vitro hanno inoltre permesso di dimostrare che la mutazione del gene BRAF porta alla attivazione di alcune note vie di segnale intracellulare in grado di dare alla cellula uno stimolo proliferativo.
    La scoperta della presenza della mutazione V600E del gene BRAF nella HCL ha delle notevoli implicazioni patogenetiche, in quanto ci può permettere di comprendere meglio i meccanismi patologici che sono alla base di questa rara malattia. La conoscenza delle basi biologiche della malattia può portare allo sviluppo di farmaci target che agiscano solo sulle specifiche alterazioni cellulari indotte dall’alterazione del gene BRAF con possibile miglioramento della prognosi. Infine, la presenza di questa mutazione che coinvolge il gene BRAF può avere anche delle implicazioni nella diagnosi di questa rara forma di leucemia in tutti quei casi in cui la diagnosi è dubbia.

  • Leucemia mieloide cronica

    La leucemia mieloide cronica è un disordine dell’emopoiesi caratterizzato da una proliferazione e da un progressivo accumulo di cellule mature granulocitarie a livello midollare. E’ un disturbo clonale legato all’espansione di una cellula staminale già orientata, che mantiene la capacità iniziale di differenziarsi verso la linea dei globuli bianchi.
    E’ una malattia che ha la massima incidenza tra i 50 e i 60 anni, colpisce prevalentemente il soggetto maschile ed è molto rara nei bambini. Non vi sono sicuri fattori in grado di determinare da un punto di vista eziologico tale patologia; l’unico fattore predisponente si pensa possa essere l’esposizione alle radiazioni ionizzanti.

    Che cosa è il cromosoma Philadelphia?
    Questa malattia è contraddistinta da una alterazione citogenetica tipica, dovuta ad una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22, che è dimostrabile in tutti i precursori emopoietici. Questa traslocazione (scambio di materiale tra un cromosoma e l’altro) permette la giustapposizione di un oncogene (gene di regolazione), chiamato Abelson (abl) presente sul cromosoma 9, sulla regione del 22 chiamata breakpoint cluster region (bcr). La fusione di questi due porta alla formazione di un gene anomalo (bcr/abl) che a sua volta viene tradotto in una proteina di fusione ad azione tirosin-kinasica (regola le funzioni metaboliche cellulari) che è alla base della trasformazione leucemica.

    Come si può presentare?
    La leucemia mieloide cronica si può presentare in tre fasi diverse:
    -fase cronica: quando sono presenti poche cellule blastiche nel midollo al di sotto del 5% e possono anche non esservi sintomi.
    -fase accelerata: quando sono presenti più del 5% ma meno del 30% di blasti nel midollo e meno del 5% nel sangue periferico.
    -crisi blastica: la percentuale di blasti è superiore al 30% nel midollo e/o al 5% nel sangue periferico.

    Quali sono le manifestazioni?
    E’ generalmente una diagnosi di laboratorio, quando avviene in fase cronica, perchè il paziente può essere asintomatico e scopre da normali analisi di routine di avere una leucocitosi (aumento dei globuli bianchi). L’emocromo rileva infatti una leucocitosi più o meno marcata; l’esame morfologico del sangue periferico dimostra la presenza di un aumento dei granulociti e dei loro precursori nelle fasi più mature. Si completa la diagnosi con l’esame citogenetico che permette di rilevare la t(9;22) tipica; a volte questa traslocazione è nascosta da altre alterazioni cromosomiche e si dice allora che è “mascherata”. In questi casi è necessario completare la diagnosi con metodiche di laboratorio più sensibili, quali la FISH (fluorescent in situ hybridization) che permette di vedere il punto di giunzione dei due cromosomi attraverso l’uso di una sonda molecolare marcata con una sostanza fluorescente o con la PCR (polymerase chain reaction) che permette di amplificare il DNA delle cellule e rilevare direttamente il punto di fusione e la lesione molecolare tipica.
    Da un punto di vista clinico si può avere inoltre senso di ingombro addominale e di tensione epigastrica per la presenza di splenomegalia, che quando è spiccata, può determinare anche disturbi digestivi e dolore alla spalla sinistra.
    Molto più rari altri sintomi quali quelli correlati ad un aumento del numero delle piastrine (trombosi) o per una leucocitosi importante che determina una situazione di iperviscosità a carico dei piccoli vasi (vertigini, senso di confusione, disturbi visivi, quando a carico dei vasi cerebrali o dell’occhio) o priapismo doloroso (erezione persistente, quando la trombosi è a carico dei corpi cavernosi del pene).
    In fase accelerata possono comparire disturbi quali febbre, dolori ossei, sudorazione eccessiva, un ulteriore ingrandimento della milza o altre organomegalie.
    Inoltre con la progressione in crisi blastica compaiono i segni di una infiltrazione midollare, quali anemizzazione grave, possibili gravi infezioni e piastrinopenia con gravi emorragie.
    La fase accelerata e la crisi blastica, che possono comparire anche all’esordio o interrompere una fase di remissione dovuta alla terapia, si accompagnano generalmente ad altre alterazioni cromosomiche aggiuntive, quali una duplicazione del cromosoma Philadelphia o altre anomalie quali una trisomia del cromosoma 8 o l’isocromosoma 17.

    Cosa dimostrano le analisi di laboratorio?
    -emocromo: si rileva generalmente una leucocitosi con incremento degli elementi della serie granulocitaria, soprattutto i granulociti. Si possono rilevare inoltre una modesta anemia e una trombocitosi.
    -analisi sierologiche: aumento del LDH e dell’uricemia, legati al rapido ricambio delle cellule.
    -esame del midollo osseo: generalmente ipercellulare, è necessario per stabilire se la malattia è in fase cronica.
    -esame citogenetico: si può effettuare sia dal sangue periferico che midollare, per la dimostrazione della t(9;22).
    -biologia molecolare: permette di rilevare il punto di fusione e quindi la proteina che ne deriva.

    Ci sono fattori prognostici?
    Ci sono delle condizioni che possono influenzare il decorso della malattia, quali l’età>60 anni, le dimensioni della milza, il livello dei blasti midollari e periferici, etc. Diversi sono stati i gruppi che hanno studiato l’importanza di fattori prognostici nella LMC, ma uno dei più noti e che viene preso ancora in considerazione è quello di Sokal, che considera 4 parametri; l’età, le dimensioni della milza, il livello di piastrine, e la percentuale di blasti nel sangue periferico.
    Si riescono a distinguere così 3 categorie di pazienti a basso, intermedio ed alto rischio che hanno sopravvivenza diversa.

    Come si tratta una leucemia mieloide cronica?
    In fase cronica:
    Inizialmente se il paziente è fortemente iperleucocitario, necessita di una terapia citoriduttiva con idrossiurea ed idratazione per portare alla norma i leucociti.
    Poi sono possibili diverse opzioni terapeutiche:
    a) Gli inibitori delle tirosin chinasi si sono dimostrati efficaci nella LMC. L’imatinib mesilato (Glivec), ormai farmaco di prima scelta, è un potente inibitore del segnale di trasduzione (cioè di quella parte del metabolismo cellulare che prevede la traduzione del messaggio dell’acido nucleico in proteina) ed agisce in maniera competitiva con la molecola di ATP, legandosi alla conformazione inattiva del dominio chinasico. I risultati dello studio IRIS (il primo studio randomizzato internazionale imatinib nei confronti di IFN+Ara-C), a 6 anni indicano il 97% di risposte ematologiche complete, l’89% di risposte citogenetiche maggiori ed l’82% di risposte citogenetiche complete.
    L’incidenza di progressione di malattia nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa passa dall'1,5% del primo anno allo 0,9% del quinto anno di trattamento, scendendo a 0 nel sesto anno; la sopravvivenza totale dei pazienti rispondenti è 89%. Circa il 30% dei pazienti ha sospeso il farmaco per inefficacia e l’incidenza di resistenza in fase cronica è il 14%. Nel 2006 un panel di esperti, coadiuvati dall’European Leukemia Net ha stabilito delle raccomandazioni per monitorizzare la risposta nei pazienti in fase cronica e ha definito anche il fallimento terapeutico, la risposta sub-ottimale e la resistenza primaria e secondaria. Per fallimento si intende un paziente che non trae beneficio dall’imatinib e deve passare ad altra terapia; per risposta sub-ottimale si intende un paziente che può ancora trarre beneficio dall’imatinib, ma il risultato a lungo termine non sarà ottimale. Per resistenza primaria si intende la mancata efficacia del trattamento, mentre per resistenza secondaria si identifica la perdita di una risposta precedentemente ottenuta.
    La terapia con imatinib è correlata da scarsa tossicità ed è generalmente sopportata anche dai pazienti anziani. Gli effetti collaterali più evidenti sono dolori muscolari a tipo crampi, ritenzione di liquidi con aumento del peso, edemi periorbitali, congiuntiviti e rash cutanei, risolvibili con la sospensione momentanea del farmaco o la riduzione del dosaggio. Gli effetti collaterali di grado severo tendono a diminuire con gli anni di trattamento. Il dosaggio medio per un paziente in fase cronica è di 400 mg/die.
    Mancano ancora i risultati a lungo termine che consentano di stabilire quanto deve durare la terapia; risultati contrastanti sono stati osservati sospendendo il farmaco, ma generalmente viene riportata una perdita della risposta citogenetica e un ritorno alla risposta quando si riprende il farmaco. Mancano dati sulla possibilità di utilizzare con vantaggio terapie di salvataggio con interferone o con il trapianto di midollo osseo, nei pazienti che recidivano dopo sospensione del farmaco o che perdono la risposta.
    Con l’uso del Glivec è sorta l’esigenza di monitorizzare la risposta molecolare, utilizzando tecniche di biologia molecolare con PCR (polymerase chian reaction) di tipo qualitativo e quantitativa. Una riduzione precoce dei livelli di trascritto sono predittivi di una risposta citogenetica e di un decorso favorevole. Sono stati definiti i concetti di risposta molecolare maggiore, quando con tecnica quantitativa il rapporto tra quantità di trascritto del paziente e gene di controllo è inferiore a 0,1 e risposta molecolare completa quando il trascritto non è più dosabile. Bassi livelli di malattia residua sono stati associati con remissioni continue: una riduzione di 3 logaritmi del livello basale di trascritto identifica pazienti a scarso rischio di progressione di malattia e con sporadiche perdite di risposta. Una risposta molecolare maggiore a 12 mesi di terapia è predittiva di una lunga sopravvivenza con un rischio di progressione di malattia molto basso. L’Imatinib è utilizzato con ottimi risultati, nelle leucemie linfatiche acute Philadelphia positive ed in altre forme leucemiche.
    Sono stati riportati fenomeni di resistenza all’imatinib, più frequenti in fase avanzata di malattia e tale fenomeno è associato a diversi meccanismi. La resistenza primaria è soprattutto dovuta a scarsa inibizione di BCR/ABL (entrano in gioco le cause che influenzano la concentrazione plasmatica di imatinib, come la compliance del paziente, l’assorbimento intestinale ed il metabolismo del farmaco, le pompe di efflusso che ne permettono la ritenzione intracellulare) o ad una riserva inadeguata di cellule emopoietiche midollari Ph negative. La resistenza secondaria è un evento multifattoriale: le mutazioni puntiformi (modificazioni di un singolo aminoacido) nel sito di legame della molecola sono le cause più frequenti, ma possono entrare in gioco anche l’amplificazione genomica con iperespressione di BCR/ABL, iperespressione di molecole per resistenza ai farmaci, evoluzioni clonali con presenza di alterazioni citogenetiche aggiuntive, attivazione del segnale di traduzione per vie alternative. Sono note più di 73 mutazioni, riconoscibili con metodiche che utilizzano apparecchiature deputate alla cromatografia (DHPLC) o il sequenziamento genico e diversi sono gli approcci terapeutici per superare tali meccanismi di resistenza, come aumentare il dosaggio del farmaco a 600-800 mg al giorno, combinare il Glivec con altri farmaci, o utilizzare altri inibitori di seconda generazione.
    Il dasatinib è attivo sia contro BCR-ABL (nella sua forma attiva e inattiva) sia contro chinasi della famiglia Src. Ha una potenza circa 300 volte superiore a quella dell’imatinib e si è dimostrato efficace in pazienti con mutazioni, ma anche in pazienti resistenti non mutati con amplificazione genomica di BCR-ABL o l’iperespressione di geni per multidrug resistance. In pazienti in fase cronica resistenti ad imatinib l’incidenza di risposte citogenetiche complete è il 49% ed il 13% dei pazienti ha interrotto il farmaco per effetti collaterali (mielosoppressione e versamenti pleurici); si è dimostrato efficace anche nelle fasi avanzate di malattia.
    Il Nilotinib è un nuovo inibitore tirosin-chinasico molto selettivo verso BCR/ABL, 30 volte più potente rispetto all’imatinib. Lo studio di fase II in pazienti in fase cronica resistenti ad imatinib ha dimostrato il 40% di risposte citogenetiche complete con il 15% di interruzioni per tossicità, con minore percentuale di versamenti pleurici, ma maggiore percentuale di eventi collaterali di grado 3/4 come iperbilirubinemia, aumento delle lipasi ed iperglicemia.
    Da studi in vitro risulta che nilotinib sarebbe meno mutageno e la mutazione più frequente riportata è la T315I.
    Il bosutinib (SKY-606) è un inibitore ancora in fase sperimentale, inibitore di BCR/ABL e Src. La limitata esperienza sui 31/76 pazienti valutabili resistenti ad imatinib, ha evidenziato il 32% di risposte citogenetiche complete, con tossicità limitata di grado 3/4 (rash cutanei e diarrea). Il 50% dei pazienti sviluppa durante la terapia, nausea e diarrea di grado 1/2.
    Gli inibitori di seconda generazione non hanno alcun ruolo nella terapia di I linea che è tuttora l’imatinib, ma solo in casi di resistenza.

    b) Molti dati a disposizione si hanno riguardo la terapia con interferone alfa. Questa sostanza stimola il sistema immunitario contro la malattia con evidenze di laboratorio che dimostrano la attivazione di particolari tipi di linfociti T e NK e la produzione di sostanze attive contro le cellule malate. Circa il 20-30% dei pazienti raggiunge una remissione citogenetica completa e circa il 55% ha comunque una risposta citogenetica maggiore con un evidente aumento della sopravvivenza a lungo termine. La possibile persistenza di malattia molecolare (cioè visibile solo con metodiche di PCR) si ha anche nei pazienti con una risposta citogenetica maggiore, ma il significato di ciò sulla sopravvivenza rimane ancora da determinare. I pazienti con età superiore a 60 anni hanno simili risposte citogenetiche se confrontati con i giovani, ma gli effetti tossici sono maggiori. L’interferone può avere infatti diversi effetti collaterali: sintomi simili ad una sindrome influenzale (febbricola, dolori osteo-muscolari), nausea, anoressia, perdita di peso e possibili disturbi dell’umore, con stati depressivi anche gravi, tutti reversibili appena si sospende il farmaco. Dopo lunghi trattamenti disturbi immuno-mediati come ipertiroidismo, emolisi autoimmune e disturbi del connettivo possono essere diagnosticati. I pazienti che raggiungono una remissione citogenetica completa devono continuare tale terapia, anche se sono descritte remissioni che persistono dopo la sospensione del farmaco. L'interferone può essere usato anche nelle recidive che si hanno dopo il trapianto osseo allogenico.

    c) il trapianto di midollo osseo allogenico, rappresenta il trattamento che consente di guarire la LMC. Pazienti di età inferiore ai 50 anni anche in fase cronica sono candidati ad un trapianto allogenico, a condizione che vi sia un donatore compatibile sia familiare che volontario; va tenuta in considerazione la elevata tossicità e mortalità correlata ad un trapianto. I migliori risultati sono quelli ottenibili con un trapianto eseguito entro un anno dalla diagnosi. Con l’impiego del Glivec, il trapianto allo genico è da effettuare dopo attenta valutazione nel singolo caso dei rischi e benefici.

    In fase accelerata:
    Le possibilità terapeutiche sono:
    Imatinib, questa terapia si è dimostrata efficace anche in questa fase di malattia con un dosaggio superiore (600 mg/die) ottenendo risposte ematologiche complete nel 85% dei pazienti e risposte citogenetiche complete nel 28% dei pazienti trattati con un aumento della sopravvivenza ed una scarsa tossicità. Risposte citogenetiche maggiori ottenute a 3 mesi danno un vantaggio di sopravvivenza rispetto a chi ottiene tali risposte più tardivamente. Sono in uso sperimentale gli inibitori di seconda generazione (nilotinib e dasatinib) che hanno dimostrato efficacia e scarsa tossicità in pazienti con fase accelerata; l’interferone alfa associato ad altri farmaci (citarabina) può dare risposte, ma la tossicità aumenta rispetto ai pazienti trattati in fase cronica. E’ consigliabile eseguire un trapianto di midollo allogenico appena raggiunta una risposta morfologica e citogenetica.

    In crisi blastica:
    Le possibilità terapeutiche sono:
    a) imatinib: si è dimostrato efficace sia in pazienti con crisi blastica linfoide che mieloide, con risposte ematologiche (ritorno alla fase cronica) intorno al 50% e risposte maggiori citogenetiche dell’ordine del 17%. Purtroppo queste risposte non sono durature. Sono in studio associazioni di questo farmaco con chemioterapici. E’ obbligatorio, se è possibile nei pazienti che abbiano risposto al trattamento, con l’ottenimento di una remissione o il raggiungimento di una seconda fase cronica il trapianto di midollo osseo allogenico. Sono state utilizzate associazioni farmacologiche tra imatinib e farmaci come la decitabina, l’omoarringtonina, le farnesil transferasi, con risultati ancorapreliminari.
    b) Chemioterapia ad alte dosi secondo gli schemi per le LLA o le LMA, con possibile procedura trapiantologia successiva nei pazienti con donatore compatibile.
    c) gli inibitori di seconda generazione (nilotinib e dasatinib): hanno dimostrato la loro efficacia anche in pazienti resistenti a precedente trattamento con inibitori tirosin-chinasici.

  • Policitemia vera

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    La Policitemia Vera (PV, o morbo di Vaquez) è una malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata dalla proliferazione neoplastica nel midollo osseo emopoietico della cellula staminale mieloide orientata prevalentemente verso la produzione dei globuli rossi con conseguente abnorme produzione di globuli rossi maturi che vengono immessi in circolo.

    Epidemiologia: l’incidenza annuale della PV descritta dai registri europei e nord-americani aumenta con l’aumentare dell’età e varia da 0.7 a 2.6 nuovi casi per 100.000 abitanti; alcuni dati riportano una lieve prevalenza per il sesso maschile e l’età mediana alla diagnosi è di circa 60 anni.

    Eziopatogenesi: come per molte altre neoplasie ematologiche, le cause della PV non sono attualmente note. Da un punto di vista patogenetico la malattia è caratterizzata dalla capacità delle cellule progenitrici eritroidi del midollo osseo emopoietico di proliferare e maturare anche in assenza di eritropoietina (ormone che stimola fisiologicamente la produzione di globuli rossi), sfuggendo al controllo determinato da questo ormone e espandendosi progressivamente. Questo meccanismo di espansione è strettamente dipendente dalla presenza di ferro nell’organismo.
    Negli ultimi anni, tuttavia, sono stati fatti dei notevoli progressi relativamente alla patogenesi della malattia con la scoperta della mutazione V617F del gene Janus Kinase-2 (JAK-2). Il gene JAK-2 codifica per una proteina ad attività tirosin-chinasica che svolge un ruolo fondamentale nella proliferazione eritroide, legandosi al recettore dell’eritropoietina e determinandone l’attivazione. La mutazione V617F del gene JAK-2 destabilizza la molecola e induce un aumento della sua attività tirosin-chinasica con proliferazione non più controllata di cellule progenitrici eritroidi e aumento del numero di globuli rossi circolanti. L’aumentata proliferazione della cellule staminale mieloide indotta dalla mutazione di JAK-2, pur essendo orientata prevalentemente verso la produzione di globuli rossi, implica, anche se in minor misura, un’aumentata produzione di globuli bianchi e di piastrine. La mutazione V617F del gene JAK-2 si riscontra in oltre il 95% dei pazienti affetti da PV. In casi più rari è possibile riscontrare una mutazione diversa, a carico dell’esone 12 del gene.

    Diagnosi: proprio alla luce delle nuove acquisizioni riguardo alla patogenesi della PV, nel 2008 sono cambianti i criteri diagnostici di questa malattia. La diagnosi di PV deve essere sospettata in presenza di elevati livelli di emoglobina (> 18.5 gr/dl nell’uomo e > 16.5 gr/dl nella donna) o di ematocrito (> di 52% nell’uomo e > 50% nella donna). Per la diagnosi di PV sono tuttavia necessari diversi esami ematici e strumentali al fine di escludere una causa secondaria della policitemia:

        Emocromo e esami ematici (compresi uricemia, ferritina, acido folico e vitamina B12);
        ECG e visita cardiologica;
        Emogasanalisi, spirometria ed eventuale polisonnografia;
        Ecografia addome completo e radiografia del torace (oppure TC total body);
        RM encefalo e del tronco encefalico;
        Biopsia osteo-midollare ed aspirato midollare (per colture cellulari ed eventuale cito-genetica);
        Screening trombofilico;
        Dosaggio dell’eritropoietina sierica;
        Ricerca della mutazione V617F del gene JAK-2;
        Eventuale valutazione della crescita spontanea di colture eritroidi in vitro.

    I nuovi criteri diagnostici definiti dalla World Health Organization (WHO) nel 2008 sono:

    CRITERI MAGGIORI

        Emoglobina > 18.5 gr/dl nell’uomo o > 16.5 gr/dl nella donna o altra evidenza di incremento della massa eritrocitaria (ematocrito > del 99esimo percentile, o emoglobina > 17 gr/dl nell’uomo e > 15 gr/dl nella donna in presenza di documentato aumento di almeno 2 gr/dl rispetto ai valori standard, o aumento del valore della massa eritrocitaria > del 25% rispetto ai valori basali).
        Presenza della mutazione V617F del gene JAK-2 o altre mutazioni funzionalmente similari come quella dell’esone 12 del gene JAK-2.

    CRITERI MINORI

        Presenza di aumentata cellularità midollare con prominente proliferazione a carico dei precursori eritroidi, megacariocitari e granulocitari;
        Eritropoietina sierica al di sotto dei valori normali;
        Formazione di colonie eritroidi spontanee (in assenza di fattori stimolanti) endogene in vitro.

    Per la diagnosi di PV è necessaria la presenza di entrambi i criteri maggiori e 1 minore oppure la presenza del primo criterio maggiore e di 2 criteri minori.

    Manifestazioni cliniche: i sintomi della PV sono fondamentalmente correlati all’espansione della produzione dei globuli rossi e all’ingombro che questi creano a livello dei vasi. In oltre il 20% circa dei pazienti un episodio trombo-embolico arterioso o venoso è riscontrabile all’anamnesi o è presente alla diagnosi. Virtualmente tutti i distretti dell’apparato vascolare possono essere interessati e le più comuni manifestazioni sono: trombosi a carico delle arterie o delle vene mesenteriche, sindrome di Budd-Chiari (trombosi delle vene sovra-epatiche), trombosi della vena porta o della vena splenica, infarto del miocardio, trombosi venosa profonda, ictus cerebri, trombosi dei vasi retinici. In alcuni casi queste manifestazioni cliniche possono precedere di alcuni mesi la fase policitemica. I pazienti possono inoltre presentare alla diagnosi prurito intenso (soprattutto dopo esposizione dall’acqua, es. dopo la doccia), cefalea, vertigini, letargia, sudorazioni profuse, astenia, ipertensione, disturbi visivi, pletorismo del volto e del palmo delle mani, dolori di stomaco per la presenza di ulcere peptiche e gotta (causata dalla quasi costante iperuricemia).
    Nella PV è possibile inoltre la presenza di un’aumentata tendenza emorragica e possono essere presenti alla diagnosi sindromi emorragiche come ad esempio gli emartri (ematomi a carico delle articolazioni).

    Fattori prognostici: la prognosi di questa malattia è determinata da molti fattori clinico-biologici. Tuttavia, ad oggi, si ritiene che i pazienti affetti da PV possano avere una mediana di sopravvivenza che supera i 10 anni dalla diagnosi. Le principali cause di morte legate a questa malattia sono le complicanze tromboemboliche e la trasformazione in emopatie maggiormente aggressive. Infatti, come conseguenza di fattori genomici, dell’eventuale trattamento effettuato, dell’instabilità genetica tipicamente associata a questa malattia e dell’insorgenza di addizionali mutazioni (es. del gene NRAS), circa il 20% dei pazienti affetti da PV può andare incontro ad una trasformazione verso una forma di Mielofibrosi e circa il 5% dei pazienti (in relazione all’assunzione o meno di farmaci citotossici) può andare incontro allo sviluppo di una leucemia acuta a fenotipo prevalentemente mieloide e a prognosi generalmente grave.
    Negli ultimi anni sono stati delineati i criteri che ci consentono di identificare i pazienti ad alto rischio, cioè i pazienti che presentano un aumentato rischio di andare incontro a complicanze di tipo trombotico e a eventuale trasformazione in emopatie maggiormente aggressive.
    I pazienti ad alto rischio presentano le seguenti caratteristiche:

        Età > di 60 anni;
        Pregressa trombosi documentata;
        Conta piastrinica > 1.000.000/mmc;
        Diabete o ipertensione che necessitano di trattamento farmacologico;
        Ingrandimento della milza marcato (> 5 cm dall’arcata costale alla palpazione) o sintomatico (dolore, sazietà precoce).

    Molti studi tuttavia indicano che altri fattori possono avere un significato prognostico rilevante nella PV, come ad esempio la presenza o meno della mutazione del gene JAK-2, il valore dell’ematocrito e la conta dei globuli bianchi.

    Terapia: in tutti i pazienti affetti da PV la terapia di prima linea è attualmente costituita dalla salassoterapia, che ha lo scopo di indurre una carenza di ferro, tale da limitare la proliferazione midollare delle cellule progenitrici eritroidi; lo scopo della salassoterapia dovrebbe essere quello di mantenere i livelli di ematocrito al di sotto di 45%. Nei pazienti che non hanno controindicazioni, la somministrazione cronica di basse dosi di aspirina (75-100 mg) è indicata al fine di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.
    Nei pazienti ad alto rischio di età maggiore di 60 anni è indicata in prima linea, in associazione alla salassoterapia, la somministrazione per via orale di idrossiurea. Per i pazienti non rispondenti, come seconda linea può essere utilizzata la terapia con interferone oppure, nei pazienti con età maggiore a 75 anni, con busulfano per via orale. Nei pazienti ad alto rischio di età inferiore a 60 anni, la terapia di prima linea prevede la somministrazione di interferone per via sottocutanea in associazione alla salassoterapia. Nei pazienti non rispondenti, è indicata la terapia con idrossiurea oppure con anagrelide.
    Una possibile alternativa nei pazienti che non rispondono o che non tollerano la somministrazione di idrossiurea o anagrelide è la terapia con pipobromano.
    Nelle pazienti in stato di gravidanza è indicata la terapia con interferone associata alle bassi dosi di aspirina da sostituire con l’eparina a basso peso molecolare nella fase del parto.

    Nuove terapie: le nuove acquisizioni in campo molecolare che sono state fatte negli ultimi anni e che hanno permesso di comprendere meglio i meccanismi patogenetici che stanno alla base di questa malattia, hanno fornito gli strumenti per lo sviluppo di nuovi farmaci potenzialmente in grado di modificarne la storia naturale. Tra i nuovi farmaci sviluppati e ancora in fase di sperimentazione, ricordiamo gli inibitori di JAK-2, come ad esempio il CEP701. Questi farmaci si sono dimostrati in grado di migliorare i sintomi costituzionali legati alla PV, ridurre la proliferazione ertitroide anche se non hanno ridotto l’incidenza e la gravità di eventi trombotici. Altri farmaci in corso di sperimentazione utilizzati per il trattamento della PV sono gli inibitori dell’istone deacetilasi (es. vorinostat e givinostat).

  • trombocitemia essenziale

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    La Trombocitemia Essenziale (TE) è una malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata da una proliferazione neoplastica di una cellule staminale multipotente che determina una eccessiva produzione e immissione in circolo di piastrine dovuta al prevalente interessamento dei precursori delle piastrine (megacariociti).

    Epidemiologia: la reale incidenza della TE non è nota. L’incidenza stimata è di 0.6-2.5 nuovi casi su 100.000 abitanti per anno, la mediana di età alla diagnosi è di 55-60 anni e non vi è una prevalenza di sesso. Contrariamente a quanto si osserva nella Polictiemia Vera, nella TE vi è un secondo picco di incidenza intorno ai 30 anni e sono descritti anche casi pediatrici, che debbono tuttavia essere distinti dai casi di trombocitosi ereditaria.
     
    Eziopatogenesi: le cause della TE non sono attualmente note. Da un punto di vista patogenetico la malattia è caratterizzata dalla capacità delle cellule progenitrici megacariocitarie del midollo osseo emopoietico di proliferare e maturare sfuggendo al controllo dei normali meccanismi omeostatici dell’organismo con conseguente espansione progressiva.
    Da un punto di vista patogenetico, circa il 40-50% dei casi di TE sono caratterizzati alla diagnosi dalla presenza della mutazione V617F del gene Janus Kinase-2 (JAK-2).  Il gene JAK-2 codifica per una proteina ad attività tirosin-chinasica che volge un ruolo fondamentale nella proliferazione prevalentemente delle cellule progenitrici dei globuli rossi (eritroidi), ma anche delle piastrine (megacarocitarie) e dei globuli bianchi (granulocitarie). La mutazione V617F del gene JAK-2 destabilizza la molecola e induce un aumento della sua attività tirosin-chinasi con proliferazione non più controllata di cellule progenitrici e aumento del numero delle piastrine circolanti; in meno del 5% dei casi è stata rilevata una mutazione del gene MPL (W 515 K/L). In alcuni casi (10-15%) è possibile dimostrare alla diagnosi delle anomalie cromosomiche, come ad esempio trisomia del cromosoma 8, delezione del cromosoma 20 e aberrazioni del cromosoma 9.

    Diagnosi: la diagnosi di TE deve essere sospettata in presenza di una conta piastrinica maggiore di 450.000/mmc, in almeno due controlli successivi, soprattutto nel momento in cui vengono escluse le cause di trombocitosi secondaria (es. malattie infiammatorie o infettive sistemiche, carenze marziali, neoplasie, interventi chirurgici, condizioni di stress fisico). Per la diagnosi di TE sono tuttavia necessari diversi esami ematici e strumentali al fine di escludere una causa secondaria della trombocitosi:

        Emocromo e esami ematici (compresi uricemia, ferritina, acido folico e vitamina B12);
        ECG e visita cardiologica;
        Ecografia addome completo e radiografia del torace (oppure TC total body);
        Biopsia osteo-midollare ed aspirato midollare;
        Screening trombofilico;
        Ricerca della mutazione V617F del gene JAK-2 e del gene di fusione BCR-ABL.

    Nel 2008, la World Health Organization (WHO) ha definito i seguenti nuovi criteri diagnostici:

        Conta piastrinica maggiore di 450.000/mmc;
        Proliferazione abnorme della linea megacariocitaria alla biopsia osteo-midollare in assenza di proliferazione delle altre linee (eritroide e granulocitaria);
        Assenza di criteri WHO per Policitemia Vera, Mielofibrosi Idiopatica o altre forme di malattie mieloproliferative croniche o sindromi mielodisplastiche;
        Presenza della mutazione V617F del gene JAK-2 o di altre anomalie clonali o, in assenza di queste anomalie, assenza di cause di trombocitosi secondarie.

    Per la diagnosi di TE devono essere presenti tutti i criteri.

    Manifestazioni cliniche: i sintomi della TE sono correlati in larga misura all’espansione neoplastica della produzione di piastrine con conseguente alterazione della funzione piastrinica, che favorisce l’insorgenza di trombosi venose e arteriose, ma può essere anche causa di manifestazioni emorragiche. Virtualmente, tutti i distretti dell’apparato vascolare possono essere interessati ma le più comuni manifestazioni sono: trombosi a carico delle arterie o delle vene mesenteriche, sindrome di Budd-Chiari (trombosi delle vene sovra-epatiche), trombosi della vena porta o della vena splenica, infarto del miocardio, trombosi venosa profonda, ictus cerebri e trombosi dei vasi retinici. Studi recenti hanno messo in evidenza una maggiore incidenza di episodi trombo embolici nei pazienti affetti da TE in cui è possibile riscontrare la mutazione V617F del gene JAK-2. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, la diagnosi di TE è occasionale e il sospetto viene posto per il riscontro di un’elevata conta piastrinica ad un esame emocromocitometrico effettuato per routine.
    Fattori prognostici: la prognosi di questa malattia è determinata da molti fattori clinico-biologici. Tuttavia, ad oggi, si ritiene che i pazienti affetti da TE possano avere una mediana di sopravvivenza che supera i 20 anni dalla diagnosi che è analoga a quella dei soggetti normali della stessa età. Le principali cause di morte legate a questa malattia sono le complicanze tromboemboliche e la trasformazione in emopatie maggiormente aggressive. Infatti, come conseguenza di fattori genomici, dell’eventuale trattamento effettuato, dell’instabilità genetica tipicamente associata a questa malattia e dell’insorgenza di mutazioni addizionali, circa il 5-10% dei pazienti affetti da TE può andare incontro ad una trasformazione verso una forma di Mielofibrosi e meno del 5% dei pazienti (per larga parte sottoposti a terapia citotossica) può andare incontro allo sviluppo di una leucemia acuta a fenotipo prevalentemente mieloide e a prognosi generalmente grave.
    Negli ultimi anni sono stati delineati quei criteri che ci consentono di identificare i pazienti ad alto rischio, cioè quei pazienti che presentano un aumentato rischio di andare incontro a complicanze di tipo trombotico e ad un’eventuale trasformazione in emopatie maggiormente aggressive.
    Questi pazienti ad alto rischio presentano le seguenti caratteristiche:

        Età > di 60 anni;
        Pregressa trombosi documentata;
        Conta piastrinica > 1.500.000/mmc;
        Diabete o ipertensione che necessitano di trattamento farmacologico;
        Pregresse emorragie.

    Molti studi tuttavia indicano che altri fattori possono avere un significato prognostico rilevante nella TE, come ad esempio la presenza o meno della mutazione del gene JAK-2, il valore dell’ematocrito e la conta dei globuli bianchi.

    Terapia: in tutti i pazienti affetti da TE la terapia consiste nella somministrazione cronica di basse dosi di aspirina (75-100 mg) ed in una stretta valutazione e monitoraggio dei classici fattori di rischio cardiovascolari (es. fumo, ipertensione, diabete, obesità, ecc…).
    Nei pazienti ad alto rischio di età maggiore di 60 anni è indicata in prima linea la somministrazione per via orale di idrossiurea. Per i pazienti non rispondenti, come seconda linea può essere utilizzata la terapia con interferone. Nei pazienti ad alto rischio di età inferiore a 60 anni, la terapia di prima linea prevede la somministrazione di idrossiurea per via orale o di interferone per via sottocutanea. Nei pazienti non rispondenti, è indicata la terapia con anagrelide da sola o in associazione.
    Nelle pazienti in stato di gravidanza è indicata la terapia con interferone associata alle bassi dosi di aspirina da sostituire con l’eparina a basso peso molecolare nella fase del parto.

    Nuove terapie: le nuove acquisizioni in campo molecolare che sono state fatte negli ultimi anni e che hanno permesso di comprendere meglio i meccanismi patogenetici che stanno alla base di questa malattia, hanno fornito gli strumenti per lo sviluppo di nuovi farmaci potenzialmente in grado di modificarne la storia naturale. Tra i nuovi farmaci ancora in fase di sperimentazione, ricordiamo gli inibitori di JAK-2 e gli inibitori delle istone deacetilasi (es. vorinostat e givinostat).

  • mielofibrosi idiopatica

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    La Mielofibrosi Idiopatica (MI) è una malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata da una proliferazione clonale neoplastica prevalentemente dei precursori di globuli bianchi (granuloblasti) e delle piastrine (megacariociti) nel midollo osseo, che nella malattia conclamata, si associa alla deposizione reattiva di tessuto connettivo fibroso a livello midollare e al conseguente sviluppo di fibrosi midollare (mielofibrosi) ed emopoiesi extramidollare.

    Epidemiologia: l’incidenza stimata della MI è di 0.5-1.5 nuovi casi su 100.000 abitanti per anno, la mediana di età alla diagnosi è tra i 60 e i 70 anni di età e non vi è una prevalenza di sesso. La MI è rarissima nella popolazione pediatrica.

    Eziopatogenesi: le cause della MI non sono attualmente note. In alcuni casi è stata documentata una esposizione al benzene o alle radiazioni ionizzanti e sono stati descritti anche alcuni rari casi familiari. Da un punto di vista patogenetico va sottolineato che la MI è una neoplasia della cellula staminale emopoietica ad orientamento mieloide e che la deposizione di tessuto connettivo fibroso che caratterizza la malattia è dovuta all’espansione policlonale (quindi reattiva) dei fibroblasti midollari come conseguenza della produzione da parte delle cellule neoplastiche di fattori di crescita dei fibroblasti (es. il PDGF o il TGF-beta).
    Da un punto di vista patogenetico, circa il 50% dei casi di MI sono caratterizzati alla diagnosi dalla presenza della mutazione V617F del gene Janus Kinase-2 (JAK-2).  Il gene JAK-2 codifica per una proteina ad attività tirosin-chinasica che volge un ruolo fondamentale nella proliferazione delle cellule progenitrici prevalentemente dei globuli rossi (eritroidi), ma anche delle piastrine (megacarocitarie) e dei globuli bianchi (granulocitarie). La mutazione V617F del gene JAK-2 destabilizza la molecola e induce un aumento della sua attività tirosin-chinasi con proliferazione non più controllata di cellule progenitrici; non è tuttavia ancora chiaro perché questa incontrollata proliferazione determini nella MI la deposizione reattiva di tessuto connettivo fibroso a livello midollare, caratteristica della fase fibrotica della malattia. Nel 5% dei casi di MI sono state inoltre descritte delle alterazione funzionali a carico del gene MPL (MPL W515K/L) non descritte nelle altre sindromi mieloproliferative croniche. Infine, nel 30% dei casi di MI è possibile evidenziare la presenza alla diagnosi di anomalie cromosomiche (es. delezione del cromosoma 13, traslocazione tra i cromosomi 1 e 16, trisomie dei cromosomi 1, 8 e 9).

    Diagnosi: la diagnosi di MI non é sempre agevole, soprattutto nelle prime fasi della malattia, in cui la MI può essere confusa con altre malattie mieloproliferative o con una sindrome mielodisplastica. Per la diagnosi di MI sono necessari diversi esami ematici e strumentali:

        Emocromo e esami ematici (compresi LDH, uricemia, ferritina, acido folico e vitamina B12);
        ECG e visita cardiologica;
        Ecografia addome completo e radiografia del torace (oppure TC total body);
        Esame dello striscio di sangue venoso periferico;
        Biopsia osteo-midollare ed aspirato midollare;
        Conta delle cellule CD34+ del sangue periferico;
        Ricerca della mutazione V617F del gene JAK-2 e del gene di fusione BCR-ABL.

    I nuovi criteri diagnostici definiti nel 2008 dalla World Health Organization (WHO) sono:

    CRITERI MAGGIORI

        Proliferazione abnorme della linea megacariocitaria con presenza di atipie morfologiche associata alla presenza di fibrosi reticolinica o collagene dimostrata dalla biopsia osteo-midollare oppure, in assenza di significativa fibrosi reticolinica, le alterazioni a carico della serie megacariocitaria devono essere associate ad un incremento della cellularità midollare con proliferazione della serie granulocitaria e ridotta eritropoiesi;
        Assenza di criteri WHO per Policitemia Vera, Leucemia Mieloide Cronica BCR-ABL+ o altre forme di malattie mieloproliferative croniche o sindromi mielodisplastiche;
        Presenza della mutazione V617F del gene JAK-2 o di altre anomalie clonali (es. MPL W515K/L) o, in assenza di queste anomalie, assenza di cause secondarie responsabili della fibrosi midollare (es. malattie autoimmunitarie o infiammatorie croniche, leucemia a cellule capellute, metastasi midollari da tumore, mielopatie tossiche, ecc…).

    CRITERI MINORI

        Leucoeritroblastosi (presenza di mieloblasti ed eritroblasti all’esame morfologico dello striscio di sangue periferico);
        Aumento dei livelli sierici di LDH;
        Anemia;
        Splenomegalia.

    Per la diagnosi di MI devono essere presenti tutti i criteri maggiori e 2 dei criteri minori.

    Manifestazioni cliniche: L’esordio della MI è tipicamente subdolo e la diagnosi può essere casuale: circa il 30% dei pazienti sono infatti assolutamente asintomatici al momento della diagnosi. Nel 60-70% dei pazienti, al contrario, all’esordio della malattia è presente una sintomatologia clinica aspecifica caratterizzata da: astenia marcata e pallore cutaneo, inappetenza e anoressia, senso di pienezza post-prandiale o sazietà precoce, febbricola, dolori ossei diffusi ed emorragie muco-cutanee. E’ frequente la presenza di un ingrossamento della milza (splenomegalia) e del fegato (epatomegalia); in alcuni casi si possono avere sintomi e segni di ipertensione portale (es. varici esofagee), manifestazioni immunologiche e alterazioni scheletriche. Schematicamente è possibile suddividere la storia naturale di questa malattia in 2 momenti fisiopatologici: 1. la fase precoce (o pre-fibrotica), nella quale si possono avere segni di proliferazione midollare (es. incremento del valore delle piastrine o dei globuli bianchi), non è presente anemia grave né incremento dei livelli sierici di LDH, si ha una modica splenomegalia e non è presente fibrosi midollare; 2. la fase avanzata (o fibrotica), in cui è presente una diffusa fibrosi midollare fino ad arrivare all’osteosclerosi con emopoiesi extramidollare, anemia grave con fabbisogno trasfusionale, riduzione del numero dei globuli bianchi e delle piastrine, aumento dei livelli sierici di LDH e importante splenomegalia che può talora occupare quasi completamente la cavità addominale esercitando compressione sugli altri organi.
    Fattori prognostici: la prognosi della MI è notevolmente variabile da persona a persona e il tempo di sopravvivenza dalla diagnosi può andare da pochi mesi a diversi anni. L’individuazione di fattori prognostici è importante per la corretta stratificazione prognostica dei pazienti alla diagnosi e fondamentale per stabilire il corretto iter terapeutico. La scala prognostica attualmente più utilizzata per la stratificazione prognostica dei pazienti con MI alla diagnosi è quella dell’International Prognostic Scoring System (IPSS):

    SCALA PROGNOSTICA PER LA MI (IPSS, 2009)


    Una percentuale variabile tra il 5 e il 30% dei pazienti con MI va incontro ad una trasformazione leucemica dopo un tempo notevolmente variabile dalla presentazione clinica; questo può avvenire indipendentemente dall’assunzione di farmaci citotossici, cosa che fa pensare come la trasformazione in leucemia acuta sia da considerare una fase nella storia naturale della malattia.
    Terapia: al momento attuale ancora non esiste una terapia specifica in grado di alterare il decorso naturale della MI, ma le terapie cui vengono sottoposti i pazienti sono essenzialmente “sintomatiche”. I principali farmaci hanno lo scopo di controllare l’anemia (es. androgeni, eritropoietina, talidomide) o la splenomegalia (es. idrossiurea, melfalan). Non esistono al momento terapie in grado di contrastare la fase fibrotica della malattia. L’unica terapia in grado di offrire una possibilità di cura ai pazienti affetti da MI si è dimostrata essere il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoitiche, che, tuttavia, essendo gravato da una mortalità legata alla procedura che varia dal 10 al 30%, dovrebbe essere riservato solo ai pazienti giovani con IPSS intermedio 2 o alto alla diagnosi (quindi con probabilità di sopravvivenza inferiore ai 4 anni).
    Nuove terapie: le nuove acquisizioni in campo molecolare che sono state fatte negli ultimi anni e che hanno permesso di comprendere meglio i meccanismi patogenetici che stanno alla base di questa malattia, hanno fornito gli strumenti per lo sviluppo di nuovi farmaci potenzialmente in grado di modificarne la storia naturale. Tra i nuovi farmaci sviluppati, ancora in fase di sperimentazione, ricordiamo gli inibitori di JAK-2, come ad esempio l’INC424 (RUXOLITINIB) prodotto da Novartis in Europa e fornito per uso compassionevole e il CEP701. Sono attualmente in fase di sperimentazione anche altre molecole, come alcuni inibitori dell’istone deacetilasi (es. panobinostat), alcuni inibitori di mTOR (es. everolimus) e i nuovi farmaci antiangogenetici (es. pomalidomide).

  • leucemia eosinofila

    La leucemia Eosinofila Cronica  (LEC) e le Sindromi Ipereosinofile Idiopatiche fanno parte di un gruppo di condizioni patologiche eterogenee definibili nel complesso come disordini degli eosinofili (un tipo particolare di globuli bianchi granulosi).
    Per la LEC, lo sviluppo, negli ultimi anni,  di metodologie diagnostiche più accurate e di approcci terapeutici mirati ha nel complesso favorito un reinquadramento nell’ ambito della più recente classificazione WHO (World Health Organization) del 2008.

    DISORDINI degli EOSINOFILI

    Per eosinofilia, si intende l’ incremento degli eosinofili (>500/mm3) nel sangue venoso periferico all’ esame emocromocitometrico. Può costituire  un importante indicatore di varie condizioni neoplastiche e non neoplastiche. Tale incremento si può infatti osservare in corso di differenti condizioni infiammatorie o allergiche, così come in diverse patologie neoplastiche ematologiche e non ematologiche.
    In condizioni fisiologiche, la produzione di eosinofili a partire dai precursori midollari, risulta strettamente controllata dall’attività di una rete di segnali molecolari includenti numerose citochine, in grado di stimolare lo sviluppo e la differenziazione dei precursori ematopoietici CD34 positivi.  
    In questo modo  la conta cellulare nel sangue venoso periferico, così come la percentuale di infiltrazione midollare eosinofila,  tendono a  mantenersi stabili all’ interno di intervalli fisiologici. Anche a livello di organi e tessuti come il timo, la milza , i linfonodi,  la mucosa uterina e gastroenterica è possibile il riscontro di una infiltrazione eosinofila fisiologica,  seppure con limiti ancora non chiaramente identificati.
    Un incremento nella conta eosinofila si può realizzare fondamentalmente in seguito a due principali meccanismi:
    - Aumento nel sangue della concentrazione di citochine eosinofilopoietiche (cioè capaci di favorire la produzione di eosinofili), principalmente prodotte da Linfociti T attivati, mastcellule e cellule stromali, che, oltre a stimolare la produzione, sono in grado anche di riattivare gli eosinofili;
    - L’ incremento di una popolazione eosinofila clonale.
     In entrambi i casi si può osservare, come appena accennato, non solo un incremento numerico degli eosinofili, ma soprattutto un aumento nella produzione e nel rilascio da parte degli eosinofili attivati di numerose molecole biologicamente attive come la proteina basica maggiore,  la perossidasi eosinofila, la proteina cationica eosinofila e numerose citochine come il TGFβ (Fattore di Crescita Trasfomante β ). In corso di massiva attivazione eosinofila, il rilascio di tali molecole a livello dei diversi tessuti in cui si realizzi  un’ infiltrazione eosinofila, è in grado di alterare gli equilibri  tissutali, favorendo fenomeni fibrotici e trombotici e, di conseguenza, danno d’organo.
    L’ ipereosinofilia è una  condizione patologica caratterizzata da un incremento marcato e persistente nella conta degli eosinofili, (con un incremento > 1500 eosinofili/mm3 che persista in due riscontri successivi a distanza di almeno  4 settimane l’ uno dall’ altro), o  da una marcata infiltrazione tissutale eosinofila (intesa come una quota di eosinofli a livello midollare > 20 % della cellularità complessiva oppure un’ infiltrazione a carico di altri organi o tessuti giudicata come massiva dall’ anatomopatologo oppure il riscontro di una spiccata deposizione di proteine eosinofile a livello tissutale).
    Le  Sindromi Ipereosinofile (SIE) sono quelle condizioni  patologiche in cui l’ ipereosinofilia come appena descritta, si associa  anche a danno d’ organo correlabile all’ accumulo di eosinofili.  Si tratta in realtà di un gruppo eterogeneo di malattie piuttosto rare, con un tasso d’ incidenza stimato dello 0,036 ogni 100.000 abitanti per anno negli Stati Uniti secondo i dati più recenti forniti dalla WHO. Sebbene l’età mediana alla diagnosi sia di 52,5 anni, sono stati descritti anche casi ad esordio pediatrico.  Si riscontra maggiormente nel sesso maschile (il rapporto maschi/femmine è di 1,47).
    Dal punto di vista classificativo è opportuno distinguere le SIE in base al meccanismo patogenetico come segue:
    -SIE primitive o clonali
    -SIE secondarie o reattive
    -SIE idiopatiche
    Indipendentemente dalla tipologia classificativa, la sintomatologia d’ esordio dipende principalmente dal grado di danno tissutale e dagli organi interessati. Solo  in una piccola percentuale dei casi (variabile dal 6 al 12%), si arriva a diagnosticare una SIE partendo dal riscontro, in un soggetto per il resto asintomatico, di incremento degli eosinofili ad un comune  esame emocromocitometrico di routine.
    L’ eosinofilia può in tal caso essere isolata, ovvero associarsi ad incremento complessivo nella conta dei globuli bianchi, ad anemia (fino al 53% dei casi), a trombocitopenia o trombocitosi.  Si possono riscontrare anche vari gradi di displasia cellulare evidenziabili a livello del sangue periferico e midollare.
    I sintomi che invece più frequentemente si manifestano alla diagnosi, riflettono nel complesso il possibile danno d’organo in corso:  astenia, tosse, dispnea, mialgia, angioedema,  rash cutaneo e febbre, rinite. In particolare, sebbene tutti gli organi siano suscettibili agli effetti  di una eosinofilia spiccata, quello che si osserva nella storia naturale dei pazienti con SIE, è un progressivo coinvolgimento :
    dermatologico (69% dei casi con lesioni orticariodi,eritematose, papulo-nodulari pruriginose,angioedematose o eczematoidi);
    polmonare (44% dei casi con quadri variabili dalla ipereattività bronchiale alla patologia polmonare restrittiva);
    gastrointestinale (38% dei casi con quadri aspecifici di enterocolite, gastrite).
    Le patologie del sistema cardiocircolatorio tendono invece  a svilupparsi lungo il decorso della malattia e solo in una minor percentuale dei casi sono già evidenti alla diagnosi. Il danno cardiaco, che si manifesta come un quadro di scompenso, si realizza tramite una progressiva infiltrazione  eosinofila del tessuto cardiaco, cui segue il rilascio di mediatori tossici da parte dei granuli eosinofili liberati localmente, con danneggiamento a livello endocardico e conseguente formazione di trombi piastrinici con aumentato rischio embolico. Si può giungere fino ad un quadro di cardiomiopatia restrittiva dovuta al progressivo ispessimento fibroso endocardico.  Anche a livello valvolare si possono determinare condizioni di insufficienza sempre causate da fenomeni trombotici intramurali e fibrosi valvolare.
    In ultimo,  anche l’ interessamento del sistema nervoso, seppur assai raro, può evidenziarsi con lesioni neurologiche estremamente eterogenee, sia a carico del sistema nervoso centrale (encefalopatia diffusa), che periferico (polineuropatia).

    Sebbene l’ interesse ematologico sia orientato verso le  forme di SIE clonali ed idiopatiche, vale in ogni caso la pena ricordare le forme di SIE reattive. Di fronte al riscontro di ipereosinofilia, il clinico deve infatti riuscire ad escludere, in prima istanza, tutte quelle condizioni in cui, per l’ appunto, l’ espansione eosinofila periferica e/o tissutale, sia secondaria ad altre condizioni benigne o maligne.  E’ molto importante poter distinguere queste forme, perché le diverse patologie meriteranno trattamenti specifici. Il medico dispone di  numerosi test laboratoristici e strumentali che lo aiuteranno nella diagnosi differenziale (test parassitologici e colturali, esami radiologici ed ecografici). Si tratta infatti di valutare quelle condizioni in grado di indurre, tramite processi che implicano il rilascio di citochine eosinofilopoietiche come l’ interleuchina 3, 5, 9 (IL3,IL5,IL9) ed il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF), la proliferazione dei precursori mieloidi e quindi il relativo incremento costante , persistente e policlonale degli eosinofili nel sangue venoso periferico. Tra queste condizioni sono di più frequente riscontro:

        Patologie allergiche (ad esempio asma, rinite allergica, orticaria, reazioni allergiche a farmaci)
        Patologie infettive ed infestazioni (più frequentemente parassitosi, ma anche tubercolosi, alcune forme di micosi)
        Patologie del connettivo ed autoimmuni (ad esempio artrite reumatoide, Lupus Eritematoso Sistemico, polmonite eosinofila, fascite eosinofila)
        Neoplasie ematologiche e tumori solidi (Linfoma di Hodgkin, Linfomi a cellule T, Leucemia Linfoblastica acuta, Carcinomi ovarico e polmonare).

    Dopo aver escluso le possibili cause secondarie, bisognerà procedere con un corretto programma diagnostico atto a ricercare un eventuale disordine midollare primitivo che giustifichi il quadro di SIE. Nel caso di una SIE primitiva, infatti, come accennato precedentemente,  l’ incremento degli eosinofili rappresenta l’ espansione di un clone cellulare neoplastico. Le eosinofilie clonali sono descritte  nell’ ambito della classificazione WHO del 2008 in 2 distinte sottocategorie:

        Le neoplasie Mieloidi e Linfoidi  con  eosinofilia coinvolgenti mutazioni a carico dei geni che codificano per PDGFRα (recettore α del fattore di crescita derivato dalle piastrine), PDGFRβ (recettore β del fattore di crescita derivato dalle piastrine), FGFR1(recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti)
        La leucemia eosinofila cronica NOS (not otherwise specified, cioè non ulteriormente specificata) (LEC  NOS)

    Le prime costituiscono una nuova entità nosografica nell’ ambito della classificazione WHO del 2008. Si  tratta di rare neoplasie in cui lo sviluppo clonale prenderebbe origine da un progenitore  mieloide-linfoide pluripotente a livello midollare, a seguito di mutazioni a carico dei  geni che codificano  per le catene  α o β del PDGFR, oppure mutazioni a carico dei geni per il  FGFR1, con conseguente attivazione costitutiva della cascata di segnale a valle.  
    Si tratta di differenti quadri patologici, tutti accomunati da eosinofilia. Nelle precedenti classificazioni questo gruppo comprendeva patologie già conosciute come  Leucemie Eosinofile Croniche, Leucemia Mielomocitica cronica con eosinofilia, Sindrome Mieloproliferativa/Mielodisplastica con eosinofilia, Sindromi ipereosinofile.
    Il riarrangiamento genico più frequente (dal 17 al 56% a seconda delle casistiche)  è il FIPL1-PDGFRα, un gene di fusione che risulta dalla delezione criptica (cioè nascosta), della regione cromosomica 4q12, ed è dimostrabile, in quanto criptica, solo tramite tecniche di biologia molecolare.  D’ altra parte riarrangiamenti differenti a carico del PDGFRα oppure coinvolgenti i geni PDGFRB e FGFR1  possono essere evidenziati da indagini del cariotipo o indagini FISH che utilizzino sonde specifiche.

    La LEC NOS, è stata classificata nell’ ambito della WHO 2008 tra le neoplasie mieloproliferative. E’ definita come un quadro di eosinofilia clonale. Tale clonalità ,quando dimostrabile, coinvolge mutazioni molecolari o citogenetiche non specifiche di altre condizioni, in particolare deve essere esclusa la  presenza del cromosoma Philadelphia (riarrangiamento bcr/abl che se presente indicherebbe una leucemia mieloide cronica), così come  riarrangiamenti a carico dei geni per PDGFRα,PDGFRβ,FGFR1. Per la diagnosi è inoltre necessario escludere, attraverso le indagini citomorfologiche e citogenetiche, ogni altra neoplasia primitiva del midollo osseo , acuta o cronica, che si possa associare ad eosinofilia (policitemia vera, trombocitemia essenziale, leucemia mieloide acuta, mielofibrosi idiopatica, mastocitosi sitemica, leucemia mielomonocitica cronica).Una menzione a parte, merita la cosiddetta SIE nella variante linfocitica. Tale entità si caratterizza per la presenza di un quadro di ipereosinofilia cronica reattiva (policlonale)secondaria a iper-produzione di IL-5 da parte di linfociti T clonali.

    Le SIE idiopatiche, già incluse nella classificazione WHO 2008, raggruppano tutte quelle condizioni di ipereosinofilia persistente per più di 6 mesi, associate a danno tissutale. Rappresentano una diagnosi di esclusione, in quanto, come suggerito dal termine  idiopatico, per essere confermate  necessitano di escludere tutte le condizioni di eosinofilia reattiva, di SIE clonali, di ipereosinofilia in corso di neoplasie mieloproliferative. In relazione a quanto descritto,  si propone di seguito uno dei possibili approcci diagnostici  e terapeutici:
    Trattamento

    L’approccio terapeutico delle diverse forme di SIE si basa principalmente sul rischio che le diverse condizioni patologiche hanno di determinare danno d’organo e/o di evolvere in forme aggressive/acute.
    Nel primo caso  le casistiche storiche e recenti concordano nell’ evidenziare come il danno cardiaco possa rappresentare  la prima causa di morte, seguito dallo sviluppo di infezioni, seconde neoplasie, eventi trombo-embolici e patologie vascolari.
    Nel secondo caso  le leucemie eosinofile croniche NOS e le neoplasie mieloidi e linfoidi con eosinofilia associate a mutazione del FGFR1 rappresentano i quadri patologici con la peggior prognosi, avendo maggior tendenza ad evolvere in leucemia mieloide acuta. La SIE nella variante linfocitica presenta generalmente un andamento indolente sebbene in rari casi sia dimostrata l’ evoluzione in Linfomi Non Hodgkin  a cellule T o in Sindrome di Sezary.
    E’ d’ altra parte complesso,  poter predire qual’ è il valore degli eosinofili che può risultare patologico in termini di danno d’ organo, e, di conseguenza, non esistono linee guida condivise sul corretto timing di inizio terapeutico nel soggetto per il resto asintomatico.  E’ quindi molto importante mettere in atto tutte le procedure diagnostiche già discusse in precedenza al fine di individuare nell’ ambito delle SIE i casi di danno d’organo occulto e al contempo  individuare specifiche patologie per le quali già esistano trattamenti standardizzati.

    Di seguito verranno descritti gli approcci terapeutici per i quali esistono le maggiori evidenze di efficacia in ambito clinico e sperimentale:

    Neoplasie con riarrangiamenti del PDGFRα/β
    L’ imatinib rappresenta  ad oggi il trattamento d’ elezione  in questa categoria di pazienti. L’ attivazione costitutiva della via tirosinchinasica mediata dai riarrangiamenti coinvolgenti il PDGFR α o β risponde infatti all’attività di tale inibitore, che si traduce  in remissioni complete ematologiche e molecolari/citogenetiche superiori al  95% dei casi. Il trattamento deve mantenersi in maniera continuativa, considerata  l’ accertata tendenza alla recidiva nei casi di sospensione.
    Differentemente da quanto descritto per le leucemie mieloidi croniche, sono stati riportati in letteratura rarissimi casi di resistenza al trattamento, che si associano, per la maggior parte, alla mutazione T674I all’ interno del dominio di legame dell’ ATP nel PDGFRα.

    Neoplasie con riarrangiamenti del FGFR1
    I riarrangiamenti a carico del gene FGFR1 definiscono i quadri a prognosi peggiore,  in quanto dimostrano maggior tendenza ad  evolvere in malattie linfoproliferative, quali linfomi T o leucemie acute linfoidi T o B e mieloproliferative acute. In particolare l’evoluzione in Leucemia Mieloide Acuta entro 1-2 anni dalla diagnosi rappresenta la storia naturale di queste condizioni patologiche, che risultano quindi meritevoli di chemioterapie intensive e programmi che prevedano l’impiego del trapianto di cellule staminali da donatore. Esistono pochi dati disponibili sull’ impiego in queste forme di inibitori specifici, come il midostaurin in grado di inibire la via tirosinchinasica attivata dal riarrangiamento coinvolgente FGFR1

    SIE idiopatiche  e LEC NOS
    Il trattamento di prima scelta è quello steroideo, che ha dimostrato efficacia nel ridurre i livelli di eosinofili circolanti, così come ha garantito un buon controllo dei sintomi legati al danno d’organo. Un approccio terapeutico appropriato potrebbe considerare di iniziare con dosi di 1 mg/Kg fino a riduzione nella conta degli eosinofili inferiore a  1500/mm3 e controllo dei sintomi da danno d’organo.
    L’ idrossiurea è un utile agente chemioterapico, efficace nel controllare la leucocitosi eosinofila. Trova quindi applicazione in monoterapia o associato a steroidi nei casi non rispondenti al solo cortisone. Non ha comunque dimostrato un ruolo efficace nel modificare la storia naturale di questi pazienti.
    L’ uso di interferon α ha dimostrato, non senza tossicità, percentuali di remissione dal 50 al 75% in pazienti refrattari alla sola terapia steroidea. In alcuni casi di intolleranza o controindicazione all’ uso di steroidi, potrebbe essere preso in considerazione come terapia di prima linea.
    L’ uso di  altri agenti chemioterapici e immunosoppressori  come la ciclofofamide, la vincristina, l’ etoposide, la cladribina, la ciclosporina A, ha pure dimostrato benefici ematologici.
    In alcuni casi selezionati di SIE idiopatiche e LEC NOS,  PDGFRα/β negativi, si è osservata un’ efficacia terapeutica dell’ imatinib , mediata probabilmente dall’ azione su target patogenetici non studiati ovvero non ancora  conosciuti. In particolare la mutazione M541L del recettore tirosinkinasico KIT rappresenta una di queste alterazioni.

    SIE nella variante linfocitica
    Prevede l’ uso di steroidi come terapia di prima linea, essendo l’elevato  tasso di IgE circolanti e di TARC sieriche (chemochine timiche attivate) indicatori di efficacia.

    Anticorpi monoclonali
    Ad oggi l’ uso di anticorpi nel trattamento delle SIE si concentra sull’ impiego del Mepolizumab, un anticorpo umanizzato monoclonale anti-IL5 che ha dimostrato efficacia nel ridurre l’entità dei sintomi costituzionali legati a danno d’organo (in particolare lesioni dermatologiche e miglioramenti nel Volume Espiratorio Massimo nel 1 secondo). Tale anticorpo  avrebbe inoltre dimostrato e garantito una minor dipendenza dagli steroidi per il mantenimento della risposta ottenuta. In ogni caso si sono osservate recidive dopo sospensione del trattamento, così come un effetto rebound nella conta eosinofila e nel tasso di IL5 circolanti. Anche L’ Alemtuzumab, anticorpo monoclonale anti-CD52, ha dimostrato efficacia in pazienti con SIE idiopatica.

    Trapianto di cellule staminali da donatore (Allogenico)
    Nonostante il successo registrato da procedure trapiantologiche allogeniche  in casi selezionati, il ruolo del trapianto nelle SIE  non è ancora ben stabilito e richiede quindi trials clinici che lo confermano


    Daniele Armiento, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

  • leucemia mielomonocitica cronica

    La leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) è una patologia ematologica caratterizzata da un aumento del numero dei monociti nel sangue periferico al di sopra del valore di 1000/microlitro. Poiché nella maggior parte dei pazienti sono presenti note di mielodisplasia (ossia alterazioni morfologiche delle cellule midollari da cui originano gli elementi maturi del sangue) all’inizio degli anni ‘80 questa patologia era stata classificata fra le sindromi mielodisplastiche. Tuttavia la LMMC è una malattia molto eterogenea, nella quale vengono riconosciute alterazioni tipiche sia delle sindromi mielodisplastiche che delle malattie mieloproliferative croniche, con prevalenza delle une o delle altre a seconda dei casi.  La LMMC, pertanto, rappresenta un’entità nosologica distinta, che oggi è stata classificata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) come sindrome mielodisplastica/mieloproliferativa, in una categoria a parte rispetto a quelle tradizionali delle sindromi mielodisplastiche e delle sindromi mieloproliferative croniche. Dal punto di vista pratico, in base al numero dei globuli bianchi totali nell’emocromo vengono riconosciute due varianti della malattia, una definita displastica (globuli bianchi <12.000/microlitro) e una proliferativa (globuli bianchi >12.000/microlitro), a seconda se prevalga la componente mielodisplastica o quella proliferativa.
    Le varianti displastica e proliferativa della LMMC, comunque, non sempre possono essere considerate entità cliniche chiaramente distinguibili. In alcuni casi, infatti, durante il decorso della malattia si assiste ad un’evoluzione naturale dalla variante displastica a quella proliferativa (mentre non si verifica mai il contrario).


    La LMMC, inoltre, sulla base della precentuale dei blasti nel sangue periferico (rispettivamente inferiori al 5% e fra il 5% e il 19%) e nel midollo osseo (rispettivamente inferiori al 10% e fra il 10% e il 19%), è stata suddivisa in 2 sottocategorie, la LMMC-1 e la LMMC-2, a diverso significato prognostico. Generalmente, infatti, la LMMC-2 ha un decorso più aggressivo ed una maggior probabilità di trasformazione in forma acuta.
    La terapia della LMMC nella sua variante proliferativa è essenzialmente mirata al controllo del numero dei globuli bianchi, insieme al controllo dei sintomi e dell’aumento volumetrico degli eventuali organi coinvolti (principalmente milza e fegato). Ad oggi, il trattamento di scelta è ancora rappresentato dall’idrossiurea (HU), somministrata per bocca.  Altri farmaci chemioterapici somministrabili oralmente e talora utilizzati allo stesso scopo sono l’etoposide, la 6-mercaptopurina e il busulfano. La terapia della LMMC nella sua variante displastica è invece essenzialmente mirata al controllo delle complicanze correlate alla progressiva insufficienza midollare con conseguente anemia, diminuzione dei globuli bianchi (in particolare dei granulociti neutrofili) e  piastrine. In pratica il trattamento è basato sul supporto trasfusionale e sul controllo delle eventuali complicanze infettive, oltre che sulla stimolazione del midollo osseo mediante la somministrazione di fattori di crescita, in particolare l’eritropoietina ed il GCSF. Trattamenti polichemioterapici più invasivi, con farmaci somministrati endovena (come nel trattamento delle leucemie acute), a fronte di un significativo aumento dei rischi in genere non portano ad alcun vantaggio sul controllo della malattia.


    Tuttavia per i pazienti con LMMC sono attualmente in rapido sviluppo nuove promettenti strategie terapeutiche. Fra esse in primo luogo vanno citati i farmaci cosiddetti ipometilanti, in particolare la 5-azacitidina e la decitabina. Si tratta di farmaci il cui principale meccanismo d’azione non è rappresentato dall’induzione della morte delle cellule in attiva proliferazione (come per la maggior parte dei chemioterapici), bensì dalla capacità di riattivare geni non funzionanti nelle cellule neoplastiche mediante particolari modificazioni del DNA (cosiddette “epigenetiche”). Studi preliminari hanno dimostrato che questi farmaci, prevalentemente sviluppati nella terapia delle sindromi mielodisplastiche, sono particolarmente efficaci anche per il trattamento delle LMMC. Per tale ragione, sono attualmente in corso ulteriori studi clinici mirati sia a confermare l’efficacia di questi farmaci nel trattamento di questa patologia, sia alla identificazione dei fattori clinici e biologici associati alla risposta, allo scopo di individuare eventuali sottogruppi di pazienti che più possano beneficiare di questo nuovo approccio terapeutico. In particolare, anche in Italia è in via di definizione uno studio clinico multicentrico, condotto in collaborazione con la Francia, il cui obiettivo principale è la verifica dell’efficacia dell’agente ipometilante decitabina nei pazienti affetti da LMMC.


    Spesso nelle cellule neoplastiche dei pazienti con patologie oncoematologiche, possono essere riscontrate delle alterazioni citogenetiche chiamate traslocazioni cromosomiche (ossia uno scambio di materiale genetico fra 2 cromosomi). In particolare, una specifica traslocazione coinvolgente i cromosomi 9 e 22 (in seguito alla quale viene a formarsi un piccolo cromosoma “anomalo” chiamato cromosoma Philadelphia – dal nome della città americana nella quale esso venne inizialmente identificato) comporta la formazione di un gene  “di fusione”, il gene BCR-ABL, che sta alla base dello sviluppo di un’altra forma di leucemia cronica, chiamata leucemia mieloide cronica (LMC). Alla fine degli anni ’90 è stata scoperta una molecola in grado di inibire la proteina prodotta da questo gene anomalo e di bloccare così la malattia colpendola proprio all’interno del meccanismo responsabile del suo sviluppo. Questa molecola, chiamata imatinib, rappresenta la prima vera terapia “target” in ambito oncologico, in grado cioè di agire in maniera specifica (mirata) contro le cellule neoplastiche. Tuttavia l’azione dell’imatinib, che appartiene alla classe dei cosiddetti inibitori delle tirosino-chinasi, non è totalmente specifica. Esso infatti, oltre ad inibire la proteina prodotta dal gene BCR-ABL, è in grado anche di bloccare altre proteine, tra cui ve ne sono alcune a loro volta responsabili di una proliferazione cellulare incontrollata di tipo neoplastico. Fra esse è compresa una proteina prodotta da un altro gene di fusione, il gene TEL-PDGFRb (conseguenza di una traslocazione coinvolgente i cromosomi 5 e 12), che viene riscontrata in un piccolo sottogruppo dei pazienti con LMMC (meno dell’1%). Poiché in questi pazienti la somministrazione dell’imatinib rappresenta una valida ed efficace opzione terapeutica, la ricerca di questa alterazione molecolare, seppure molto rara, dovrebbe essere sempre effettuata (soprattutto quando è presente un’ipereosinofilia di accompagnamento).


    Fra le alterazioni molecolari acquisite in grado di determinare la proliferazione delle cellule tumorali, devono sicuramente essere ricordate le mutazioni degli oncogeni della famiglia RAS. Queste mutazioni genomiche, infatti, comportano la sintesi di proteine “costitutivamente attivate”, direttamente responsabili di quella proliferazione cellulare incontrollata che caratterizza la maggioranza dei tumori maligni. Fra le malattie oncoematologiche, la LMMC, è di gran lunga quella che presenta la maggior frequenza di mutazioni RAS (fino al 40% dei pazienti con variante proliferativa). Da alcuni anni sono state sintetizzate delle nuove molecole la cui azione principale è proprio quella di bloccare la proteina RAS. In linea prettamente teorica queste molecole, appartenenti ad una classe di farmaci cosiddetti inibitori delle farnesil-transferasi (FTIs), avrebbero dovuto rivelarsi molto utili soprattutto nei pazienti portatori di mutazioni attivanti RAS. Tuttavia gli studi clinici fino ad ora condotti hanno dimostrato un’attività modesta da parte di questi farmaci,  spesso di breve durata, che oltretutto sembra essere indipendente dalla presenza o meno di una mutazione di RAS. Come gli inibitori delle tirosino-chinasi, anche gli inibitori delle farnesil-transferasi appartengono alla nuova categoria delle terapie mirate. Lo sviluppo delle molecole FTIs sta ora proseguendo in studi clinici nei quali esse vengono combinate con altre classi di farmaci (in particolare con chemioterapici), ed è probabile che in un futuro non troppo lontano esse possano rivelarsi particolarmente importanti nei pazienti con LMMC.
    Infine, fra le nuove molecole in corso di attivo sviluppo devono essere ricordati i farmaci inibitori di JAK2, un’altra proteina che, quando mutata, promuove la proliferazione incontrollata delle cellule neoplastiche. Una mutazione della proteina JAK2 viene riscontrata nella quasi totalità dei pazienti affetti da policitemia vera e in circa la metà dei pazienti con mielofibrosi idiopatica, patologie oncoematologiche diverse dalla LMMC, appartenenti entrambe alla categoria delle malattie mieloproliferative croniche. Tuttavia la stessa mutazione di JAK2 è presente anche in una piccola percentuale di pazienti con LMMC (5-10%), soprattutto nella sua variante proliferativa. E’ perciò verosimile che questi pazienti possano presto beneficiare di questa nuova classe di farmaci ad azione mirata.


    Per alcune patologie oncoematologiche, tra le quali anche la LMMC, l’unico trattamento potenzialmente in grado di condurre ad una vera e propria guarigione è attualmente rappresentato dal trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, attraverso il quale si opera una sostituzione del tessuto emopoietico del paziente con uno sano, donato da un soggetto a lui compatibile. Tale strategia terapeutica è raramente perseguibile nei pazienti con LMMC, che il più delle volte hanno un’età superiore ai 65 anni, e si accompagna a rischi molto elevati. Tuttavia, nel corso degli anni più recenti, è stato sviluppato un tipo di trapianto denominato “ad intensità ridotta”, che si associa ad un’importante riduzione della tossicità correlata al trapianto stesso. Dunque, per pazienti selezionati, per i quali sia disponibile un donatore compatibile e nei quali non siano presenti altre concomitanti patologie di rilievo, il trapianto allogenico ad intensità ridotta rappresenta un’opportunità terapeutica che può essere considerata, purché ciò avvenga all’interno di studi clinici controllati.

    Redatto da Francesco Onida, Ematologo

  • sindromi mielodisplasiche

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono generalmente definite come un gruppo eterogeneo di disordini clonali del midollo osseo caratterizzati da un’alterata maturazione delle cellule del midollo osseo emopoietico con insufficiente e/o anomala produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine (emopoiesi inefficace) e da un rischio variabile di trasformazione leucemica.

    Epidemiologia: le SMD sono malattie dell’età avanzata, con un’incidenza che aumenta tipicamente all’aumentare dell’età e che raggiunge il picco massimo nei pazienti di età superiore a 70 anni. Proprio per tale motivo, le SMD sono patologie essenzialmente geriatriche, la cui storia naturale è notevolmente influenzata dall’età e dalle comorbidità dei pazienti.
    Globalmente l’incidenza stimata è pari a 3-12 casi su 100.000 abitanti all’anno, con variabilità legate alle differenze etniche e geografiche.
     
    Eziopatogenesi: le SMD sembrano essere causate da un processo complesso e multi-step in cui sono molti i fattori che hanno un ruolo. Tra i fattori certi ci sono la precedente esposizione a radiazioni ionizzanti, benzene o derivati e chemioterapici (in particolare i farmaci “alchilanti”). Anche la preesistenza di alcune patologie ematologiche (es. anemia aplastica o emoglobinuria parossistica notturna) costituisce un rischio di evoluzione in una SMD.

    Diagnosi: una SMD dovrebbe essere sospettata in presenza di un paziente anziano che abbia un’anemia da insufficienza midollare non riconducibile ad altre cause di anemia, e, ancora di più, se associata alla riduzione del valore dei globuli bianchi e/o delle piastrine. Per effettuare una diagnosi di SMD sono necessari i seguenti accertamenti:

        Emocromo (con particolare attenzione all’MCV e all’RDW);
        Esame cito-morfologico del sangue venoso periferico;
        Conta dei reticolociti;
        Esami emato-chimici (compresa LDH, uricemia, beta2-microglobulina sierica ed elettroforesi siero-proteica);
        Aspirato midollare per esame cito-morfologico dello striscio di sangue midollare;
        Caratterizzazione citogenetica da sangue midollare;
        Biopsia osteomidollare (in casi selezionati);
        Accurato esame obiettivo;
        RX torace e ecografia addome completo.

    La caratterizzazione citogenetica da sangue midollare è considerato oggi un elemento fondamentale nella diagnostica e nella stratificazione prognostica dei pazienti con SMD: alla diagnosi, infatti, circa il 50-70% dei pazienti con SMD presenta della alterazioni cromosomiche strutturali e/o numeriche che vengono dimostrate con l’analisi del cariotipo. Le più comuni anomalie riscontrabili nelle SMD sono: monosomia-delezione del cromosoma 5, monosomia-delezione del cromosoma 7, trisomia del cromosoma 8, delezione del braccio lungo del cromosoma 20, delezione del braccio corto del cromosoma 17, traslocazioni a carico della banda 23 del cromosoma 11, monosomia del cromosoma Y, anomalie del cromosoma 3 e cariotipo complesso.

    Manifestazioni cliniche: nella maggior parte dei casi le SMD non hanno una sintomatologia specifica e i sintomi sono spesso dovuti alla presenza di anemia (pallore, spossatezza, affanno) o alla piastrinopenia (sindrome emorragica). In alcuni casi si possono evidenziare sintomi  sistemici come calo ponderale, febbre o febbricola serotina, o infezioni ricorrenti per la presenza di un numero ridotto di globuli bianchi.


        

    La maggior parte dei pazienti (circa i 2/3) alla diagnosi presentano un punteggio BASSO-INTERMEDIO 1.

    Tuttavia, bisogna notare che il sistema risente degli anni in cui è stato proposto. Infatti, attualmente le SMD in cui i blasti midollari superano il 20% vengono considerate già leucemie mieloidi acute e vengono trattate di conseguenza come le leucemie mieloidi acute.
    Quindi, nonostante questo sistema rappresenti ancora il sistema di riferimento, nuovi modelli sono già stati studiati e messi a punto per migliorare la stratificazione prognostica dei pazienti: tra questi è noto il sistema di classificazione WHO-based Prognostic Scoring System (WPSS) che si basa sull’integrazione dei dati contenuti nel classico IPSS con la definizione citologica delle SMD secondo la classificazione WHO. Un altro aspetto che deve essere tenuto presente è il fabbisogno trasfusionale che rappresenta un fattore prognostico negativo.

    Complicanze e evoluzione clinica: le più frequenti complicanze legate all’evoluzione clinica delle SMD sono:

        Evoluzione in leucemia mieloide acuta, che si verifica in tempi e percentuali che dipendono dalla stratificazione prognostica IPSS di base: il tempo di progressione in leucemia acuta è tanto più rapido quanto più alto è lo score IPSS (2-3 mesi per le SMD alto rischio, 9 anni e mezzo per le SMD a basso rischio).
        Accumulo di ferro, che è dovuto al carico trasfusionale cui i pazienti affetti da SMD possono andare incontro e che si può manifestare con disfunzione di alcuni organi in cui si deposita il ferro in eccesso (cuore, fegato, tiroide, pancreas).
        Infezioni, nei pazienti che presentano un basso livello di globuli bianchi che li espone a complicanze infettive, di natura batterica, fungina o virale.

    Terapia: la terapia delle SMD si basa su 5 fondamentali pilastri:

        TERAPIA DI SUPPORTO: è una terapia sintomatica che mira a correggere il sintomo legato all’insufficienza midollare (le trasfusioni di emazie concentrate e i fattori di crescita eritrocitari per la terapia sintomatica dell’anemia, i farmaci antiemorragici e le trasfusioni di concentrati piastrinici per la terapia sintomatica della piastrinopenia, gli antibiotici per la profilassi e il trattamento delle infezioni nei pazienti con globuli bianchi bassi); Parte integrante della terapia di supporto delle SMD è la terapia ferrochelante, che ha lo scopo di ridurre il sovraccarico di ferro derivante delle molteplici trasfusioni cui sono sottoposti i pazienti affetti da SMD e che può causare seri danni a diversi organi come il cuore, il fegato, la tiroide, il pancreas e le gonadi. La terapia ferrochelante si basava su farmaci somministrati per via infusionale (es. Deferoxamina), ma oggi può essere effettuata anche mediante l’assunzione di farmaci per via orale (es. Deferasirox) che sono molto efficaci nel ridurre i livelli sierici di ferritina, espressione del sovraccarico di ferro nei tessuti dell’organismo.
        TERAPIA CON IMMUNOMODULANTI: Talidomide e Lenalidomide si sono dimostrati utili nel trattamento delle SMD. In particolare, la Lenalidomide è attualmente il farmaco di scelta per la sindrome mielodisplastica con delezione del braccio lungo del cromosoma 5.
        TERAPIA CON FARMACI DEMETILANTI: l’evidenza che le modificazioni epigenetiche riscontrate nelle SMD sono potenzialmente reversibili, ha aperto la strada per l’utilizzo nella terapia dei farmaci demetilanti (Decitabina e Azacitidina). Entrambi i farmaci sono attualmente approvati dalla FDA per le SMD di ogni rischio e sono particolarmente indicati per i pazienti con SMD ad alto rischio non candidabili a trapianto allogenico.
        TERAPIA CON IMMUNOSOPPRESSORI: in considerazione dell’elevata incidenza di anomalie immunologiche nei pazienti affetti da SMD, è stata postulata una eziopatogenesi autoimmune, che ha posto le basi per l’utilizzo di farmaci immunosoppressori (sterodi ad alte dosi, Ciclosporina, Globulina antitimocitaria, androgeni).
        TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE (CSE): nei pazienti giovani affetti da SMD a rischio intermedio-2 o alto secondo IPSS, soprattutto in presenza di un donatore HLA-compatibile, è indicato il trapianto allogenico di CSE preceduto o meno da una chemioterapia di induzione (il cui ruolo è controverso e sembra dover essere riservata solo ai casi con elevata blastosi midollare).

    Nuove terapie: sono attualmente in fase di sperimentazione molti nuovi farmaci: inibitori delle istone deacetilasi (Acido valproico, Fenilbutirrato), inibitori delle farnesil trasferasi (Tipifarnib, Lonafarnib), inibitori delle tirosin chinasi (Dasatinib, SU11248), inibitori dell’angiogenesi (Bevacizumab, SU5416), Triossido di Arsenico, Rapamicina, Topotecan, Anti-TNF vaccini e Bortezomib.
    Alcuni di questi farmaci si sono dimostrati promettenti nel trattamento delle SMD ad alto rischio.

  • Anemie sideroblastiche

    Sono forme di anemie caratterizzate da una disturbata maturazione eritroide per un incremento della sintesi dell’eme, con conseguente incremento dei sideroblasti nel midollo.
    Esistono forme acquisite e forme congenite: le prime sono legate a forme mielodisplastiche o più frequentemente a forme secondarie a intossicazione da piombo, da alcol, da farmaci come gli antitubercolari o il cloramfenicolo.

    Le forme congenite sono forme legate ad una trasmissione ereditaria autosomica recessiva.
    E’ una forma microcitica ipocromica, nei globuli rossi possono essere riconosciute le tipiche punteggiature basofile dell’intossicazione da piombo. Si riscontra una iposideremia e una iperferritinemia e nel midollo un accumulo di sideroblasti ad anello. La terapia è vitaminica (somministrazione di vit. B6), rimozione della causa patogena e terapia ferrochelante per evitare lo sviluppo di emocromatosi a lungo termine.

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Linfomi

I linfomi si distinguno in due macrocategorie:

  • il linfoma di Hodgkin
  • i linfomi non Hodgkin.

Il linfoma di Hodgkin

Questa tipologia di linfoma è frequente soprattutto nei pazienti di età compresa tra i 20 e i 30 anni. Per la terapia è fondamentale una diagnosi sicura, basata sull’esame istologico di una ghiandola linfatica asportata chirurgicamente.
La malattia può comportare la presenza o meno di segni sistemici quali febbre, sudorazione profusa, dimagrimento e prurito. Valutato lo stadio della malattia anche con indagini radiologiche (TAC e PET), si dà inizio a una terapia basata sulla chemioterapia che ancora oggi utilizza l’ABVD , associata o meno alla radioterapia. La guarigione si ottiene nel 70-80% dei casi.

I linfomi non Hodgkin

Esistono due tipi di linfomi non Hodgkin: quelli a basso grado e quelli ad alto grado di malignità. I primi, molto simili alla leucemia linfatica cronica, colpiscono ogni età della vita tranne l’infanzia. Essi vengono seguiti, in base alle caratteristiche cliniche e biologiche. Vi sono forme in cui si può osservare il malato senza terapia; altre forme sono da trattare in modo blando ed altre ancora che vanno curate in modo intensivo. L’approccio terapeutico molto aggressivo è la regola per i linfomi ad alto grado di malignità, che possono colpire anche i bambini. Con le attuali strategie terapeutiche, che includono anche gli anticorpi monoclonali, la terapia consente di ottenere con percentuali variabili in rapporto alle caratteristiche cliniche e biologiche del linfoma, guarigioni addirittura superiori al 70% dei casi.

Approfondimenti

  • il linfoma non hodgkin

    CHE COS’È

    Il linfoma non Hodgkin (LNH) è un tumore maligno che origina dai linfociti (B e T), cellule principali del sistema immunitario presenti nel sangue, nel tessuto linfatico di linfonodi, milza, timo e midollo osseo.

    FATTORI DI RISCHIO E PREVENZIONE

    Le cause del LNH non sono ancora del tutto chiare. Tuttavia alcuni fattori clinici pre-esistenti possono aumentare il rischio d’insorgenza come: uno stato di immunodepressione indotto da una terapia post trapianto d’organo o dall’ infezione da HIV; malattie autoimmuni; infezioni virali croniche come l’ epatite C o infezioni batteriche come quella da l’Helicobacter Pylori che rappresenta la prima causa di linfoma primitivo dello stomaco. Tra gli agenti esterni: esposizione a insetticidi, benzene, radiazioni ionizzanti e agenti chemioterapici impiegati per precedenti tumori.  

    EPIDEMIOLOGIA ED INCIDENZA

    I LNH rappresentano globalmente il 4-5% delle nuove diagnosi di neoplasia nella popolazione occidentale e in Italia sono la quinta forma di cancro più comune negli uomini e la sesta nelle donne. L’età mediana di insorgenza è compresa tra i 50 e 60 anni e l’incidenza tende ad incrementare con l’aumentare dell’età. Tuttavia il LNH può presentarsi ad ogni età. In Italia si calcolano 15-18 nuovi casi per 100.000 abitanti ogni anno.

    DIAGNOSI E SINTOMATOLOGIA

    Secondo l’attuale classificazione WHO sono identificate più di 40 forme diverse di LNH, ciascuna delle quali è caratterizzata da un peculiare quadro istologico, immunoistochimico e genetico-molecolare a cui segue un diverso andamento clinico-prognostico e quindi uno specifico approccio terapeutico. In caso di sospetta diagnosi di LNH è innanzitutto necessario sottoporsi rapidamente ad una accurata visita medica.
    L’ingrossamento dei linfonodi del collo, ascelle o inguine in assenza di dolore è spesso il più frequente e unico segno di linfoma. Possono essere presenti sintomi sistemici come febbre, sudorazione notturna, perdita di peso e prurito persistente.
    La diagnosi di LNH viene fatta esclusivamente attraverso la biopsia di un intero linfonodo o di un campione congruo della massa tumorale. Le tecniche di agoaspirato linfonodale non assicurano l’attendibilità della diagnosi e non sono quindi sufficienti per una corretta caratterizzazione del tumore.  Il tessuto prelevato deve essere analizzato da un esperto emolinfopatologo in quanto una accurata diagnosi istopatologica rappresenta la base per il successo delle future cure.  

    STADIAZIONE DELLA MALATTIA

    Una volta effettuata la diagnosi, il paziente deve essere poi sottoposto ad alcuni esami strumentali al fine di stabilire l’esatta estensione della malattia. Negli ultimi anni l’impiego della tomoscintigrafia a emissione di positroni (PET) in co-registrazione con la TAC (PET-TC) si è sempre più diffuso in considerazione dell’ alta specificità della captazione del 18-Fluorodeoxyglucosio da parte delle cellule  linfomatose.  La PET-TC oltre che nella fase di stadiazione iniziale  viene impiegata nella rivalutazione della risposta alla terapia, in quanto permette una valutazione funzionale di attività della malattia presente. La persistenza di un segnale positivo alla PET alla fine del trattamento risulta essere altamente predittivo di presenza di tessuto tumorale attivo e quindi di malattia persistente. Per tale motivo la negatività della PET è considerata tra i criteri fondamentali per definire la risposta completa al trattamento.

    COME SI AFFRONTA

    Storicamente i LNH vengono suddivisi in linfomi indolenti o a basso grado di malignità e linfomi aggressivi o ad alto grado di malignità.
    I linfomi indolenti presentano un andamento clinico più lento, che in genere consente una lunga sopravvivenza, calcolata in anni, anche quando non si ottiene l’eradicazione della malattia. In alcuni casi, selezionati in base alla presentazione clinica e all’età, il paziente nella fase iniziale  può essere osservato in assenza di terapia (watch and wait) e quindi poi trattato se la malattia presenta una progressione clinica nel tempo.

    Per i pazienti che necessitano di un trattamento la chemioterapia convenzionale in associazione alla radioterapia  è stata per anni l’unica modalità di cura, con cui si ottenevano delle buone remissioni di malattia ma una persistente elevata incidenza di ricadute e quindi una bassa percentuale di guarigioni definitive. Un grosso passo avanti è stato compiuto grazie alla creazione di anticorpi monoclonali specifici  diretti contro l’antigene CD20 espresso da tutti i linfomi a cellule B. Tra questi il Rituximab ha ricevuto la più ampia sperimentazione clinica in termini di efficacia e sicurezza. Nelle prime fasi di valutazione il Rituximab ha dimostrato la sua efficacia come agente singolo in pazienti ricaduti dopo chemioterapia, poi nelle fasi successive ha dimostrato la sua maggiore efficacia in combinazione con la chemioterapia convenzionale (chemio-immunoterapia)  Quest’ultima rappresenta attualmente l’opzione di scelta per la maggior parte dei pazienti sia alla diagnosi che al momento della ricaduta, in quanto chiaramente superiore alla sola chemioterapia sia in termini di percentuali di risposta che di sopravvivenza libera da malattia. Sebbene questi linfomi presentino elevate percentuali di remissioni con i moderni approcci di terapia, purtroppo tendono a ripresentarsi anche a distanza di diversi anni. Recentemente una riduzione significativa delle recidive con un conseguente allungamento della sopravvivenza libera da malattia è stata ottenuta con la somministrazione di Rituximab in mantenimento con infusioni trimestrali per la durata di due anni.

    I linfomi aggressivi sono invece caratterizzati da un rapido decorso clinico e da una breve sopravvivenza calcolata in mesi, se non adeguatamente trattati o non responsivi al trattamento. Nonostante la loro aggressività se trattati in maniera idonea possono guarire. La forma più frequente è il linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL), che rappresenta da solo circa il 40% di tutti i linfomi aggressivi. Diversi studi hanno chiaramente dimostrato anche in queste forme il beneficio della combinazione di chemioterapia convenzionale (CHOP) e Rituximab (R-CHOP) sia nel paziente giovane che anziano con una possibilità di sopravvivenza libera da malattia a 10 anni dalla diagnosi , quindi di guarigione, in circa il 60-70% dei casi

    TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI AUTOLOGHE E ETEROLOGHE (DONATORE)

    Il trapianto autologo è considerato allo stato attuale la terapia standard del paziente giovane (fino a 65 anni di età) in recidiva con una possibilità di guarigione in circa il 30-35% dei casi che ottengono una nuova risposta clinica ad una successiva chemio-immunoterapia.
    Il trapianto da donatore (trapianto allogenico) comporta rischi maggiori, pertanto la decisione sul suo impiego richiede una valutazione molto accurata del paziente e del suo stato di malattia. Il trapianto allogenico risulta più efficace nei linfomi indolenti

    Nuovi farmaci biologici

    Tuttavia, nonostante i progressi compiuti nella diagnosi e nella cura dei LNH, una certa quota di pazienti non si giova delle migliori terapie attualmente disponibili, incluso il trapianto. Pertanto la maggior parte degli studi in corso sono rivolti alla comprensione dei meccanismi biologici, che in questi casi rendono le cellule capaci di sopravvivere nonostante il trattamento chemio-immunoterapico, e quindi alla sperimentazione di nuovi “farmaci biologici mirati” che siano in grado di interferire selettivamente con i suddetti meccanismi. Tra questi in particolare la Lenalidomide, farmaco biologico con proprietà immunomodulanti e l’Ibrutinib farmaco in grado di inibire selettivamente un recettore delle cellule B tumorali hanno dimostrato di essere efficaci come agenti singoli in pazienti con diagnosi di linfoma indolente o aggressivo, ricaduti o refrattari alla chemio- immunoterapia convenzionale. Allo stato attuale numerosi studi clinici stanno valutando l’associazione di questi nuovi farmaci biologici con chemio-immunoterapia convenzionale in pazienti con nuova diagnosi a prognosi sfavorevole, nell’intento di aumentare non solo le percentuali di remissione della malattia ma anche di guarigione a fronte di una tossicità accettabile anche nei pazienti più anziani.

    Nel prossimo futuro lo sviluppo di associazioni di più farmaci biologici anche in assenza di farmaci chemioterapici potrebbero personalizzare sempre più le terapie in base alla caratterizzazione biologica del tumore e quindi  sostituire la chemioterapia tradizionale con i suoi noti effetti collaterali e psicologici sui malati.


    A cura del Prof. Maurizio Martelli
    Istituto di Ematologia Università. Sapienza Roma
    Presidente Fondazione Italiana Linfomi (FIL)

  • il linfoma di hodgkin

    CHE COS’È

    È una malattia tumorale che origina dalle cellule linfoidi, normalmente presenti nel sangue, nel midollo osseo, nei linfonodi e in molti altri organi. Le cellule tumorali perdono completamente le caratteristiche della cellula di origine e, al microscopio sono facilmente riconoscibili perché assumono caratteristiche peculiari (cellule di grandi dimensioni, spesso binucleate). La diagnosi richiede l’asportazione chirurgica del tessuto patologico (solitamente un linfonodo) e il successivo esame istologico: l’aspetto istologico è del tutto particolare: la massa tumorale non è costituita dall’esclusivo accumulo di cellule patologiche, ma da una moltitudine di cellule infiammatoria normali fra le quali si osserva una piccola quota (2-3%) di cellule malate, dette cellule di Reed – Sternberg o cellule di Hodgkin.

    FATTORI DI RISCHIO E DIAGNOSI PRECOCE

    Come in altri tumori anche nel linfoma di Hodgkin indagini di biologia molecolare sempre più sofisticate consentono di comprendere sempre meglio la natura delle alterazioni biologiche responsabili della trasformazione di una cellula normale in tumorale; tuttavia non è possibile riconoscere fattori di rischio specifici di questa malattia, tranne forse il virus di Epstein-Barr (l’agente responsabile della mononucleosi) che ha un simile spettro  di età di incidenza ed è spesso riscontrato nei pazienti con linfoma di Hodgkin. Come per altre malattie tumorali, vi sono anche fattori di rischio di tipo ambientale come l’esposizione a pesticidi ed altri agenti chimici e a radiazioni ionizzanti. L’occasionale riscontro di casi multipli della malattia nello stesso ambito familiare fa ipotizzare un ruolo di fattori predisponenti genetici, pur non trattandosi di una malattia ereditaria.

    Trattandosi di agenti cui tutti noi siamo esposti è difficile indicare comportamenti o fattori di rischio da evitare. L’incidenza della malattia non è elevata, è molto meno frequente ad esempio dei linfomi non Hodgkin, tuttavia è una delle malattie tumorali più frequenti al di sotto dei 30 anni. Non è indicato sottoporre pazienti di così giovane età ad indagini diagnostiche preventive, la cui utilità non è peraltro dimostrata. E’ invece importante che la malattia venga identificata precocemente, perché se affrontata in fase iniziale richiede trattamenti meno aggressivi e meno tossici. A tale scopo è fondamentale rivolgersi al proprio medico se si notano ingrossamenti dei linfonodi del collo, delle ascelle o dell’inguine non motivate da infezioni, o in presenza di febbricola o febbre persistente, o di altri sintomi quali sudorazioni notturne profuse o prurito incoercibile.

    SINTOMI E DIAGNOSI

    Nella maggior parte dei casi il primo sintomo del linfoma di Hodgkin è il rilievo, spesso casuale, di linfonodi aumentati di volume al collo o in altre parti del corpo, in genere non dolenti. Talvolta i linfonodi ingrossati dalla proliferazione tumorale si trovano in sedi profonde come il mediastino (regione anatomica situata nel torace fra i polmoni) o l’addome; in tali casi possono raggiungere dimensioni considerevoli prima di essere riconosciuti, e possono manifestarsi con segni indiretti come tosse, difficoltà respiratoria o dolore addominale. La diagnostica per immagini con ecografie, TAC e soprattutto la PET, è indispensabile per la esatta definizione delle sedi di malattia.

    La PET (Positron Emission Tomography) sta assumendo una importanza sempre crescente anche in questa fase, poiché fornisce informazioni sulla attività metabolica dei tessuti indagati, a volte indispensabile per l’interpretazione delle lesioni dubbie. Nel 30% dei casi sono anche presenti sintomi generali come la febbre persistente o intermittente, il dimagrimento superiore al 10% del peso corporeo e le sudorazioni notturne profuse.

    NUMERI

    Ogni anno 3,5 – 4 persone ogni 100.000 abitanti contraggono un linfoma di Hodgkin; è pertanto una malattia abbastanza rara; non bisogna però dimenticare che nell’ambito della popolazione di età compresa fra i 15 e i 35 anni rappresenta una delle più frequenti forme tumorali. Già da molti anni è possibile ottenere la completa guarigione della maggior parte dei pazienti con questa malattia, grazie alla elevata sensibilità alla chemio e alla radio - terapia.

    Oggi la guarigione si ottiene in circa l’80% dei pazienti, la maggior parte dei quali ha successivamente una vita del tutto normale. L’analisi dei molti lungo-sopravviventi dopo la malattia ci ha però permesso di renderci conto della tossicità a distanza delle cure effettuate; vi è infatti un incremento non trascurabile del rischio di sviluppare problemi cardiologici e seconde neoplasie a conseguenza dei trattamenti chemioterapici e radioterapici effettuati. Anche la possibilità di avere figli è di solito conservata, anche se è opportuno proporre ai giovani pazienti di effettuare, prima del trattamento, un congelamento del liquido seminale nei maschi e del tessuto ovarico o di ovociti nelle donne.

    COME SI AFFRONTA

    Dopo aver ottenuto la diagnosi istologica si deve effettuare la stadiazione della malattia, vale a dire la valutazione delle sedi interessate, mediante indagini di diagnostica per immagini. La biopsia osteomidollare veniva effettuata fino a poco tempo fa in tutti i pazienti per verificare eventuali localizzazioni nel midollo osseo; oggi la PET consente di evitarla. Sulla base della estensione della malattia (stadio) e della presenza o meno di alcuni fattori di rischio viene stabilito un programma di trattamento adeguato alla situazione del paziente.

    Il trattamento prevede oggi invariabilmente una polichemioterapia, solitamente somministrata in regime ambulatoriale con disagi limitati per il paziente. Lo schema di terapia di riferimento, più diffusamente impiegato nel mondo è l’ABVD, dalle iniziali dei farmaci che lo compongono. Questa terapia è stata perfezionata all’Istituto Tumori di Milano negli anni 70 dal professor Gianni Bonadonna. Altri schemi di trattamento più aggressivi hanno in alcuni casi dimostrato una efficacia superiore, ma a prezzo di una tossicità non sempre accettabile. La radioterapia, in passato elemento cardine della terapia è oggi impiegata in campi e dosi molto più ridotte, allo scopo di limitare la tossicità a distanza.

    Oggi sappiamo che una PET effettuata nel corso del trattamento, solitamente dopo i primi 2 cicli, è dotata di un rilevante significato prognostico: in circa l’80% dei pazienti risulta negativa e quindi proseguendo il programma terapeutico impostato le probabilità di guarigione sono molto elevate. In caso di risposta subottimale o di non risposta alcuni programmi di trattamento prevedono una intensificazione della terapia. La minoranza di pazienti che non ottengono la guarigione per resistenza alla terapia di prima linea o che ricadono, può essere recuperata utilizzando forme di terapia più aggressive ed anche facendo ricorso al trapianto di cellule staminali.

    Anche nel linfoma di Hodgkin esiste una quota, fortunatamente minoritaria, di pazienti in cui la malattia assume caratteri di aggressività e resistenza alle cure. Fortunatamente negli ultimi anni, grazie alla vivace ricerca scientifica in atto,  nuovi farmaci biologici si sono aggiunti all’armamentario terapeutico a disposizione: Il Brentuximab – Vedotin è un anticorpo monoclonale che riconosce come bersaglio le cellule malate e che veicola una tossina in grado di distruggerle selettivamente.

    Altri farmaci innovativi che si stanno dimostrando sorprendentemente efficaci nel linfoma di Hodgkin, a livello ancora sperimentale, sono i cosiddetti inibitori di PD1 e di PD1-L; il loro effetto si esplica rimuovendo una sorta di blocco del sistema immunitario dell’organismo nei confronti delle cellule tumorali. Questi nuovi presidi consentono di recuperare un maggior numero di casi resistenti ma anche, potenzialmente, di rendere ancor più efficaci e meno tossiche le cure per tutti i pazienti.

    Prof. Alessandro Pulsoni
    Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia | Sapienza Università di Roma

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Gammopatie monoclonali

Oltre al Mieloma Multiplo (vedi) esistono altre condizioni in cui è presente una paraproteina (proteina anomala al tracciato elettroforetico delle siero proteine).
Una classificazione delle  gammopatie monoclonali è riportata nella Tabella 1

Tabella 1: CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMOPATIE MONOCLONALI:

    Neoplasie Plasmacellulari
    Gammopatie monoclonali di incerto significato  (MGUS)
    Plasmocitoma solitario
    Mieloma Multiplo e sue varianti:micromolecolare; non secernente;extramidollare
    Leucemia plasmacellulare
    Sindrome POEMS

    Malattie Linfoproliferative
    Linfoma linfoplasmocitico
    Macroglobulinemia di Waldeström
    Malattie delle catene pesanti (γ,α,μ,δ)
    Amiloidosi: primaria; secondaria a mieloma; secondaria a malattia linfoproliferativa

    Gammopatie secondarie ad altre condizioni sistemiche
    Malattia da deposito delle catene leggere
    Crioglobulinemie
    Gammopatie monoclonali secondarie a condizioni sistemiche (malattie autoimmuni; neoplasie non ematologiche)

GAMMOPATIE MONOCLONALI DI INCERTO SIGNIFICATO  (MGUS):
Con questo termine si indica la presenza, nel tracciato elettroforetico delle siero proteine, di una proteina anomala prodotta in eccesso da cellule della linea linfoide  chiamate plasmacellule.
Questa proteina anomala è costituita da un’ immunoglobulina o una parte di essa e nel tracciato elettroforetico viene evidenziata dalla presenza di  un picco monoclonale a banda stretta che migra generalmente in zona gamma (γ) del tracciato o meno frequentemente in zona beta (β) .
Fra le gammopatie monoclonali, la MGUS è quella maggiormente rappresentata (65%); è una condizione relativamente comune negli anziani perchè la sua frequenza aumenta con l’età, essendo diagnosticata in circa il 3% dei soggetti in età >50 anni, nel 4-5% dei soggetti intorno a 70 anni e nel 14% dei soggetti intorno a 90 anni.

Vengono distinti tre sottotipi:

    MGUS non IgM (in cui la paraproteinemia può essere di tipo IgG, IgA o IgD), si tratta del sottotipo più frequente che può evolvere nel 20-30% dei casi in Mieloma Multiplo in un periodo che va da pochi mesi a molti anni (con un rischio di evoluzione dell’1% all’anno);
    MGUS IgM, che può evolvere  in una patologia linfoproliferativa cronica (Es.: Morbo di Waldeström o Leucemia Linfoide Cronica);
    MGUS a catene leggere, che può evolvere in un Mieloma Multiplo a catene leggere ( detto micromolecolare).

Al momento della diagnosi non è possibile prevedere l’evoluzione clinica, tanto più che la maggior parte dei pazienti muore per cause non correlabili alla MGUS.

MANIFESTAZIONI CLINICHE E DI LABORATORIO
Il riscontro è spesso occasionale. L’anomalia è presente nel tracciato elettroforetico, con l’evidenza di immunoglobuline (Ig) monoclonali (cioè derivanti da un’unica popolazione cellulare) che migrano nella maggior parte dei casi nella regione γ. Grazie all’immunofissazione, è possibile tipizzare il tipo di Ig prodotta in eccesso. In circa il 75% dei casi si tratta di una Ig di tipo G, la cui concentrazione sierica è deve essere inferiore ai 3 gr/dl. Tutte le immunoglobuline possono essere coinvolte, ma alcune forme sono rare (come ad es. la produzione di Ig D ed Ig E). Si può avere inoltre, la comparsa di proteine nelle urine (proteinuria di Bence-Jones) a concentrazione diversa ma sempre inferiore a 1g/dL nelle 24 h, dovuta all’eliminazione per via renale delle catene leggere delle immunoglobuline prodotte in eccesso. Inoltre, è indispensabile che l’infiltrazione plasmacellulare nel midollo ematopoietico sia inferiore al 10% della popolazione cellulare midollare, che non siano presenti anemia, lesioni osteolitiche,  e che siano normali calcemia e  funzionalità  renale.
Una corretta anamnesi è importante per escludere la presenza di sintomi sistemici, come febbre, sudorazione notturna, dimagramento che se presenti indirizzano verso una patologia sistemica di natura da determinare. Le analisi degli anni precedenti vanno sempre rivalutate criticamente: la presenza di una banda monoclonale nel tracciato elettroforetico di analisi eseguite precedentemente alla diagnosi può essere utile per dimostrare  la stabilità o meno nel tempo della gammopatia.

Come deve comportarsi  un medico quando evidenzia una banda monoclonale in un tracciato elettroforetico?

Generalmente dovrebbe seguire questo iter diagnostico:

1.  Se non sono presenti sintomi sistemici e la componente monoclonale ha una bassa concentrazione, si eseguono  analisi ematochimiche quali: emocromo completo, funzionalità renale, livelli sierici di β2 microglobulina e VES, dosaggio delle Ig, immunofissazione sierica, esame dell’urine con proteinuria delle 24 ore e ricerca della proteinuria di Bence Jones, dosaggio delle catene leggere Kappa e Lambda nelle urine delle 24 ore . Nei soggetti giovani è consigliabile aggiungere a questi esami anche le seguenti indagini: Rx dello scheletro in toto, Agoaspirato midollare con esame citomorfologico del sangue midollare, agoaspirato del grasso periombelicale  per la ricerca di sostanza amiloide, eventualmente una TAC-PET.  Se al termine di tutte queste indagini l’unica alterazione risulta esser la presenza della paraproteinemia allora i controlli periodici vanno eseguiti ogni 6 mesi ( in caso di stabilità anche ogni anno).

2. Se invece sono presenti sintomi sistemici e/o l’Ig ha una concentrazione elevata ( > 3 g/dl nel siero o > di 1g/24ore nelle urine) saranno necessari , anche nel paziente anziano,  altri esami di completamento (Rx scheletro in toto, agoaspirato midollare, prelievo del grasso periombelicale per la ricerca della sostanza amiloide) che consentano di diagnosticare una evoluzione della MGUS. L’esecuzione della radiografia in toto dello scheletro è indispensabile per mettere in evidenza la possibile presenza di lesioni ossee, mentre l’aspirato midollare permette di valutare la percentuale di plasmacellule midollari.

TRATTAMENTO E COMPORTAMENTO CLINICO
Al momento non conosciamo nessuna tecnica affidabile che consenta di individuare le persone con MGUS che possano sviluppare un MM o un’altra patologia linfoproliferativa. La probabilità di trasformazione in una discrasia plasmacellulare a 10 anni è del 10% e tale incidenza aumenta con l’aumentare degli anni (26% a 25 anni). Tuttavia è stato sviluppato e proposto un sistema a punti per stratificare il rischio di evoluzione di un paziente con MGUS (tabella 2). Tra i fattori predittivi di trasformazione, importante è il tipo di proteina monoclonale: i pazienti con isotipo IgA o IgM presentano un rischio maggiore rispetto gli altri. Stessa cosa vale per un infiltrato plasmacellulare midollare superiore al 5% della popolazione cellulare midollare. Altri fattori sfavorevoli sono la VES elevata, la presenza di proteinuria di Bence-Jones, la riduzione delle altre classi di Ig diverse dalla paraproteina e un alterato rapporto tra catene libere leggere kappa e lambda, indipendentemente dalla concentrazione della proteina monoclonale prodotta.
Per quanto riguarda il tipo di trattamento, se il paziente presenta una MGUS, va osservato ogni 6 mesi ripetendo gli esami di chimica clinica senza iniziare alcun trattamento. Al contrario, in caso di evoluzione verso una patologia sistemica il trattamento  dovrà essere diretto alla cura della patologia diagnosticata.

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Piastrinopenie

Si ha una piastrinopenia quando il numero delle piastrine circolanti è inferiore alle 150.000/mmc. Soltanto però quando le piastrine scendono al di sotto di 20.000, vi può essere una sintomatologia emorragica con porpora cutanea, epistassi, gengivorragia, etc.

La soglia in cui compare sintomatologia emorragica però varia da paziente a paziente perché dipende dalla natura dei meccanismi piastrinopenizzanti, dalla concomitanza di fattori costituzionali e immunologici: esistono quindi condizioni in cui, anche se il valore di piastrine è solamente modicamente inferiore, vi può essere una importante sintomatologia emorragica. Esistono diversi tipi di piastrinopenia che si possono distinguere in base al meccanismo fisiopatologico che le determina.

Da ridotta produzione
Entrano in gioco tutte quelle patologie che determinano una riduzione del numero dei megacariociti. Vi troviamo quindi le piastrinopenie da aplasia midollare, in cui vi puo essere anche una riduzione di tutta la mielopoiesi; si riconoscono forme congenite ereditarie a trasmissione autosomica dominante, come la piastrinopenia legata al gene MYH9 (lieve o moderata piastrinopenia con megatrombociti); la macrotrombocitopenia mediterranea con lieve piastrinopenia, piastrine di volume aumentato, ma funzionanti; a trasmissione autosomica recessiva (piastrinopenia congenita amegacariocitaria, piastrinopenia con assenza del radio); a trasmissione legata al cromosoma X (sindrome di Wiskott-Aldrich, con piastrine con ridotta sopravvivenza, sintomatologia emorragica accompagnata d eczema cutaneo e tendenza alle infezioni. Tra le forme acquisite, le malattie con invasione midollare da parte di cellule neoplastiche, come le leucemie acute, determinano una riduzione della normale emopoiesi con conseguente pancitopenia periferica e quindi anche piastrinopenia; forme dovute a infezioni o farmaci.

Da piastrinopoiesi inefficace
I precursori piastrinici (megacariociti) sono normali o aumentati, ma la produzione delle piastrine è anomala e vi è quindi, una ridotta sopravvivenza piastrinica. Si può osservare in alcune malattie carenziali, come nei deficit di vitamina B12 o di acido folico, nelle sindromi mielodisplastiche.

Da aumentata distruzione
La causa può essere intrinseca alla piastrina, come nella sindrome di Bernard-Soulier, in cui vi è anche una importante piastrinopatia ma più spesso è estrinseca alla piastrina. Appartengono a questo secondo gruppo le piastrinopenie autoimmuni, che riconoscono un meccanismo patogenetico di natura immunologica. Infatti sono malattie acquisite con aumentata distruzione di piastrine nel sangue periferico ed un’ aumentata produzione di megacariociti a livello midollare. Si distinguono forme acute generalmente dovute ad infezioni virali più frequenti nei bambini o alla somministrazione di farmaci, e forme croniche. Nella forma acuta sono più evidenti i sintomi emorragici come porpora, epistassi e gengivorragia e si ha la guarigione nel 100% dei casi; la forma cronica, più frequente nel sesso femminile, ha un andamento cronico o recidivante con una storia di sintomi emorragici spesso solo cutanei e con crisi di acutizzazione emorragica in rapporto con la riduzione del numero delle piastrine. Il meccanismo in entrambi i casi è legato alla produzione di anticorpi contro la membrana piastrinica: i macrofagi vengono sensibilizzati dalle immunoglobuline adese alla parete piastrinica e fagocitano le piastrine. La forma “compensata” è una condizione di compenso tra lisi periferica e piastrinogenesi e si ha come forma di remissione delle forme croniche. La diagnosi si basa sull’esame emocromocitometrico, che evidenzia un basso livello di piastrine ed un aspirato midollare che dimostra un numero di megacariociti aumentato. La terapia si basa sull’uso di cortisonici o su nessuna terapia nelle forme con numero di piastrine superiore a 20.000-30.000. Nella forma cronica si usano cortisonici a dosaggi medi, a cui possono essere associati farmaci ad azione immunosoppressiva, quando non vi è una risposta terapeutica adeguata e la splenectomia nei pazienti non rispondenti o nelle forme recidivanti. Si ricorre alla trasfusione di piastrine solo eccezionalmente nei casi in cui vi sia una grave sindrome emorragica che pone a rischio di vita il paziente. Nei pazienti che devono essere sottoposti ad un intervento chirurgico, si infondono immunoglobuline ad alte dosi seguite se necessario, da infusioni di concentrati piastrinici. Recentemente è stato utilizzato il Rituximab (anticorpo monoclonale diretto contro il CD20) perché può bloccare il processo autoimmunitario, con risposte del 50-70% persistenti in circa la metà dei casi. Regressioni della piastrinopenia utoimmune sono state riportate anche dopo trattamento eradicante per l’infezione da Helicobacter Pilori. Esistono altre condizioni in cui vi può essere una piastrinopenia da cause immunologiche, come nel corso di malattie emolitiche autoimmuni o nel corso di connettiviti o nel corso di malattie linfoproliferative in genere nello stadio avanzato. Alcuni farmaci possono determinare una piastrinopenia di tipo immune, per l’adesione sulla piastrina di un complesso autoimmune formato da un anticorpo insieme al farmaco o ad un suo metabolita: la sospensione del farmaco è in questi casi indispensabile.

Da aumentato consumo
Dipende dall’aumentato consumo nel processo di formazione del trombo, come può avvenire nell’esteso quadro di coagulazione intravascolare disseminata o nel quadro di una porpora trombotica trombocitopenica o sindrome di Moschowitz. In quest’ultima vi è un’anemia emolitica, una piastrinopenia da consumo per la formazione di microtrombi e disturbi neurologici fluttuanti; è molto rara e colpisce il sesso femminile in età giovane. L’esordio è acuto, in genere non è riconoscibile una causa (forma idiopatica) o fa seguito ad episodi infettivi, vaccinazioni, trapianti, gravidanze, neoplasie, malattie del connettivo. I sintomi sono variabili perchè qualsiasi distretto con un microcircolo può essere colpito. Così si possono avere sintomi di diversi organi o apparati: sistema nervoso centrale con confusione, cefalea, parestesie, deficit sensitivi e motori; rene con ematuria, proteinuria e insufficienza renale; sistema gastroenterico, con dolori addominali; il sistema cardiaco può essere interessato con aritmie e insufficienza cardiaca. L’anemia è di tipo emolitico non immunologico, legata ad una distruzione di globuli rossi per via dei microtrombi che si formano (microangiopatica); la piastrinopenia può essere più o meno grave. L’eziopatogenesi non è ancora chiara, ma due sono le ipotesi formulate: un difetto ereditario o acquisito di ADAMTS13, una metalloproteinasi che lisa i multimeri ad alto peso molecolare del fattore Von Willebrand; questi non vengono scissi come di norma (nei malati di Moschowitz la percentuale di ADAMTS13 è inferiore al 5%) e si fissano sulla superficie delle cellule endoteliali, determinando l’adesione e la successiva aggregazione delle piastrine con formazione di trombi piastrinici. Nelle forme acquisite, vi possono essere nel plasma anticorpi diretti contro tale enzima (casi dovuti all’assunzione di farmaci come la ticlopidina, ma anche forme non legate alla produzione di un anticorpo, dovute verosimilmente alla riduzione temporanea di produzione dell’enzima. La terapia si basa su cortisonici a dosaggio elevato e nell’apporto di plasma in infusione continua o mediante plasmaferesi, per sottrarre al paziente con il plasma questi ipotetici fattori di attivazione.

Da distribuzione impropria
Rientrano in questa categoria tutte quelle forme caratterizzate da una milza notevolmente ingrandita che sequestra nel suo interno le piastrine (da ipersplenismo). Se la piastrinopenia è grave e sintomatica, la splenectomia è l’unico mezzo terapeutico efficace.

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Linfomi non Hodgkin

Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

I linfomi non-Hodgkin (LNH) sono un gruppo eterogeneo di neoplasie del sistema emolinfopoetico che hanno origine dai linfociti B o dai linfociti T. Nell’ultima classificazione della World Health Organization (WHO) si annoverano oltre 40 forme di LNH, che differiscono tra di loro per caratteristiche istologiche, biopatologiche e cliniche. I LNH possono essere distinti dal punto di vista clinico-patologico in “aggressivi” e “indolenti”: i primi, caratterizzati da una maggiore aggressività e un decorso rapidamente fatale in assenza di trattamento, sono potenzialmente guaribili, mentre i secondi hanno un decorso clinico molto più subdolo e lento, presentando un tipico andamento cronico-recidivante con minori possibilità di definitiva eradicazione.

Epidemiologia: i LNH sono nel loro complesso la neoplasia ematologica più frequente e costituiscono il 3% di tutti i tumori maligni. L’incidenza dei LNH è in continua crescita e aumenta all’aumentare dell’età, raggiungendo un picco dopo i 70 anni e con una mediana di insorgenza di 65 anni; è bene tuttavia ricordare che alcuni LNH aggressivi tendono ad interessare soggetti più giovani con una mediana di incidenza intorno ai 40 anni.
   
Eziopatogenesi: gli agenti eziologici dei LNH rimangono ad oggi per gran parte sconosciuti; è comunque possibile ricordare tra i fattori eziologici che possono concorrere alla patogenesi di queste malattie le radiazioni, il benzene e i pesticidi. Sono stati inoltre riconosciuti come fattori eziologici predisponenti allo sviluppo dei LNH alcuni agenti microbiologici: in particolar modo il virus di Epstein-Barr (EBV) per la forma endemica del linfoma di Burkitt o per i linfomi EBV correlati, il virus dell’Epatite B e C per lo sviluppo di alcuni linfomi indolenti in pazienti portatori o affetti da epatite, l’Helicobacter Pylorii per i LNH gastrici, lo Human T cell Leukemia-Lymphoma Virus 1 per il linfoma a cellule T dell’adulto e il batterio Clamydia Trachomatis per i linfomi che interessano la congiuntiva.

Diagnosi: la diagnosi di LNH viene effettuata mediante biopsia escissionale di un linfonodo con successivo esame istologico; l’adeguata esecuzione della biopsia e l’adeguata conservazione e lavorazione del preparato sono fondamentali per un’ accurata diagnosi. Le tecniche di agoaspirato linfonodale non assicurano assolutamente l’attendibilità della diagnosi. Secondo la classificazione della WHO del 2008 è possibile distinguere oltre 40 diversi tipi di linfoma, la cui esatta tipizzazione isto-patologica è fondamentale per il corretto inquadramento clinico e per impostare una terapia idonea. Sommariamente è possibile distinguere quattro gruppi di linfomi: 1) linfomi di derivazione dai precursori dei linfociti B; 2) linfomi di derivazione dai precursori dei linfociti T; 3) linfomi di derivazione dalle cellule B mature; 4) linfomi di derivazione dalle cellule T/NK mature.

Manifestazioni cliniche: il sintomo più comune dei LNH è il riscontro di una o più tumefazioni linfonodali. Nella maggior parte dei casi i LNH aggressivi sono caratterizzati da un esordio brusco caratterizzato da una rapida crescita delle tumefazioni linfonodali, dal coinvolgimento di diverse aree linfonodali e dalla frequente presenza di sintomi sistemici (febbre, spossatezza, perdita di peso non attribuibile a una dieta specifica, sudorazioni profuse prevalentemente notturne). Nel 30-40% dei casi la malattia può interessare inoltre sedi extra-nodali (di pertinenza non linfonodale) e virtualmente tutti gli organi possono essere coinvolti, compreso il sistema nervoso centrale (SNC). I LNH indolenti sono invece caratterizzati generalmente da un decorso clinico subdolo e sono generalmente asintomatici, presentandosi comunemente con singole o diffuse tumefazioni linfonodali, in assenza di sintomi di rilievo associati. Inoltre in tutti i pazienti può essere presente un deficit dell’immunità cellulo-mediata che può interessare sia i linfociti B che i linfociti T e che espone i pazienti ad un elevato rischio infettivo, soprattutto durante il trattamento. E’ necessario inoltre ricordare che in alcuni casi i LNH possono localizzarsi in sedi extra-nodali in assenza di interessamento linfonodale (es. linfomi primitivi del SNC, linfomi primitivi del testicolo, linfomi primitivi ossei, linfomi gastrici ecc…).
Stadiazione: una volta effettuata la diagnosi, il paziente deve essere sottoposto a differenti esami clinico-strumentali al fine di stabilire lo stadio della malattia (cioè la sua estensione) e di individuare i fattori prognostici. Per tale motivo il paziente sarà sottoposto a:

    Esami ematici completi, compresi indici di flogosi (VES, Proteina C reattiva, beta2-microglobulina, ferritina, funzionalità tiroidea);
    Radiografia del torace standard in 2 proiezioni;
    TC total body con mdc;
    Tomografia ad emissione di positroni (PET);
    Biopsia osteomidollare bilaterale (per escludere eventuale coinvolgimento del midollo osseo);
    Rachicentesi diagnostica (solo nei linfomi aggressivi);
    Visita ORL;
    EGDS e colonscopia (solo nei casi di LNH extra-nodali).

Il più comune sistema di stadiazione attualmente in uso è quello di Ann-Arbor, che prevede 4 diversi stadi:
STADIO I   interessamento di un solo linfonodo o di una sola stazione linfatica (uno o più linfonodi contigui);
STADIO II   interessamento di due o più stazioni linfonodali sopra o sotto il diaframma;
STADIO III   interessamento di stazioni linfonodali sopra e sotto il diaframma;
STADIO IV   interessamento di strutture extralinfonodali con o senza coinvolgimento linfonodale.
Si distinguono poi in stadio A o B per l’assenza o la presenza di sintomi sistemici (febbre, dimagrimento e sudorazione). La lettera S viene usata per indicare il coinvolgimento splenico. Il termine Bulky viene usato per identificare una grossa massa tumorale (massa mediastinica il cui diametro è > di un terzo del diametro trasverso del torace calcolato all’altezza della quinta o sesta vertebra dorsale ad una radiografia del torace standard oppure massa linfonodale di dimensioni > 10 cm).
Fattori prognostici: i principali fattori prognostici sfavorevoli per i LNH sono l’età avanzata, il basso Performance Status (cioè condizioni cliniche scadute alla diagnosi), gli elevati livelli sierici di LDH, lo stadio avanzato (III-IV), la presenza di sedi extra-nodali, la presenza di un elevato numero di sedi linfonodali coinvolte e, in alcuni tipi di linfomi, l’elevato numero di globuli bianchi alla diagnosi. I diversi fattori prognostici vengono utilizzati per calcolare l’indice prognostico che varia a seconda del tipo di linfoma. Per i linfomi aggressivi viene utilizzato l’International Prognostic Index (IPI), per il linfomi follicolari il Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) e per i linfomi mantellari il Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI).

Terapia: il trattamento dei LNH è basato sulla chemioterapia, sulla radioterapia e sull’immunoterapia con anticorpi monoclonali. In considerazione della notevole eterogeneità clinico-patologica dei LNH di seguito descriveremo brevemente alcuni sottotipi con i relativi trattamenti specifici.

- Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)   Rappresenta il più frequente linfoma diagnosticato nei paesi occidentali, costituendo circa il 35-40% di tutti i linfomi a cellule B; è un linfoma aggressivo che si presenta alla diagnosi con un interessamento linfonodale esteso, con sintomi sistemici e con frequente localizzazione in sede extra-nodale (40% dei casi). La sede extra-nodale più frequentemente coinvolta alla diagnosi è rappresentata dal sistema gastrointestinale, ma virtualmente tutti gli organi possono essere interessati, compreso il SNC. L’età mediana di insorgenza è intorno ai 65 anni. Esistono alcune varianti del DLBCL, con diverse caratteristiche cliniche e isto-patologiche; le principali sono: il DLBCL ricco in linfociti T, il linfoma primitivo del mediastino, il linfoma primitivo del SNC, il linfoma EBV correlato dell’anziano e il linfoma primitivo cutaneo. La terapia di prima linea del DLBCL è costituita da uno schema di chemio-immunoterapia chiamato R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone). Il Rituximab è un anticorpo monoclonale che agisce contro una molecola di superficie espressa dalle cellule neoplastiche e dai linfociti B normali che si chiama CD20: il suo utilizzo, diffuso da circa 10 anni, ha permesso di ottenere un notevole miglioramento delle risposte cliniche e della sopravvivenza nei pazienti affetti da questa malattia. Terapia degli stadi precoci (I-II): 3-4 cicli di R-CHOP seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta “Involved Field RadioTherapy”) 35-40 Gy. Terapia degli stadi avanzati (III-IV): 6-8 cicli di R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia in caso di presenza alla diagnosi di massa bulky. Nei casi con presentazione clinica particolarmente aggressiva o di coinvolgimento da parte della malattia di particolari sedi extra-nodali (es. palato, orbite, seni paranasali, midollo osseo, tessuti paravertebrali) è inoltre raccomandato effettuare nel corso del trattamento almeno 4 rachicentesi medicate (infusioni di chemioterapici direttamente nel liquido cefalo-rachidiano per mezzo della puntura lombare), al fine di prevenire una eventuale localizzazione meningea da parte del linfoma.
Globalmente, grazie a questa terapia, circa il 70-75% dei pazienti affetti da DBLCL ottiene una remissione completa al termine del trattamento e circa il 50-60% la guarigione da questa malattia; tali percentuali sono ovviamente variabili a seconda dell’estensione della malattia alla diagnosi e della presenza o meno di fattori prognostici sfavorevoli. Nei pazienti giovani che vanno incontro ad una ricaduta è possibile effettuare una chemio-immunoterapia di seconda linea (es. R-IEV, R-DHAP) con raccolta di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e successivo trapianto autologo. Per i pazienti che presentano una ricaduta di malattia dopo trapianto autologo, il trapianto allogenico di CSE (da donatore familiare compatibile o da registro) può risultare una alternativa valida. Per i pazienti anziani in recidiva di malattia non è possibile prendere in considerazione alcun approccio trapiantologico ma è possibile effettuare una polichemioterapia di seconda linea.
- Linfoma follicolare (LF)   Rappresenta circa 1/3 di tutti i linfomi a cellule B e circa il 20-25% di tutti i linfomi di nuova diagnosi nei paesi occidentali. E’ un linfoma tipicamente indolente, con un’età mediana di insorgenza intorno ai 70 anni e con un tipico andamento cronico-recidivante e minori possibilità di definitiva eradicazione della malattia anche se la mediana di sopravvivenza dalla diagnosi può superare i 10 anni dalla diagnosi.
Il LF presenta delle caratteristiche istologiche peculiari, per il basso indice proliferativo e per la tendenza a sovvertire la normale architettura del linfonodo formando dei tipici follicoli caratterizzati dalla proliferazione di cellule neoplastiche chiamate centrociti e centroblasti: in base alla modalità di crescita e alle caratteristiche morfologiche delle cellule neoplastiche questi linfomi si dividono in 3 gradi, che riflettono una maggiore o minore aggressività della neoplasia. Da un di vista patogenetico le cellule del LF sono caratterizzate da una tipica anomalia cromosomica, la traslocazione tra il cromosoma 14 e il cromosoma 18, che porta ad un incremento dell’espressione del gene bcl-2 (un gene che controlla la proliferazione cellulare) e che risulta abnormemente espresso nell’85% dei casi di LF.
Da un punto di vista clinico il LF ha un esordio tipicamente subdolo, asintomatico, presentandosi come una singola o una multipla tumefazione linfonodale in assenza di altri sintomi di rilievo. Proprio a causa di questa caratteristica è frequentemente diagnosticato tardivamente in stadio avanzato spesso con coinvolgimento del midollo osseo. Le localizzazioni extra-linfonodali (eccetto il midollo osseo) non sono frequenti. In alcuni casi (20%) il LF può evolvere in una forma di linfoma maggiormente aggressivo (DLBCL).
La terapia del LF viene effettuata solo in presenza di “malattia sintomatica”, ovvero solo nel caso in cui la malattia determini dei sintomi o nel caso in cui siano presenti alcune specifiche caratteristiche clinico-laboratoristiche (es. localizzazioni extra-linfonodali, masse bulky, sintomi sistemici, compressione di organi da parte della massa neoplastica, aumentati livelli di LDH, versamenti neoplastici, coinvolgimento della milza e VES > 20). Se alla diagnosi non sono presenti queste caratteristiche, la migliore strategia è quella nota con il nome di “watchful waiting” cioè una stretta osservazione al fine di scegliere il momento più adatto per iniziare un trattamento. E’ noto infatti che iniziare un trattamento di un LF senza che siano presenti i criteri per farlo non determina alcun giovamento in termini di controllo della malattia e di sopravvivenza globale.
Terapia degli stadi precoci in assenza di fattori prognostici sfavorevoli (I-II): la radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta (“Involved Field RadioTherapy”) 30-36 Gy è sufficiente come terapia di prima linea in questi pazienti.
Terapia degli stadi precoci in presenza di fattori prognostici sfavorevoli (I-II): in questo caso, la terapia è costituita da 3 cicli di R-CHOP seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta (“Involved Field RadioTherapy”) 30-36 Gy.
Terapia degli stadi avanzati (III-IV): sono necessari 6-8 cicli di R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia in caso di presenza alla diagnosi di massa bulky. In alternativa si può utilizzare l’associazione Fludarabina, Ciclofosfamide  Rituximab (FCR) per 6 cicli associati eventualmente alla radioterapia. Non è raccomandata la profilassi delle localizzazioni del SNC.
Nei pazienti giovani che vanno incontro ad una ricaduta è possibile effettuare una chemio-immunoterapia di seconda linea (es. R-IEV, R-DHAP) con raccolta di CSE e successivo trapianto autologo. Il trapianto allogenico di CSE (da donatore familiare compatibile o da registro) è l’unico trattamento potenzialmente eradicante, ma va riservato a casi selezionati in quanto gravato da una elevata mortalità legata alla procedura. Per i pazienti anziani in recidiva di malattia non è possibile prendere in considerazione alcun approccio trapiantologico ma è possibile effettuare una polichemioterapia di seconda linea, con possibilità ulteriore di controllo della malattia.
E’ necessario inoltre ricordare che molti studi dei gruppi cooperativi internazionali hanno permesso di dimostrare l’efficacia dell’utilizzo della terapia di mantenimento con Rituximab (ogni 2 mesi) al termine del trattamento, al fine di prolungare il tempo libero da malattia. Ciò, sia dopo R-CHOP che dopo FCR.
Un cenno infine sulla possibilità attuale di monitorare la malattia minima residua mediante la ricerca su sangue midollare della proteina bcl-2 con tecniche di biologia molecolare: molti studi hanno infatti mostrato che la negatività del bcl-2 su sangue midollare è un fattore predittivo di migliore andamento clinico nei paziento con LF.
- Linfoma mantellare (MCL “Mantle Cell Lymphoma”)   Rappresenta il 7-8% di tutti i linfomi, ha una mediana di insorgenza intorno ai 50 anni e viene attualmente classificato tra i linfomi aggressivi. Alla diagnosi si presenta tipicamente con localizzazioni linfonodali estese, frequente coinvolgimento del midollo osseo con eventuale leucemizzazione periferica e localizzazioni extra-linfonodali, tipicamente cutanee e gastrointestinali. Le cellule del MCL sono caratterizzate dalla peculiare presenza della traslocazione tra il cromosoma 11 e il cromosoma 14 che determina l’incremento dell’espressione di una proteina regolatoria del ciclo cellulare nota come Ciclina D1. Anche in questo caso è possibile monitorare la presenza di questa proteina nel sangue midollare mediante tecniche di biologia molecolare: pazienti in remissione completa molecolare (cioè pazienti che hanno ottenuto oltre alla risposta clinica anche la completa negativizzazione dell’espressione di questa proteina a livello midollare dopo il trattamento) hanno un andamento clinico nettamente migliore.
E’ ormai noto che il trattamento convenzionale con R-CHOP espone i pazienti ad una inevitabile ricaduta e ad una ridotta sopravvivenza mediana; per tale motivo molti gruppi internazionali hanno messo a punto schemi di trattamento che mirano ad intensificare la terapia del MCL al fine di ottenere una minore percentuale di ricadute.
Attualmente non esiste un trattamento standard. Nei pazienti giovani gli schemi più frequentemente utilizzati sono: 1) 6 cicli di R-CHOP seguiti da raccolta di CSE e successivo trapianto autologo; 2) 3 cicli di R-CHOP alternati a 3 cicli di R-DHAP (Rituximab, Desametasone, Cisplatino, Citarabina ad alte dosi) seguiti da raccolta CSE e successivo trapianto autologo; 3) 6 cicli di R-HyperCVAD (Rituximab, Ciclofosfamide, Vincristina, Desametazone, Doxorubicina, alte dosi di Methotrexate e Citarabina) seguiti da raccolta di CSE e successivo trapianto autologo.
Nei pazienti che presentano una recidiva di malattia dopo trapianto autologo è possibile prendere in considerazione alcuni nuovi farmaci (es. Bendamustina, Lenalidomide) e, in alcuni casi selezionati, il trapianto allogenico di CSE (da donatore familiare o da registro).
Nei pazienti anziani il trattamento standard è invece costituito da 6 cicli di R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia “Involveld Field” sulla massa bulky.
- Linfomi a cellule T (LNH-T)   Sono un gruppo di linfomi rari ed eterogenei che originano dai precursori dei linfociti T, dai linfociti T maturi e dalle cellule natural-killer (NK). La frequenza di tali linfomi varia in base alla localizzazione geografica e all’origine etnica. Nei paesi occidentali, rimangono per lo più malattie rare, costituendo nel loro insieme non più del 10-15% di tutti i linfomi, con una prognosi grave. La classificazione WHO 2008 ha identificato un elevato numero di istotipi differenti, che presentano caratteristiche cliniche e patologiche diverse tra di loro. Sebbene non esista attualmente un trattamento standard di prima linea, la chemioterapia più utilizzata è quella secondo lo schema CHOP; la maggior parte dei gruppi internazionali utilizza una strategia di intensificazione di trattamento in prima linea basato sull’utilizzo di alte dosi di Citarabina, seguite dalla raccolta delle CSE con successivo trapianto autologo.
Nuovi farmaci proposti per il trattamento dei linfomi a cellule T sono: la gemcitabina, un analogo nucleotidico, usata da sola o in combinazione con altri farmaci; un’immunotossina diretta contro il recettore dell’interleukina 2 (Denileukin); gli anticorpi monoclonali anti CD52 (Alentuzumab) e anti CD25. In fase di studio è inoltre il Dasatinib, che sembrerebbe avere un ruolo nel bloccare l’espressione del T-Cell Receptor (TCR).

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Leucemia Eosinofila

La leucemia Eosinofila Cronica  (LEC) e le Sindromi Ipereosinofile Idiopatiche fanno parte di un gruppo di condizioni patologiche eterogenee definibili nel complesso come disordini degli eosinofili (un tipo particolare di globuli bianchi granulosi).
Per la LEC, lo sviluppo, negli ultimi anni,  di metodologie diagnostiche più accurate e di approcci terapeutici mirati ha nel complesso favorito un reinquadramento nell’ ambito della più recente classificazione WHO (World Health Organization) del 2008.

DISORDINI degli EOSINOFILI

Per eosinofilia, si intende l’ incremento degli eosinofili (>500/mm3) nel sangue venoso periferico all’ esame emocromocitometrico. Può costituire  un importante indicatore di varie condizioni neoplastiche e non neoplastiche. Tale incremento si può infatti osservare in corso di differenti condizioni infiammatorie o allergiche, così come in diverse patologie neoplastiche ematologiche e non ematologiche.
In condizioni fisiologiche, la produzione di eosinofili a partire dai precursori midollari, risulta strettamente controllata dall’attività di una rete di segnali molecolari includenti numerose citochine, in grado di stimolare lo sviluppo e la differenziazione dei precursori ematopoietici CD34 positivi.  
In questo modo  la conta cellulare nel sangue venoso periferico, così come la percentuale di infiltrazione midollare eosinofila,  tendono a  mantenersi stabili all’ interno di intervalli fisiologici. Anche a livello di organi e tessuti come il timo, la milza , i linfonodi,  la mucosa uterina e gastroenterica è possibile il riscontro di una infiltrazione eosinofila fisiologica,  seppure con limiti ancora non chiaramente identificati.
Un incremento nella conta eosinofila si può realizzare fondamentalmente in seguito a due principali meccanismi:
- Aumento nel sangue della concentrazione di citochine eosinofilopoietiche (cioè capaci di favorire la produzione di eosinofili), principalmente prodotte da Linfociti T attivati, mastcellule e cellule stromali, che, oltre a stimolare la produzione, sono in grado anche di riattivare gli eosinofili;
- L’ incremento di una popolazione eosinofila clonale.
 In entrambi i casi si può osservare, come appena accennato, non solo un incremento numerico degli eosinofili, ma soprattutto un aumento nella produzione e nel rilascio da parte degli eosinofili attivati di numerose molecole biologicamente attive come la proteina basica maggiore,  la perossidasi eosinofila, la proteina cationica eosinofila e numerose citochine come il TGFβ (Fattore di Crescita Trasfomante β ). In corso di massiva attivazione eosinofila, il rilascio di tali molecole a livello dei diversi tessuti in cui si realizzi  un’ infiltrazione eosinofila, è in grado di alterare gli equilibri  tissutali, favorendo fenomeni fibrotici e trombotici e, di conseguenza, danno d’organo.
L’ ipereosinofilia è una  condizione patologica caratterizzata da un incremento marcato e persistente nella conta degli eosinofili, (con un incremento > 1500 eosinofili/mm3 che persista in due riscontri successivi a distanza di almeno  4 settimane l’ uno dall’ altro), o  da una marcata infiltrazione tissutale eosinofila (intesa come una quota di eosinofli a livello midollare > 20 % della cellularità complessiva oppure un’ infiltrazione a carico di altri organi o tessuti giudicata come massiva dall’ anatomopatologo oppure il riscontro di una spiccata deposizione di proteine eosinofile a livello tissutale).
Le  Sindromi Ipereosinofile (SIE) sono quelle condizioni  patologiche in cui l’ ipereosinofilia come appena descritta, si associa  anche a danno d’ organo correlabile all’ accumulo di eosinofili.  Si tratta in realtà di un gruppo eterogeneo di malattie piuttosto rare, con un tasso d’ incidenza stimato dello 0,036 ogni 100.000 abitanti per anno negli Stati Uniti secondo i dati più recenti forniti dalla WHO. Sebbene l’età mediana alla diagnosi sia di 52,5 anni, sono stati descritti anche casi ad esordio pediatrico.  Si riscontra maggiormente nel sesso maschile (il rapporto maschi/femmine è di 1,47).
Dal punto di vista classificativo è opportuno distinguere le SIE in base al meccanismo patogenetico come segue:
-SIE primitive o clonali
-SIE secondarie o reattive
-SIE idiopatiche
Indipendentemente dalla tipologia classificativa, la sintomatologia d’ esordio dipende principalmente dal grado di danno tissutale e dagli organi interessati. Solo  in una piccola percentuale dei casi (variabile dal 6 al 12%), si arriva a diagnosticare una SIE partendo dal riscontro, in un soggetto per il resto asintomatico, di incremento degli eosinofili ad un comune  esame emocromocitometrico di routine.
L’ eosinofilia può in tal caso essere isolata, ovvero associarsi ad incremento complessivo nella conta dei globuli bianchi, ad anemia (fino al 53% dei casi), a trombocitopenia o trombocitosi.  Si possono riscontrare anche vari gradi di displasia cellulare evidenziabili a livello del sangue periferico e midollare.
I sintomi che invece più frequentemente si manifestano alla diagnosi, riflettono nel complesso il possibile danno d’organo in corso:  astenia, tosse, dispnea, mialgia, angioedema,  rash cutaneo e febbre, rinite. In particolare, sebbene tutti gli organi siano suscettibili agli effetti  di una eosinofilia spiccata, quello che si osserva nella storia naturale dei pazienti con SIE, è un progressivo coinvolgimento :
dermatologico (69% dei casi con lesioni orticariodi,eritematose, papulo-nodulari pruriginose,angioedematose o eczematoidi);
polmonare (44% dei casi con quadri variabili dalla ipereattività bronchiale alla patologia polmonare restrittiva);
gastrointestinale (38% dei casi con quadri aspecifici di enterocolite, gastrite).
Le patologie del sistema cardiocircolatorio tendono invece  a svilupparsi lungo il decorso della malattia e solo in una minor percentuale dei casi sono già evidenti alla diagnosi. Il danno cardiaco, che si manifesta come un quadro di scompenso, si realizza tramite una progressiva infiltrazione  eosinofila del tessuto cardiaco, cui segue il rilascio di mediatori tossici da parte dei granuli eosinofili liberati localmente, con danneggiamento a livello endocardico e conseguente formazione di trombi piastrinici con aumentato rischio embolico. Si può giungere fino ad un quadro di cardiomiopatia restrittiva dovuta al progressivo ispessimento fibroso endocardico.  Anche a livello valvolare si possono determinare condizioni di insufficienza sempre causate da fenomeni trombotici intramurali e fibrosi valvolare.
In ultimo,  anche l’ interessamento del sistema nervoso, seppur assai raro, può evidenziarsi con lesioni neurologiche estremamente eterogenee, sia a carico del sistema nervoso centrale (encefalopatia diffusa), che periferico (polineuropatia).

Sebbene l’ interesse ematologico sia orientato verso le  forme di SIE clonali ed idiopatiche, vale in ogni caso la pena ricordare le forme di SIE reattive. Di fronte al riscontro di ipereosinofilia, il clinico deve infatti riuscire ad escludere, in prima istanza, tutte quelle condizioni in cui, per l’ appunto, l’ espansione eosinofila periferica e/o tissutale, sia secondaria ad altre condizioni benigne o maligne.  E’ molto importante poter distinguere queste forme, perché le diverse patologie meriteranno trattamenti specifici. Il medico dispone di  numerosi test laboratoristici e strumentali che lo aiuteranno nella diagnosi differenziale (test parassitologici e colturali, esami radiologici ed ecografici). Si tratta infatti di valutare quelle condizioni in grado di indurre, tramite processi che implicano il rilascio di citochine eosinofilopoietiche come l’ interleuchina 3, 5, 9 (IL3,IL5,IL9) ed il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF), la proliferazione dei precursori mieloidi e quindi il relativo incremento costante , persistente e policlonale degli eosinofili nel sangue venoso periferico. Tra queste condizioni sono di più frequente riscontro:

    Patologie allergiche (ad esempio asma, rinite allergica, orticaria, reazioni allergiche a farmaci)
    Patologie infettive ed infestazioni (più frequentemente parassitosi, ma anche tubercolosi, alcune forme di micosi)
    Patologie del connettivo ed autoimmuni (ad esempio artrite reumatoide, Lupus Eritematoso Sistemico, polmonite eosinofila, fascite eosinofila)
    Neoplasie ematologiche e tumori solidi (Linfoma di Hodgkin, Linfomi a cellule T, Leucemia Linfoblastica acuta, Carcinomi ovarico e polmonare).

Dopo aver escluso le possibili cause secondarie, bisognerà procedere con un corretto programma diagnostico atto a ricercare un eventuale disordine midollare primitivo che giustifichi il quadro di SIE. Nel caso di una SIE primitiva, infatti, come accennato precedentemente,  l’ incremento degli eosinofili rappresenta l’ espansione di un clone cellulare neoplastico. Le eosinofilie clonali sono descritte  nell’ ambito della classificazione WHO del 2008 in 2 distinte sottocategorie:

    Le neoplasie Mieloidi e Linfoidi  con  eosinofilia coinvolgenti mutazioni a carico dei geni che codificano per PDGFRα (recettore α del fattore di crescita derivato dalle piastrine), PDGFRβ (recettore β del fattore di crescita derivato dalle piastrine), FGFR1(recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti)
    La leucemia eosinofila cronica NOS (not otherwise specified, cioè non ulteriormente specificata) (LEC  NOS)

Le prime costituiscono una nuova entità nosografica nell’ ambito della classificazione WHO del 2008. Si  tratta di rare neoplasie in cui lo sviluppo clonale prenderebbe origine da un progenitore  mieloide-linfoide pluripotente a livello midollare, a seguito di mutazioni a carico dei  geni che codificano  per le catene  α o β del PDGFR, oppure mutazioni a carico dei geni per il  FGFR1, con conseguente attivazione costitutiva della cascata di segnale a valle.  
Si tratta di differenti quadri patologici, tutti accomunati da eosinofilia. Nelle precedenti classificazioni questo gruppo comprendeva patologie già conosciute come  Leucemie Eosinofile Croniche, Leucemia Mielomocitica cronica con eosinofilia, Sindrome Mieloproliferativa/Mielodisplastica con eosinofilia, Sindromi ipereosinofile.
Il riarrangiamento genico più frequente (dal 17 al 56% a seconda delle casistiche)  è il FIPL1-PDGFRα, un gene di fusione che risulta dalla delezione criptica (cioè nascosta), della regione cromosomica 4q12, ed è dimostrabile, in quanto criptica, solo tramite tecniche di biologia molecolare.  D’ altra parte riarrangiamenti differenti a carico del PDGFRα oppure coinvolgenti i geni PDGFRB e FGFR1  possono essere evidenziati da indagini del cariotipo o indagini FISH che utilizzino sonde specifiche.

La LEC NOS, è stata classificata nell’ ambito della WHO 2008 tra le neoplasie mieloproliferative. E’ definita come un quadro di eosinofilia clonale. Tale clonalità ,quando dimostrabile, coinvolge mutazioni molecolari o citogenetiche non specifiche di altre condizioni, in particolare deve essere esclusa la  presenza del cromosoma Philadelphia (riarrangiamento bcr/abl che se presente indicherebbe una leucemia mieloide cronica), così come  riarrangiamenti a carico dei geni per PDGFRα,PDGFRβ,FGFR1. Per la diagnosi è inoltre necessario escludere, attraverso le indagini citomorfologiche e citogenetiche, ogni altra neoplasia primitiva del midollo osseo , acuta o cronica, che si possa associare ad eosinofilia (policitemia vera, trombocitemia essenziale, leucemia mieloide acuta, mielofibrosi idiopatica, mastocitosi sitemica, leucemia mielomonocitica cronica).Una menzione a parte, merita la cosiddetta SIE nella variante linfocitica. Tale entità si caratterizza per la presenza di un quadro di ipereosinofilia cronica reattiva (policlonale)secondaria a iper-produzione di IL-5 da parte di linfociti T clonali.

Le SIE idiopatiche, già incluse nella classificazione WHO 2008, raggruppano tutte quelle condizioni di ipereosinofilia persistente per più di 6 mesi, associate a danno tissutale. Rappresentano una diagnosi di esclusione, in quanto, come suggerito dal termine  idiopatico, per essere confermate  necessitano di escludere tutte le condizioni di eosinofilia reattiva, di SIE clonali, di ipereosinofilia in corso di neoplasie mieloproliferative. In relazione a quanto descritto,  si propone di seguito uno dei possibili approcci diagnostici  e terapeutici:
Trattamento

L’approccio terapeutico delle diverse forme di SIE si basa principalmente sul rischio che le diverse condizioni patologiche hanno di determinare danno d’organo e/o di evolvere in forme aggressive/acute.
Nel primo caso  le casistiche storiche e recenti concordano nell’ evidenziare come il danno cardiaco possa rappresentare  la prima causa di morte, seguito dallo sviluppo di infezioni, seconde neoplasie, eventi trombo-embolici e patologie vascolari.
Nel secondo caso  le leucemie eosinofile croniche NOS e le neoplasie mieloidi e linfoidi con eosinofilia associate a mutazione del FGFR1 rappresentano i quadri patologici con la peggior prognosi, avendo maggior tendenza ad evolvere in leucemia mieloide acuta. La SIE nella variante linfocitica presenta generalmente un andamento indolente sebbene in rari casi sia dimostrata l’ evoluzione in Linfomi Non Hodgkin  a cellule T o in Sindrome di Sezary.
E’ d’ altra parte complesso,  poter predire qual’ è il valore degli eosinofili che può risultare patologico in termini di danno d’ organo, e, di conseguenza, non esistono linee guida condivise sul corretto timing di inizio terapeutico nel soggetto per il resto asintomatico.  E’ quindi molto importante mettere in atto tutte le procedure diagnostiche già discusse in precedenza al fine di individuare nell’ ambito delle SIE i casi di danno d’organo occulto e al contempo  individuare specifiche patologie per le quali già esistano trattamenti standardizzati.

Di seguito verranno descritti gli approcci terapeutici per i quali esistono le maggiori evidenze di efficacia in ambito clinico e sperimentale:

Neoplasie con riarrangiamenti del PDGFRα/β
L’ imatinib rappresenta  ad oggi il trattamento d’ elezione  in questa categoria di pazienti. L’ attivazione costitutiva della via tirosinchinasica mediata dai riarrangiamenti coinvolgenti il PDGFR α o β risponde infatti all’attività di tale inibitore, che si traduce  in remissioni complete ematologiche e molecolari/citogenetiche superiori al  95% dei casi. Il trattamento deve mantenersi in maniera continuativa, considerata  l’ accertata tendenza alla recidiva nei casi di sospensione.
Differentemente da quanto descritto per le leucemie mieloidi croniche, sono stati riportati in letteratura rarissimi casi di resistenza al trattamento, che si associano, per la maggior parte, alla mutazione T674I all’ interno del dominio di legame dell’ ATP nel PDGFRα.

Neoplasie con riarrangiamenti del FGFR1
I riarrangiamenti a carico del gene FGFR1 definiscono i quadri a prognosi peggiore,  in quanto dimostrano maggior tendenza ad  evolvere in malattie linfoproliferative, quali linfomi T o leucemie acute linfoidi T o B e mieloproliferative acute. In particolare l’evoluzione in Leucemia Mieloide Acuta entro 1-2 anni dalla diagnosi rappresenta la storia naturale di queste condizioni patologiche, che risultano quindi meritevoli di chemioterapie intensive e programmi che prevedano l’impiego del trapianto di cellule staminali da donatore. Esistono pochi dati disponibili sull’ impiego in queste forme di inibitori specifici, come il midostaurin in grado di inibire la via tirosinchinasica attivata dal riarrangiamento coinvolgente FGFR1

SIE idiopatiche  e LEC NOS
Il trattamento di prima scelta è quello steroideo, che ha dimostrato efficacia nel ridurre i livelli di eosinofili circolanti, così come ha garantito un buon controllo dei sintomi legati al danno d’organo. Un approccio terapeutico appropriato potrebbe considerare di iniziare con dosi di 1 mg/Kg fino a riduzione nella conta degli eosinofili inferiore a  1500/mm3 e controllo dei sintomi da danno d’organo.
L’ idrossiurea è un utile agente chemioterapico, efficace nel controllare la leucocitosi eosinofila. Trova quindi applicazione in monoterapia o associato a steroidi nei casi non rispondenti al solo cortisone. Non ha comunque dimostrato un ruolo efficace nel modificare la storia naturale di questi pazienti.
L’ uso di interferon α ha dimostrato, non senza tossicità, percentuali di remissione dal 50 al 75% in pazienti refrattari alla sola terapia steroidea. In alcuni casi di intolleranza o controindicazione all’ uso di steroidi, potrebbe essere preso in considerazione come terapia di prima linea.
L’ uso di  altri agenti chemioterapici e immunosoppressori  come la ciclofofamide, la vincristina, l’ etoposide, la cladribina, la ciclosporina A, ha pure dimostrato benefici ematologici.
In alcuni casi selezionati di SIE idiopatiche e LEC NOS,  PDGFRα/β negativi, si è osservata un’ efficacia terapeutica dell’ imatinib , mediata probabilmente dall’ azione su target patogenetici non studiati ovvero non ancora  conosciuti. In particolare la mutazione M541L del recettore tirosinkinasico KIT rappresenta una di queste alterazioni.

SIE nella variante linfocitica
Prevede l’ uso di steroidi come terapia di prima linea, essendo l’elevato  tasso di IgE circolanti e di TARC sieriche (chemochine timiche attivate) indicatori di efficacia.

Anticorpi monoclonali
Ad oggi l’ uso di anticorpi nel trattamento delle SIE si concentra sull’ impiego del Mepolizumab, un anticorpo umanizzato monoclonale anti-IL5 che ha dimostrato efficacia nel ridurre l’entità dei sintomi costituzionali legati a danno d’organo (in particolare lesioni dermatologiche e miglioramenti nel Volume Espiratorio Massimo nel 1 secondo). Tale anticorpo  avrebbe inoltre dimostrato e garantito una minor dipendenza dagli steroidi per il mantenimento della risposta ottenuta. In ogni caso si sono osservate recidive dopo sospensione del trattamento, così come un effetto rebound nella conta eosinofila e nel tasso di IL5 circolanti. Anche L’ Alemtuzumab, anticorpo monoclonale anti-CD52, ha dimostrato efficacia in pazienti con SIE idiopatica.

Trapianto di cellule staminali da donatore (Allogenico)
Nonostante il successo registrato da procedure trapiantologiche allogeniche  in casi selezionati, il ruolo del trapianto nelle SIE  non è ancora ben stabilito e richiede quindi trials clinici che lo confermano


Daniele Armiento, Giuseppe Avvisati
Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

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Il mieloma

Il mieloma multiplo è un tumore maligno delle plasmacellule, cellule deputate alla produzione di anticorpi, che sono presenti anche nel midollo dei soggetti sani. Il mieloma è detto multiplo perché le plasmacellule proliferano interessando più zone del midollo, con possibili lesioni ossee che riguardano prevalentemente la colonna vertebrale, il bacino, le costole e che possono determinare anche fratture patologiche. Più rare sono le forme localizzate (mieloma solitario) e quelle leucemiche (leucemia plasmacellulare). È molto frequente in età avanzata ed è caratterizzato - oltre che dalla comparsa di lesioni ossee – dalla presenza di un’elevata quantità di proteine tutte uguali (monoclonali) con possibilità di anemia, insufficienza renale e infezioni.
La terapia negli ultimi anni è cambiata radicalmente, con risultati straordinari. Il prototipo di questo cambiamento è legato non solo a trattamenti intensivi seguiti da infusione di cellule staminali autologhe, ma soprattutto all’impiego di nuovi farmaci biologici, il cui prototipo è la Talidomide che, associata al Prednisone ad alte dosi, ha cambiato la prognosi del mieloma. Tra i farmaci biologici vi sono nuove molecole fra cui il Bortezomid e la Lenalidomide. Con protocolli che prevedono anche l’associazione di più farmaci, si ottiene la remissione completa della malattia anche nei soggetti anziani, con sopravvivenza anche superiore ai 10 anni.
Molto frequenti sono le gammopatie monoclonali di significato incerto, forme quasi sempre benigne che non richiedono alcuna terapia, ma solo controlli frequenti per molti anni per diagnosticare precocemente quelle che possono trasformarsi in mieloma.
In tutte le malattie tumorali del sangue, una diagnosi sicura e precoce è fondamentale.
È quindi importante una collaborazione con i medici di famiglia e con i pediatri. Sono loro – nel caso in cui sospettino la presenza di una malattia del sangue – che devono immediatamente indirizzare il paziente a un Centro Ematologico. I Centri si trovano in tutte le Province italiane e garantiscono al malato le migliori terapie disponibili nel mondo. Ciò è possibile anche grazie all’AIL, all’AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica) e all’impegno straordinario in tutta Italia dei volontari.

Approfondimenti

  • mieloma multiplo

    Mieloma multiplo (MM)

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    Il Mieloma Multiplo (MM) è una neoplasia ematologica caratterizzata da una proliferazione clonale con conseguente accumulo nel midollo osseo emopoietico di cellule immunologicamente differenziate che si chiamano plasmacellule. Le plasmacellule, in condizioni fisiologiche, sono cellule molto importanti nell’ambito del sistema immunitario dell’organismo, per la loro capacità di produrre anticorpi e la loro percentuale nel midollo osseo emopoietico non supera il 2-5% delle cellule midollari. Come conseguenza della proliferazione e dell’accumulo di un clone di plasmacellule patologiche, si ha la produzione abnorme di immunoglobuline (anticorpi) o frazioni di immunoglobuline di tipo monoclonale, cioè tutte identiche perché derivanti da un unico clone di plasmacellule (componente monoclonale). L’accumulo di plasmacellule neoplastiche nel midollo osseo emopoietico e la presenza di elevati livelli di una proteina monoclonale a livello del sangue periferico e/o delle urine giustificano le manifestazione cliniche del MM.

    Epidemiologia: il MM è una malattia dell’”anziano”, la cui frequenza aumenta con l’aumentare dell’età e la cui mediana di insorgenza è intorno ai 60 anni. Generalmente è più colpito il sesso maschile e come molte delle neoplasie ematologiche è considerato una malattia molto rara, costituisce la seconda neoplasia ematologica dopo il linfoma e interessa 4-5 persone su 100.000 abitanti all’anno. L’aumentata incidenza di questa malattia, osservata negli ultimi anni, è dovuta con tutta probabilità al costante incrementio della sopravvivenza media, sia nel sesso maschile che in quello femminile.

    Eziopatogenesi: gli agenti eziologici del MM rimangono ad oggi per gran parte sconosciuti; è comunque possibile ricordare tra i fattori eziologici che possono concorrere alla patogenesi di questa malattia, le radiazione, il benzene e i pesticidi. Sono stati inoltre postulati come fattori eziologici predisponenti allo sviluppo del MM alcuni agenti microbiologici, in particolare il Virus dell’Herpes umano 8 (HHV-8), ma non ci sono in tal senso dati conclusivi. Negli ultimi anni, lo sviluppo di nuove tecniche di manipolazione in vitro delle plasmacellule neoplastiche, ha permesso anche di evidenziare la presenza di aberrazioni cromosomiche nel 40-50% dei pazienti con MM all’esordio della malattia, fornendo uno strumento utile nella stratificazione prognostica dei pazienti e verosimilmente la possibilità di migliorare la comprensione dei meccanismi fisiopatologioci che stanno alla base dello sviluppo di questa malattia.

    Diagnosi e stadiazione: Una diagnosi di MM viene sospettata tutte le volte che è presente un picco monoclonale all’elettroforesi delle proteine sieriche. Tuttavia, non tutti i picchi monoclonali che vengono evidenziati a livello elettroforetico sono determinati dal MM; pertanto, per la diagnosi di certezza di MM sono necessari alcuni esami di laboratorio e strumentali che permettono la conferma diagnostica e la stadiazione della malattia. Questi esami sono:

        Esame emocromocitometrico;
        Esami della funzionalità epatica e renale, compresi indici di flogosi (VES, proteina C reattiva, beta2-microglobulina e ferritina), e gli elettroliti;
        Elettroforesi siero-proteica, immunofissazione sierica e dosaggio delle immunoglobuline;
        Proteinuria delle 24 ore, immunofissazione urinaria e dosaggio delle catene leggere urinarie;
        Dosaggio delle Free Light Chains (FLC);
        Aspirato midollare per esame citomorfologico e analisi citogenetica;
        Biopsia osteomidollare (in alcuni casi);
        Radiografia dello scheletro in toto;
        Risonanza magnetica (RM) della colonna e di altri distretti corporei coinvolti dalla malattia.

    Nonostante molti studi e alcuni centri enfatizzino il ruolo della PET nella diagnostica iniziale del MM, non esistono al momento dati conclusivi sull’utilità della PET e pertanto può essere attualmente considerata non indicata nell’inquadramento diagnostico iniziale di questa malattia. Inoltre, non è indicato l’uso della scintigrafia ossea.

    CRITERI DIAGNOSTICI DI MM

    CRITERI MAGGIORI

        Presenza di un plasmocitoma alla biopsia di una lesione ossea o dei tessuti molli sospetta;
        Quota di plasmacellule all’esame citomorfologico dell’aspirato midollare >30%;
        Concentrazione di componente monoclonale sierica IgG > 3.5 gr/dl o IgA > 2 gr/dl oppure concentrazione urinaria della componente monoclonale > 1 gr/24 ore (proteinuria di Bence-Jones, BJ).

    CRITERI MINORI

        Quota di plasmacellule all’esame citomorfologico dell’aspirato midollare 10-30%;
        Concentrazione di componente monoclonale sierica IgG < 3.5 gr/dl o IgA < 2 gr/dl oppure concentrazione urinaria della componente monoclonale < 1 gr/24 ore (proteinuria di Bence-Jones, BJ).
        Presenza di lesioni osteolitiche (almeno 1);
        Riduzione del valore delle immunoglobuline normali (IgG < 0.6 gr/l, IgA < 0.1 gr/l, IgM < 0.05 gr/l).

    Per la diagnosi di MM sono necessari 1 criterio maggiore + 1 minore, oppure 3 criteri minori di cui A e B.

    SISTEMI DI STADIZIONE

    I sistemi di stadiazione attualmente in uso per il MM sono 2: il sistema di stadiazione secondo Durie&Salmon e quello secondo ISS (International Staging System)

     

    Manifestazioni cliniche: le manifestazioni cliniche del MM sono legate principalmente all’espansione della massa tumorale costituita dalla plasmacellule a livello del midollo emopoietico e alla produzione di elevati livelli di immunoglobuline monoclonali (componente monoclonale) a livello sierico ed urinario. La manifestazioni cliniche legate all’espansione midollare della massa neoplastica sono secondarie alla soppressione della emopoiesi fisiologica con conseguente anemia, più raramente riduzione del valore dei globuli bianchi e delle piastrine. La presenza di lesioni litiche scheletriche è dovuta all’esaltata attività osteoclastica determinata dalla produzione da parte delle plasmacellule mielomatose di sostanza capaci di attivare gli osteoclasti; ciò comporta dolori ossei diffusi o localizzati e possibili fratture patologiche che, se avvengono a livello vertebrale, possono determinare delle sindromi neurologiche gravi dovute alla compressione del midollo spinale. In generale, la coesistenza di anemia e dolori ossei in un pazienti con età maggiore di 60 anni dovrebbe far sospettare la diagnosi di MM. Le diffuse lesioni osteolitiche determinate dalle sostanze prodotte dalle plasmacellule mielomatose si associano ad una diminuzione del tono calcico osseo con conseguenze osteoporosi diffusa ed eventuale incremento della concentrazione sierica di calcio (ipercalcemia). Questa condizione si manifesta con alterazioni della sensibilità e della contrattilità muscolare, nausea e vomito, spossatezza e con alterazioni dello stato di coscienza fino al coma. L’ipercalcemia neoplastica da MM viene considerata un’urgenza ematologica che può mettere a rischio la vita del paziente e necessita di trattamento immediato. Le manifestazioni cliniche legate alla quasi esclusiva produzione della componente monoclonale a livello sierico sono: la paralisi immunitaria, cioè la riduzione del valore delle immunoglobuline non compromesse che espone il paziente ad una maggior rischio di infezioni; inoltre, l’elevato livello di componente monoclonale può favorire l’insorgenza di una sindrome da iperviscosità e di neuropatia periferica. La sindrome da iperviscosità è legata all’incremento della concentrazione sierica di proteine patologiche e si può manifestare con disturbi coagulativi, visivi e neurologici. La presenza di componente monoclonale a livello urinario (proteinuria di BJ) può infine provocare delle alterazioni renali che giustificano la frequente presenza nel MM di insufficienza renale, che costituisce anche una delle principali cause di morte legate a questa malattia.

    Esistono alcune varianti del MM con quadri clinici caratteristici:

        MM micromolecolare: in questo caso le plasmacellule neoplastiche sono in grado di produrre solo una parte delle immunoglobuline (le catene leggere) che si ritrovano in elevate quantità nelle urine. Per tale motivo questa forma di MM è caratterizzata da una tipica ipogammaglobulinemia all’elettroforesi siero-proteica e la presenza di elevati di elevati livelli di proteinuria di BJ con elevata incidenza di insufficienza renale;
        Plasmocitoma solitario: caratterizzato dalla presenza di un'unica localizzazione a livello osseo o a livello extramidollare. Va sempre confermata l’unicità della lesione con un esame RM o PET/TC;
        MM  non secernente: variante rara in cui le plasmacellule neoplastiche non producono immunoglobuline e non è pertanto presente alcuna componente monoclonale. Sono forme insidiose e scarsamente responsive ai trattamenti. L’imunoglobulina monoclonale è a volte presente all’interno del citoplasma delle plasmacellule e si evidenzia con tecniche di immunoistochimica;
        Leucemia plasmacellulare: caratterizzata dalla presenza di plasmacellule neoplastiche nel sangue venoso periferico in numero superiore a 2000/mmc. Può essere primitiva o secondaria alla progressione di un MM;
        MM IgD.

    Fattori prognostici: il MM è una malattia dall’andamento croncio-recidivante che non guarisce. Grazie all’introduzione dei nuovi farmaci, nei pazienti giovani si è assistito negli ultimi anni ad un progressivo allungamento della sopravvivenza mediana (che attualmente si attesta intorno ai 6-7 anni), mentre nei pazienti anziani la mediana di sopravvivenza non si è sostanzialmente modificata (attestandosi intorno ai 4 anni). Sono noti alcuni fattori clinico-biologici che sono in grado di predire un andamento clinico più sfavorevole e questi fattori sono: età avanzata, condizioni cliniche scadute alla diagnosi, elevati livelli di beta2-microglobulina sierica e bassi livelli di albumina, valori elevati di proteina C reattiva, valori elevati di LDH, presenza di insufficienza renale alla diagnosi, presenza di alcune specifiche aberrazioni cromosomiche (delezione del cromosoma 13 e del braccio corto del cromosoma 17, traslocazione tra il cromosoma 11 e il cromosoma 14, alterazione del gene p53).

    Terapia: il MM è una malattia che deve essere trattata solo se sintomatica. I pazienti con MM smouldering (mieloma non sintomatico) dovrebbero essere osservati con follow-up più o meno frequenti, ma non dovrebbe essere effettuato alcun trattamento se non in seguito alla comparsa di sintomi.
    Secondo le indicazioni della comunità scientifica internazionale, il MM deve essere trattato solo se è presente una delle seguenti alterazioni:

        Presenza di ipercalcemia [C];
        Presenza di insufficienza renale [R];
        Presenza di anemia [A];
        Presenza di lesioni litiche [B];

    che vengono identificate dall’acronimo CRAB.

    I pazienti affetti da MM possono essere divisi alla diagnosi in 2 gruppi: pazienti candidabili a chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e pazienti non candidabili a trapianto autologo. Il limite anagrafico convenzionalmente stabilito è quello dei 65 anni; tuttavia, in alcuni casi, anche pazienti con età maggiore di 65 anni ma in buone condizioni cliniche possono beneficiare del trattamento con trapianto autologo.
    Pazienti giovani candidabili a terapia con alte dosi   L’introduzione dei nuovi farmaci immunomodulatori e inibitori del proteasoma ha radicalmente modificato la terapia di prima liena del MM negli ultimi anni. Alla luce di tutti i risultati pubblicati, l’attuale standard di cura per la terapia di induzione pre-trapianto del paziente giovane con MM è la terapia a 3 farmaci VTD (Bortezomib, Talidomide e Desametazone) che ha soppiantato lo storico regime chemioterapico VAD (Vincristina, Adriamicina e Desametazone). Per i pazienti che hanno ottenuto una risposta alla terapia di induzione, viene effettuata una chemioterapia convenzionale con dosi intermedie o alte di Ciclofosfamide (associata al fattore di crescita granulocitario G-CSF) al fine di effettuare la mobilizzazione e la raccolta di cellule staminali ematopoietiche mediante la procedura di leucoaferesi. Una volta effettuata la leucoaferesi i pazienti vengono avviati a infusione di CSE dopo essere stai sottoposti a una chemioterapia di condizionamento mieloablativa basata sull’uso di Melfalan ad alte dosi (generalmente 200 mg/mq). I pazienti che non hanno raggiunto una risposta soddisfacente (almeno una Very Good Partial Response, VGPR) dopo il primo trapainto autologo di CSE, possono essere sottoposti ad un secondo autotrapianto che viene in genere effettuato a distanza di 3-4 mesi dal primo con la medesima chemioterapia di condizionamento. Al momento non ci son o dati conclusivi sull’utilità di una terapia di mantenimento basata sull’uso di Bortezomib o Talidomide da effettuare dopo il trapianto. Altri schemi utili da effettuare in prima linea di trattamento sono VD (Bortezomib e Desametazone) oppure TD (Talidomide e Desametazone). Tutti questi schemi si sono dimostrati più attivi rispetto alla chemioterapia convenzionale con VAD. Attualmente è possibile utilizzare un altro farmaco immunomodulatore, la Lenalidomide, che ha mostrato efficacia nella terapia dei pazienti recidivati dopo trapianto autologo.
    Il trapianto allogenico di CSE da donatore HLA-compatibile si è mostrato l’unico trattamento realmente eradicante per la cura di questa malattia. Tuttavia, poiché è gravato da una elevata mortalità legata alla procedura, appare attualmente indicato solo in una piccola percentuale di pazienti a prognosi particolarmente sfavorevole.

    Pazienti anziani o non candidabili a terapia con alte dosi   Anche per ciò che concerne questa categoria di pazienti l’introduzione dei nuovi farmaci ha modificato l’approccio terapeutico a questa malattia, sebbene i risultati siano meno chiari rispetto ai pazienti giovani. Per molti anni la terapia standard nei pazienti anziani o non candidabili a terapia ad alte dosi di chemioterapia era basata sullo schema MP (Melfalan e Prednisone). Attualmente al classico MP si sono aggiunte come opzioni terapeutiche per la terapia di prima linea almeno altri 3 schemi: MPT (Melfalan, Talidomide e Prednisone), VMP (Bortezomib, Melfalan e Prednisone) e VMPT (Bortezomib, Melfalan, Talidomide e Prednisone). Molti studi sono attualmente in corso e molti sono stati effettuati fino ad ora sulle combinazioni di questi nuovi farmaci: se è ormai chiaro che gli schemi contenti i nuovi farmaci consentono di ottenere un maggiore controllo della malattia con una maggiore percentuale di risposte, meno chiari sono i dati relativi alla sopravvivenza globale, che, in alcuni casi, non risulta discostarsi in maniera significativa da quella che si ottiene usando il classico MP, anche perché molti dei pazienti trattati in prima linea con MP possono ricevere i nuovi farmaci al momento della recidiva. Anche nei pazienti anziani è possibile utilizzare, in caso di recidiva o di progressione, la Lenalidomide.  

    Terapia di supporto: una parte integrante della terapia del MM è costituita dalla terapia di supporto, da cui dipende in parte la qualità di vita del paziente. Alcune terapia di supporto più frequentemente utilizzate nel MM sono:

        Terapia di idratazione e diuretica per l’insufficienza renale;
        Terapia di idratazione, steroidea e con bifosfonati per l’ipercalcemia;
        Terapia sintomatica del dolore osseo con la radioterapia;
        Terapia sintomatica dfell’anemia con i fattori di crescita eritrociatri;
        Terapia antidolorifica con FANS o oppiodi maggiori;
        Terapia delle lesioni ossei con bifosfonati (es. acido zoledronico).

    Nuove terapie: sono in fase di studio delle nuove molecole che potrebbero essere in grado in un immediato futuro di modificare ancora l’assetto terapeutico di questa malattia, già prepotentemente modificato negli ultimi 10 anni. Alcuni di questi farmaci sono:
    Inibitori delle istone deacetilasi (Vorinostat, Panibinoistat, Romidepsin);
    Inibitori del proteasoma (Carfilzomib ed altri);
    Immunomodulatori (Pomalidomide);
    Anticorpi monoclonali, inibitori di mTOR e inibitori della via di segnale Akt/PI3K.

     

  • gammapatie monoclonali

    Oltre al Mieloma Multiplo (vedi) esistono altre condizioni in cui è presente una paraproteina (proteina anomala al tracciato elettroforetico delle siero proteine).
    Una classificazione delle  gammopatie monoclonali è riportata nella Tabella 1

    Tabella 1: CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMOPATIE MONOCLONALI:

        Neoplasie Plasmacellulari
        Gammopatie monoclonali di incerto significato  (MGUS)
        Plasmocitoma solitario
        Mieloma Multiplo e sue varianti:micromolecolare; non secernente;extramidollare
        Leucemia plasmacellulare
        Sindrome POEMS

        Malattie Linfoproliferative
        Linfoma linfoplasmocitico
        Macroglobulinemia di Waldeström
        Malattie delle catene pesanti (γ,α,μ,δ)
        Amiloidosi: primaria; secondaria a mieloma; secondaria a malattia linfoproliferativa

        Gammopatie secondarie ad altre condizioni sistemiche
        Malattia da deposito delle catene leggere
        Crioglobulinemie
        Gammopatie monoclonali secondarie a condizioni sistemiche (malattie autoimmuni; neoplasie non ematologiche)

    GAMMOPATIE MONOCLONALI DI INCERTO SIGNIFICATO  (MGUS):
    Con questo termine si indica la presenza, nel tracciato elettroforetico delle siero proteine, di una proteina anomala prodotta in eccesso da cellule della linea linfoide  chiamate plasmacellule.
    Questa proteina anomala è costituita da un’ immunoglobulina o una parte di essa e nel tracciato elettroforetico viene evidenziata dalla presenza di  un picco monoclonale a banda stretta che migra generalmente in zona gamma (γ) del tracciato o meno frequentemente in zona beta (β) .
    Fra le gammopatie monoclonali, la MGUS è quella maggiormente rappresentata (65%); è una condizione relativamente comune negli anziani perchè la sua frequenza aumenta con l’età, essendo diagnosticata in circa il 3% dei soggetti in età >50 anni, nel 4-5% dei soggetti intorno a 70 anni e nel 14% dei soggetti intorno a 90 anni.

    Vengono distinti tre sottotipi:

        MGUS non IgM (in cui la paraproteinemia può essere di tipo IgG, IgA o IgD), si tratta del sottotipo più frequente che può evolvere nel 20-30% dei casi in Mieloma Multiplo in un periodo che va da pochi mesi a molti anni (con un rischio di evoluzione dell’1% all’anno);
        MGUS IgM, che può evolvere  in una patologia linfoproliferativa cronica (Es.: Morbo di Waldeström o Leucemia Linfoide Cronica);
        MGUS a catene leggere, che può evolvere in un Mieloma Multiplo a catene leggere ( detto micromolecolare).

    Al momento della diagnosi non è possibile prevedere l’evoluzione clinica, tanto più che la maggior parte dei pazienti muore per cause non correlabili alla MGUS.

    MANIFESTAZIONI CLINICHE E DI LABORATORIO
    Il riscontro è spesso occasionale. L’anomalia è presente nel tracciato elettroforetico, con l’evidenza di immunoglobuline (Ig) monoclonali (cioè derivanti da un’unica popolazione cellulare) che migrano nella maggior parte dei casi nella regione γ. Grazie all’immunofissazione, è possibile tipizzare il tipo di Ig prodotta in eccesso. In circa il 75% dei casi si tratta di una Ig di tipo G, la cui concentrazione sierica è deve essere inferiore ai 3 gr/dl. Tutte le immunoglobuline possono essere coinvolte, ma alcune forme sono rare (come ad es. la produzione di Ig D ed Ig E). Si può avere inoltre, la comparsa di proteine nelle urine (proteinuria di Bence-Jones) a concentrazione diversa ma sempre inferiore a 1g/dL nelle 24 h, dovuta all’eliminazione per via renale delle catene leggere delle immunoglobuline prodotte in eccesso. Inoltre, è indispensabile che l’infiltrazione plasmacellulare nel midollo ematopoietico sia inferiore al 10% della popolazione cellulare midollare, che non siano presenti anemia, lesioni osteolitiche,  e che siano normali calcemia e  funzionalità  renale.
    Una corretta anamnesi è importante per escludere la presenza di sintomi sistemici, come febbre, sudorazione notturna, dimagramento che se presenti indirizzano verso una patologia sistemica di natura da determinare. Le analisi degli anni precedenti vanno sempre rivalutate criticamente: la presenza di una banda monoclonale nel tracciato elettroforetico di analisi eseguite precedentemente alla diagnosi può essere utile per dimostrare  la stabilità o meno nel tempo della gammopatia.

    Come deve comportarsi  un medico quando evidenzia una banda monoclonale in un tracciato elettroforetico?

    Generalmente dovrebbe seguire questo iter diagnostico:

    1.  Se non sono presenti sintomi sistemici e la componente monoclonale ha una bassa concentrazione, si eseguono  analisi ematochimiche quali: emocromo completo, funzionalità renale, livelli sierici di β2 microglobulina e VES, dosaggio delle Ig, immunofissazione sierica, esame dell’urine con proteinuria delle 24 ore e ricerca della proteinuria di Bence Jones, dosaggio delle catene leggere Kappa e Lambda nelle urine delle 24 ore . Nei soggetti giovani è consigliabile aggiungere a questi esami anche le seguenti indagini: Rx dello scheletro in toto, Agoaspirato midollare con esame citomorfologico del sangue midollare, agoaspirato del grasso periombelicale  per la ricerca di sostanza amiloide, eventualmente una TAC-PET.  Se al termine di tutte queste indagini l’unica alterazione risulta esser la presenza della paraproteinemia allora i controlli periodici vanno eseguiti ogni 6 mesi ( in caso di stabilità anche ogni anno).

    2. Se invece sono presenti sintomi sistemici e/o l’Ig ha una concentrazione elevata ( > 3 g/dl nel siero o > di 1g/24ore nelle urine) saranno necessari , anche nel paziente anziano,  altri esami di completamento (Rx scheletro in toto, agoaspirato midollare, prelievo del grasso periombelicale per la ricerca della sostanza amiloide) che consentano di diagnosticare una evoluzione della MGUS. L’esecuzione della radiografia in toto dello scheletro è indispensabile per mettere in evidenza la possibile presenza di lesioni ossee, mentre l’aspirato midollare permette di valutare la percentuale di plasmacellule midollari.

    TRATTAMENTO E COMPORTAMENTO CLINICO
    Al momento non conosciamo nessuna tecnica affidabile che consenta di individuare le persone con MGUS che possano sviluppare un MM o un’altra patologia linfoproliferativa. La probabilità di trasformazione in una discrasia plasmacellulare a 10 anni è del 10% e tale incidenza aumenta con l’aumentare degli anni (26% a 25 anni). Tuttavia è stato sviluppato e proposto un sistema a punti per stratificare il rischio di evoluzione di un paziente con MGUS (tabella 2). Tra i fattori predittivi di trasformazione, importante è il tipo di proteina monoclonale: i pazienti con isotipo IgA o IgM presentano un rischio maggiore rispetto gli altri. Stessa cosa vale per un infiltrato plasmacellulare midollare superiore al 5% della popolazione cellulare midollare. Altri fattori sfavorevoli sono la VES elevata, la presenza di proteinuria di Bence-Jones, la riduzione delle altre classi di Ig diverse dalla paraproteina e un alterato rapporto tra catene libere leggere kappa e lambda, indipendentemente dalla concentrazione della proteina monoclonale prodotta.
    Per quanto riguarda il tipo di trattamento, se il paziente presenta una MGUS, va osservato ogni 6 mesi ripetendo gli esami di chimica clinica senza iniziare alcun trattamento. Al contrario, in caso di evoluzione verso una patologia sistemica il trattamento  dovrà essere diretto alla cura della patologia diagnosticata.

  • morbo di waldenstrom

    Macroglobulinemia di Waldenstrom
    E’ una rara malattia, che predilige il sesso maschile dovuta all’espansione di un clone B non ancora differenziato a plasmacellula (piccoli linfociti, linfoplasmociti), ma in grado di secernere una immunoglobulina clonale di tipo IG M.

    Non ci sono sicuri fattori eziopatogenetici ed in discussione sono ancora il possibile legame con fattori ambientali e virali. Sono noti i fattori di rischio genetici e numerosi sono i lavori riportati di casi familiari.

    Come si manifesta?
    Molto spesso è di riscontro occasionale, ma più spesso è tipica di un soggetto anziano che lamenta disturbi aspecifici e disturbi di circolo, spesso di quello cerebrale, o comunque di distretti periferici. Può essere presente organomegalia e modesta anemia.
    In fase avanzata di malattia possono comparire adenopatie, sintomi emorragici e neurologici importanti.
    Astenia e perdita di peso possono invece essere presenti sin dall’esordio.
    I sintomi sono dovuti alla sindrome da iperviscosità per via della produzione di IG M che determina una difficoltà di circolo all’interno dei vasi, determinando fenomeni di ipossigenazione dei distretti periferici; vari organi possono essere colpiti: il cuore, il rene ed il cervello.
    Per lo squilibrio di produzione delle immunoglobuline anche in questi pazienti si ha un deficit importante dell’immunità con complicanze infettive.
    Si può avere un quadro di anemia emolitica da anticorpi freddi e polineuropatie legate alla deposizione della immunoglobulina sui globuli rossi o a livello dei nervi periferici.
    In fase avanzata si possono avere trasformazioni di questa malattia in linfomi ad alto grado di malignità. La malattia ha un decorso protratto con sopravvivenza superiore a 5-10 anni e le cause di morte più frequenti sono la progressione di malattia, le infezioni, lo sviluppo di mielodisplasie secondarie. Le complicazioni più frequenti sono i fenomeni emolitici e l’insufficienza midollare.

    Come si formula la diagnosi
    L’emocromo evidenzia una modica anemia normocromica normocitica mentre l’elettroforesi e l’immunofissazione evidenziano una componente monoclonale di tipo Ig M, superiore ai 3 gr/dl.
    L’agoaspirato midollare evidenzia un’infiltrazione linfoplasmocitoide, cioè cellule linfocitarie mature molto simili alle plasmacellule, molto eterogenee da un punto di vista morfologico.
    La ricerca delle crioglobuline è necessaria, così come è necessaria la ricerca di una epatite C.
    L’immunofenotipo evidenzia l’origine cellulare B simile a quella di un linfoma maligno (CD19+ CD22+). Completano il quadro la biopsia osteomidollare e gli esami strumentali che a volte sono utili per valutare la corretta estensione della malattia (Rx scheletro, ecografia addome, esame del fondo oculare).

    Come si tratta
    E’ comune attualmente iniziare il trattamento non in base al livelli di IgM, ma in base alla presenza di sintomi sistemici, come la febbre, la sudorazione o la perdita di peso.
    Il trattamento sintomatico prevede nelle forme con grave sindrome da iperviscosità sedute di plasmaferesi (sottrazione del plasma) per rimuovere la componente monoclonale anomala e ridurre così la viscosità.
    L’approccio terapeutico per i pazienti sintomatici può avvalersi di monochemioterapia (chlorambucil o ciclofosfamide o melphalan) o schemi di chemioterapia a più farmaci. Non vi è evidenza che schemi di associazione di più chemioterapici siano migliori della monochemioterapia. Il chlorambucil è il farmaco più utilizzato sia in schemi a somministrazione continua che intermittente con risposte variabili dal 30 al 64%. Sono state riportate anche varie associazioni chemioterapiche (melphalan, ciclofosfamide e cortisone) con risposte dell’ordine del 74%. Altri farmaci utilizzati sono gli analoghi delle purine: la cladribrina e la fludarabina con risposte in una elevata percentuale di casi sia in pazienti all’esordio che in pazienti già pre-trattati.
    In uso è anche l’interferone, specie in quei pazienti che sono HCV positivi, che si è dimostrato efficace nel ridurre la componente monoclonale nel 50% dei pazienti trattati. Nei pazienti giovani si usano schemi più intensivi seguiti da trapianto di cellule staminali periferiche.
    La radioterapia è stata usata sulle organomegalie che risultano molto sensibili.
    L’efficacia degli anticorpi monoclonali anti-CD20 è stato anche descritta in questi pazienti, con risposte dell’ordine del 20-55%; è ben tollerato con scarsa mielosoppressione. Il tempo di risposta medio è di circa 3 mesi. Il Rituximab è stato utilizzato nel Waldenstrom anche in associazione con altri chemioterapici (fludarabina e ciclofosfamide), con risposte superiori all’80% dei casi.
    In corso di valutazione sono altri farmaci come la talidomide, o il bortezomid, i cui risultati sono ancora preliminari.
    A pazienti più giovani o a pazienti con malattia resistente o recidivante si può applicare uno schema di terapia più intensiva che preveda anche il supporto del trapianto da cellule staminali autologhe.

  • amiloidosi

    Il termine amiloidosi è utilizzato per descrivere un gruppo di patologie eterogenee, tutte caratterizzate dalla presenza di materiale proteico depositato intorno alle cellule che compongono i diversi tipi di tessuti e organi. In base all’organo interessato, al tipo e alla quantità della proteina depositata si possono avere diverse manifestazioni cliniche della patologia. Il materiale proteico responsabile della malattia viene chiamato sostanza amiloide e può essere costituto da diversi tipi di proteine che, a seguito di cambiamenti patologici della loro conformazione, assumono una configurazione ad elica responsabile della tipica colorazione verde mela che si osserva quando i depositi vengono colorati con la colorazione denominata Rosso Congo. Questa particolare colorazione assunta dalla sostanza amiloide è fondamentale in quanto permette, in fase diagnostica il riconoscimento dei depositi.
    Esistono diverse forme di amiloidosi, classificate in base alla natura della proteina che costituisce la parte principale della fibrilla amiloide: fino ad oggi sono state descritte 20 forme diverse di sostanza amiloide. Le forme principali sono costituite da: Amiloidosi AA, Amiloidosi AL, Amiloidosi in corso di dialisi, Amiloidosi ereditaria, Amiloidosi sistemica senile e Amiloidosi localizzata organo specifica.

    La forma di amiloidosi di pertinenza ematologica è costituita dall’amiloidosi AL.

    Che cosa è?
    L’ amiloidosi AL è caratterizzata dal deposito di una proteina che deriva da frammenti delle catene leggere delle immunoglobuline (anticorpi) che vengono prodotte in eccesso da un clone di plasmacellule anomale (cellule linfoidi giunte a maturazione in grado di sintetizzare immunoglobuline).
    L’amiloidosi AL fa parte di un gruppo di patologie ematologiche denominate discrasie plasmacellulari ed è una malattia sistemica che può presentarsi con una grande varietà di segni e sintomi che dipendono dagli organi coinvolti. Può presentarsi come patologia isolata o presentarsi in associazione con il mieloma multiplo (si riscontra, come forma di accompagnamento, nel 15% dei pazienti affetti da mieloma), i linfomi non Hodgkin e la macroglobulinemia di Waldenström. In oltre il 95% dei pazienti è presente una proteina monoclonale sierica e/o urinaria. L’età mediana alla diagnosi è 64 anni e meno del 5% dei pazienti presentano la malattia in età inferiore ai 40 anni.
    Come detto, le manifestazioni cliniche della malattia possono essere molto eterogenee. Sintomi generali comuni di presentazione possono essere astenia e perdita di peso mentre a seconda dell’organo principalmente coinvolto il paziente può presentare:
    -Sindrome nefrosica Il coinvolgimento renale è presente in circa il 70% dei pazienti che possono presentare proteinuria asintomatica o vera e propria sindrome nefrosica
    - Cardiomiopatia restrittiva  Presente in circa il 50% dei pazienti. E’ determinata dall’ispessimento del setto interventricolare e/o delle pareti cardiache che determina una disfunzione diastolica o sistolica fino al quadro di insufficienza cardiaca franca. Si possono inoltre avere quadri caratterizzati da aritmie o più raramente angina e infarto quando vengono interessate dai depositi le pareti delle coronarie. La misurazione della troponina I e soprattutto del marcatore cardiaco noto come NT-pro-BNP (si tratta del frammento N-terminale del precursore proteico BNP, peptide natriuretico, sostanza prodotta dalle cellule dei ventricoli cardiaci in risposta allo stiramento delle pareti ventricolari) fornisce un utile e precoce indicatore di coinvolgimento cardiaco alla diagnosi.
    - Neuropatia periferica  Presente nel 20% dei pazienti come neuropatia mista sensitiva e motoria (dolore, parestesie) e nel 15% dei pazienti sotto forma di neuropatia autonomica (ipotensione ortostatica, alterazioni della funzionalità del colon o della vescica). Inoltre la compressione dei nervi periferici dovuta ai depositi di sostanza amiloide può essere responsabile della comparsa della sindrome del tunnel carpale.
    - Epatomegalia L’epatomegalia, in associazione o meno a splenomegalia, può essere presente in circa il 70% dei pazienti. Possono essere presenti alterazioni degli enzimi epatici e degli indici di colestasi. Il coinvolgimento dell’apparato gastrointestinale è comunque meno comune rispetto ad altre forme di amiloidosi e può determinare malassorbimento con diarrea, costipazione e una serie di altri sintomi meno specifici.
    -Macroglossia e coivolgimento articolare e muscolare L’aumento delle dimensioni della lingua è caratteristico dell’amiloidosi AL. La deposizione di sostanza amiloide all’interno dei muscoli può causare ingrandimenti visibili (pseudoipertrofia) mentre all’interno delle articolazione l’infiltrazione di amiloide può determinare artropatie.
    - Porpora e manifestazioni cutanee La porpora è presente in una minoranza dei pazienti ma, particolarmente quando si presenta con una distribuzione periorbitale, rappresenta un segno tipico di amiloidosi AL. Si può inoltre avere a livello della cute una riduzione dello spessore e la presenza di noduli o placche sottocutanee.
    - Sintomatologia emorragica La sintomatologia emorragica è frequentemente presente in corso di amiloidosi AL a causa della riduzione nel sangue di uno dei fattori della coagulazione, il Fattore X, determinata dal suo legame con la sostanza amiloide soprattutto all’interno del fegato e della milza. Altre cause sono la coagulopatia presente in corso di coinvolgimento epatico o la malattia di von Willebrand acquisita. In alcuni pazienti può inoltre essere presente sanguinamento nonostante la  coagulazione sia nella norma a causa della presenza di infiltrati amiloidi nelle pareti vasali

    Come si effettua la diagnosi?
    Nel sospetto di una amiloidosi è necessaria la dimostrazione della presenza del deposito di fibrille di amiloide all’interno di un tessuto, pertanto è fondamentale eseguire  un prelievo bioptico di un organo infiltrato o di un altro sito surrogato (grasso periombelicale; midollo osseo; ghiandola salivare minore). A causa dei minori rischi associati alla procedura, la biopsia del grasso periombelicale e/o la biopsia del midollo osseo ematopoietico sono le procedure di scelta da eseguire e forniscono risposte positive nel 90% dei pazienti affetti. Il materiale ottenuto con la biopsia, viene successivamente colorato con la colorazione al Rosso Congo ed osservato al microscopio a luce polarizzata: se la ricerca è positiva per amiloide viene emessa da parte del materiale colorato, una caratteristica birifrangenza color verde mela.
    Una volta appurata la presenza di amiloide nel tessuto, è necessario eseguire ulteriori esami di laboratorio per confermare che si tratti di una amiloidosi AL.
    Questi esami sono:
    - Immunoistochimica e immunofluorescenza: necessarie per determinare la presenza di catene leggere kappa o lambda monoclonali nel deposito.
    - Esame citomorfologico del sangue del midollo osseo ematopoietico ottenuto con l’aspirato midollare: necessario per evidenziare la presenza di plasmacellule monoclonali responsabili della produzione di catene leggere kappa o lambda
    - Elettroforesi sieroproteica , immunofissazione sierica e urinaria e dosaggio “free light chains” (catene leggere libere): per evidenziare la presenza di proteina monoclonale (proteina M) nel siero. Nei pazienti affetti da amiloidosi  AL è possibile rilevare la presenza di proteina M nel siero in meno del 50% dei casi. La maggior parte dei pazienti infatti, non presenta nel siero una immunoglobulina monoclonale completa ma soltanto catene leggere monoclonali (nel 70% casi catena leggera lambda, nel 25% dei casi catena leggera kappa, nel 5% dei casi entrambe) pertanto è essenziale eseguire un’ immunofissazione sierica ed urinaria (positive in circa il 90% dei pazienti) e un dosaggio delle “free light chains” che costituisce attualmente l’esame diagnostico più sensibile.

    Criteri diagnostici:
    I criteri diagnostici per la diagnosi di amiloidosi sono stati sviluppati dall ‘ International myeloma working group e dalla Mayo Clinic e richiedono la presenza di 4 criteri:
    1. Presenza di una sindrome sistemica correlabile all’amiloidosi
    2. Presenza di positività nei campioni bioptici di qualsiasi tessuto alla colorazione Rosso Congo
    3. Dimostrazione delle catene leggere delle immunoglobuline all’interno della sostanza amiloide
    4. Dimostrazione della presenza di una proliferazione plasmacellulare monoclonale

    Come si tratta?
    Il razionale alla base della terapia dell’ amiloidosi AL è sopprimere la produzione della sostanza amiloide da parte delle plasmacellule, in modo da consentire il riassorbimento dei depositi e far regredire la disfunzione d’organo. E’ stato dimostrato che, anche quando non è possibile ottenere una remissione ematologica completa, una riduzione delle catene leggere amiloidogeniche del 50-75% è spesso sufficiente a determinare stabilizzazione o regressione della disfunzione d'organo.
    Il melphalan è un chemioterapico utilizzato da decenni nella cura del mieloma multiplo. Attualmente l’uso di melphalan ad alte dosi seguito da trapianto autologo di cellule staminali periferiche è considerato la terapia di scelta nei pazienti affetti da amiloidosi AL e permette di ottenere una buona risposta nel 50-60% dei casi. Tuttavia non tutti i pazienti sono eleggibili per effettuare tale procedura che, in caso di coinvolgimento cardiaco o multiorgano, è gravata da una mortalità intorno al 15-20%.
    Per molto tempo la terapia di associazione melphalan-prednisone (MP) per os è stata la terapia convenzionale utilizzata nei pazienti affetti da amiloidosi AL. Oggi tale trattamento di associazione mantiene una sua efficacia, soprattutto nei pazienti non elegibili a trattamenti più aggressivi, è generalmente ben tollerato ma richiede tempi lunghi prima di ottenere una risposta. La percentuale di risposta con il regime MP è intorno al 30-40% dei casi.
    Un’altra associazione utilizzata è quella melphalan-desametasone che in alcuni studi, in pazienti non eleggibili ad autotrapianto, ha prodotto risposte in più del 60% dei pazienti.
    La talidomide è un altro farmaco utilizzato nel mieloma  multiplo che però quando utilizzato nei pazienti affetti da amiloidosi AL è poco tollerato. E’ stato usato anche a basso dosaggio in associazione al desametasone producendo un certo tasso di risposte ma con una tossicità, prevalentemente cardiaca, molto elevata.
    La lenalidomide, analogo della talidomide, e il bortezomib sono altri due farmaci utilizzati con successo nel mieloma multiplo. Nell’ amiloidosi AL sono oggetto di studio e vengono utilizzati in pazienti selezionati in attesa che ci siano risultati definitivi. Altro farmaco oggetto di studio è la iododoxorubicina, chemioterapico in grado di promuovere il riassorbimento dei depositi di amiloide.

    Francesca Saltarelli, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus-Biomedico (Roma)

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Morbo di Waldenstrom

Macroglobulinemia di Waldenstrom
E’ una rara malattia, che predilige il sesso maschile dovuta all’espansione di un clone B non ancora differenziato a plasmacellula (piccoli linfociti, linfoplasmociti), ma in grado di secernere una immunoglobulina clonale di tipo IG M.

Non ci sono sicuri fattori eziopatogenetici ed in discussione sono ancora il possibile legame con fattori ambientali e virali. Sono noti i fattori di rischio genetici e numerosi sono i lavori riportati di casi familiari.

Come si manifesta?
Molto spesso è di riscontro occasionale, ma più spesso è tipica di un soggetto anziano che lamenta disturbi aspecifici e disturbi di circolo, spesso di quello cerebrale, o comunque di distretti periferici. Può essere presente organomegalia e modesta anemia.
In fase avanzata di malattia possono comparire adenopatie, sintomi emorragici e neurologici importanti.
Astenia e perdita di peso possono invece essere presenti sin dall’esordio.
I sintomi sono dovuti alla sindrome da iperviscosità per via della produzione di IG M che determina una difficoltà di circolo all’interno dei vasi, determinando fenomeni di ipossigenazione dei distretti periferici; vari organi possono essere colpiti: il cuore, il rene ed il cervello.
Per lo squilibrio di produzione delle immunoglobuline anche in questi pazienti si ha un deficit importante dell’immunità con complicanze infettive.
Si può avere un quadro di anemia emolitica da anticorpi freddi e polineuropatie legate alla deposizione della immunoglobulina sui globuli rossi o a livello dei nervi periferici.
In fase avanzata si possono avere trasformazioni di questa malattia in linfomi ad alto grado di malignità. La malattia ha un decorso protratto con sopravvivenza superiore a 5-10 anni e le cause di morte più frequenti sono la progressione di malattia, le infezioni, lo sviluppo di mielodisplasie secondarie. Le complicazioni più frequenti sono i fenomeni emolitici e l’insufficienza midollare.

Come si formula la diagnosi
L’emocromo evidenzia una modica anemia normocromica normocitica mentre l’elettroforesi e l’immunofissazione evidenziano una componente monoclonale di tipo Ig M, superiore ai 3 gr/dl.
L’agoaspirato midollare evidenzia un’infiltrazione linfoplasmocitoide, cioè cellule linfocitarie mature molto simili alle plasmacellule, molto eterogenee da un punto di vista morfologico.
La ricerca delle crioglobuline è necessaria, così come è necessaria la ricerca di una epatite C.
L’immunofenotipo evidenzia l’origine cellulare B simile a quella di un linfoma maligno (CD19+ CD22+). Completano il quadro la biopsia osteomidollare e gli esami strumentali che a volte sono utili per valutare la corretta estensione della malattia (Rx scheletro, ecografia addome, esame del fondo oculare).

Come si tratta
E’ comune attualmente iniziare il trattamento non in base al livelli di IgM, ma in base alla presenza di sintomi sistemici, come la febbre, la sudorazione o la perdita di peso.
Il trattamento sintomatico prevede nelle forme con grave sindrome da iperviscosità sedute di plasmaferesi (sottrazione del plasma) per rimuovere la componente monoclonale anomala e ridurre così la viscosità.
L’approccio terapeutico per i pazienti sintomatici può avvalersi di monochemioterapia (chlorambucil o ciclofosfamide o melphalan) o schemi di chemioterapia a più farmaci. Non vi è evidenza che schemi di associazione di più chemioterapici siano migliori della monochemioterapia. Il chlorambucil è il farmaco più utilizzato sia in schemi a somministrazione continua che intermittente con risposte variabili dal 30 al 64%. Sono state riportate anche varie associazioni chemioterapiche (melphalan, ciclofosfamide e cortisone) con risposte dell’ordine del 74%. Altri farmaci utilizzati sono gli analoghi delle purine: la cladribrina e la fludarabina con risposte in una elevata percentuale di casi sia in pazienti all’esordio che in pazienti già pre-trattati.
In uso è anche l’interferone, specie in quei pazienti che sono HCV positivi, che si è dimostrato efficace nel ridurre la componente monoclonale nel 50% dei pazienti trattati. Nei pazienti giovani si usano schemi più intensivi seguiti da trapianto di cellule staminali periferiche.
La radioterapia è stata usata sulle organomegalie che risultano molto sensibili.
L’efficacia degli anticorpi monoclonali anti-CD20 è stato anche descritta in questi pazienti, con risposte dell’ordine del 20-55%; è ben tollerato con scarsa mielosoppressione. Il tempo di risposta medio è di circa 3 mesi. Il Rituximab è stato utilizzato nel Waldenstrom anche in associazione con altri chemioterapici (fludarabina e ciclofosfamide), con risposte superiori all’80% dei casi.
In corso di valutazione sono altri farmaci come la talidomide, o il bortezomid, i cui risultati sono ancora preliminari.
A pazienti più giovani o a pazienti con malattia resistente o recidivante si può applicare uno schema di terapia più intensiva che preveda anche il supporto del trapianto da cellule staminali autologhe.

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le sindormi talassemiche

Le talassemie sono disordini genetici ereditari, nelle quali un difetto comporta la riduzione o la abolizione completa della sintesi di una o più catene della molecola dell’emoglobina. Questa è una proteina contenuta nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno ai tessuti. Sono malattie comuni nei paesi del Mediterraneo, del Sud-Est Asiatico e dell’Africa Equatoriale.

Il meccanismo di trasmissione è autosomico recessivo e per tale motivo si ha una differenza di manifestazioni cliniche: se si eredita un solo gene da uno dei due genitori e si è quindi portatore eterozigote si ha una forma minima di talassemia detta minor; se si eredita il carattere recessivo da tutti e due i genitori si ha una forma grave di talassemia detta major con severe manifestazioni cliniche. Si può riscontrare inoltre una forma intermedia, meno grave della major con un minor fabbisogno trasfusionale e forme di portatori silenti, con difetto genico evidente solo in vitro e non in vivo.
Dal punto di vista genico distinguiamo diversi tipi in base alla catena globinica colpita dal difetto. Possiamo riscontrare pertanto:

1 - alfa talassemia
Per difetto genico di sintesi delle catene globiniche alfa, con un ampia gamma di manifestazioni cliniche che vanno dalla forma gravissima dell’idrope feto-placentare alla forma di portatore silente. Nella prima, dovuta alla delezione dei 4 geni alfa-globinici con conseguente sintesi di emoglobine patologiche (Hb Bart o Portland) si ha la morte intrauterina del feto dalla 25 alla 40^ settimana di vita, per una condizione di omozigosi. Nella forma eterozigote si ha un trait talassemico, con lieve riduzione dell’emoglobina, microcitosi e ipocromia dei globuli rossi (alfa-talassemia minor). Lo stato di portatore silente deriva dalla delezione di un solo gene globinico e non vi è nessun segno clinico o di laboratorio.
Una forma intermedia, risultato di una doppia eterozigosi (delezione di 3 geni su 4) è la malattia da emoglobina H (formata da quattro catene globiniche beta, anziché da due beta e due alfa), che comporta un quadro di talassemia intermedia, con livelli emoglobinici intorno a 8-9 gr/dl, che può ulteriormente ridursi e richiedere un supporto trasfusionale in occasione di infezioni.

2 - Beta talassemie
Diversi sono i meccanismi molecolari responsabili di queste forme, ma per la maggior parte sono dovute a mutazioni puntiformi. L’anemia è conseguente alla soppressione totale o parziale della sintesi delle catene globiniche beta con eccesso di produzione di catene alfa che portano ad eritropoiesi inefficace.
La patogenesi delle manifestazioni cliniche è legata principalmente all’eritropoiesi inefficace, perché l’alterata sintesi delle catene globiniche determina una morte intramidollare dei globuli rossi e dei precursori; si sviluppa così una iperplasia della popolazione eritroide, caratteristica di tale patologia. L’emoglobina normale viene sostituita da emoglobina F che ha un’alta affinità per l’ossigeno, creando un ulteriore stimolo a livello midollare per la produzione di globuli rossi. I pazienti talassemici vanno incontro ad un sovraccarico di ferro, in piccola parte legato all’aumentato assorbimento intestinale necessario allo stimolo continuo di produzione dei globuli rossi, ma soprattutto dovuto all’alto apporto di ferro con le trasfusioni.
Nella forma eterozigote, i pazienti sono asintomatici o hanno solo una modesta anemia, con un ampio spettro di quadri clinici intermedi, dovuti alla diversa espressione fenotipica del difetto genetico.
Generalmente tale condizione può rimanere inosservata o essere svelata in concomitanza di altri esami: vi è una modesta riduzione dell’emoglobina con una netta microcitosi. Non sempre tali alterazioni sono visibili, ma vi sono anche condizioni di portatori silenti, in cui non vi sono alterazioni emocromocitometriche, ma il difetto è visibile solo con analisi elettroforetica delle catene globiniche.
La forma omozigote, detta talassemia major o morbo di Cooley, è una forma di anemia estremamente grave, che si evidenzia già dopo pochi mesi dalla nascita con conseguente splenomegalia, per l’aumentata distruzione dei globuli rossi. Si evidenzia pallore e subittero già nei primi mesi di vita.
Il paziente deve essere curato con frequenti emotrasfusioni, che comportano però un costante e continuo sovraccarico di ferro in alcuni organi, come cuore, fegato e ghiandole endocrine, che vengono alterati nelle loro funzioni.
L’eccessivo incremento della popolazione eritroide midollare porta a delle alterazioni scheletriche permanenti, con ridotto accrescimento e disfunzioni ormonali.
Ulteriori complicazioni a cui possono essere soggetti i talassemici gravi sono le complicanze infettive, la calcolosi biliare e le ulcere malleolari.
Una corretta prevenzione con una precoce diagnosi prenatale, ha ridotto di molto l’incidenza di forme estremamente gravi. Una terapia trasfusionale appropriata continua e sequenziale con deplezione di ferro mediante farmaci (ferrochelanti) ha ridotto l’incidenza di complicazioni scheletriche e disfunzioni organiche, con un aumento significativo della durata di sopravvivenza e della qualità di vita.
Il trapianto di midollo allogenico nella forma omozigote è la terapia di elezione: fattori prognostici sfavorevoli sono l’età avanzata, il sovraccarico di ferro e l’esistenza di epatopatia. Se eseguito in età pediatrica porta alla guarigione di più dell’80% dei casi di talassemia major.

Si identifica come talassemia intermedia un gruppo di patologie eterogenee da un punto di vista clinico meno gravi della talassemia major, caratterizzate da un punto di vista laboratoristico da un’ anameia importante (Hb tra 6 e 9 gr/dl) con splenomegalia progressiva. La terapia prevede la splenectomia e la terapia chelante e trasfusionale se necessaria.

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Emoglobinuria parossistica notturna

E’ una malattia rara, clonale legata ad una mutazione somatica del gene PIG-A nelle cellule staminali. Le cellule mature che derivano dalla staminale malata presentano dei difetti di membrana. Il clone coesiste generalmente insieme ad una popolazione emopoietica normale, ma in alcuni casi può costituire l’unico compartimento proliferante. Colpisce tutte le classi sociali e tutte le età, caratterizzata da emolisi intravascolare cronica e disturbi legati ad un cattivo funzionamento midollare.
Può evolvere, trasformandosi in anemia aplastica o in leucemia acuta. Sono stati descritti anche casi di guarigione spontanea.
Il danno è legato ad un difetto intrinseco del globulo rosso, estremamente sensibile in ambiente acido alla attivazione del complemento, perché carente di proteine di membrana come quelle riconosciute dagli antigeni CD55 ( o DAF) e CD59 ( o MIRL) ed il HRF. Sono stati riconosciuti anche deficit di fosfatasi alcalina nei neutrofili ed un deficit dell’antigene linfocitario LFA3, ligando del CD2. E’ un disordine acquisito, dovuto ad un deficit di alcune componenti della membrana del globulo rosso, in grado di controllare la fissazione sulla parete cellulare di alcune frazioni del complemento. Il difetto è legato alle mutazioni presenti sul gene PIG-A, gene che codifica per poteine che trasferiscono carboidrati alle proteine di ancoraggio della membrana del globulo rosso.
Si può presentare come puro disturbo emolitico o come parte di un’anemia aplastica. Nel primo caso l’esordio è molto spesso subdolo, caratterizzato da progressiva astenia e anemizzazione con subittero sclerale. A volte, invece l’esordio è con una crisi emoglobinurica (emissione di urine scure) con febbre, cefalea, vomito e dolori ossei. Le crisi emolitiche possono essere scatenate da stress psico-fisici, dal sonno, dalle infezioni, dalla terapia trasfusionale. La terapia con ferro può stimolare la produzione di cellule EPN+ che possono conseguentemente creare una maggiore emolisi.
Altre manifestazioni della malattia sono le trombosi venose profonde e le infezioni ricorrenti, più spesso dell’apparato respiratorio e delle vie urinarie. Le prime sono legate all’attivazione del complemento dovuta alla lisi dei globuli rossi che crea una maggiore aggregazione piastrinica; le localizzazioni classiche sono la trombosi delle vene sovraepatiche con sindrome di Budd-Chiari, la trombosi del seno sagittale con cefalea, vomito e possibile coma o trombosi/emorragie intestinali con dolori di tipo colico. Le infezioni possono essere severe legate ai difetti dei neutrofili e al disturbo macrofagico legato alla condizione di emolisi cronica.
A carico del sangue periferico si dimostra anemia, spesso ipocromica per mancanza di ferro, neutropenia e modesta piastrinopenia.

Nei casi caratterizzati solo da emolisi, il midollo spesso è in grado di compensare a pieno l’emolisi cronica e questi pazienti richiedono solo terapia con folati e con ferro. Nei casi più gravi, si possono associare anche basse dosi di steroidi anche se il loro uso cronico non viene considerato proficuo. Per i pazienti con forme aplastiche la terapia è mirata a ricostituire l’emopoiesi e si basa sulle trasfusioni di globuli rossi lavati (per impedire l’attivazione delle componenti del complemento) e sulla terapia marziale se vi è mancanza di ferro. Il trapianto allogenico è da prendere in considerazione in quelle forme con evoluzione aplastica o in soggetti con gravi e recidivanti manifestazioni trombotiche.
Attualmente in uso è l’Eculizumab un anticorpo monoclonale in grado di bloccare la proteina C5 del complemento, impedendo la formazione di prodotti attivi di tale sistema. Si è dimostrato efficace nel ridurre gli episodi emolitici e può ridurre il fabbisogno trasfusionale. Tre studi di fase III hanno valutato l’efficacia di tale farmaco, dimostrando una riduzione dell’emolisi dopo 1 settimana dall’infusione e continua risposta dopo 54 settimane di somministrazione continua. E’ stata osservata inoltre una riduzione della incidenza dei fenomeni trombotici.

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Anemie sideroblastiche

Sono forme di anemie caratterizzate da una disturbata maturazione eritroide per un incremento della sintesi dell’eme, con conseguente incremento dei sideroblasti nel midollo.
Esistono forme acquisite e forme congenite: le prime sono legate a forme mielodisplastiche o più frequentemente a forme secondarie a intossicazione da piombo, da alcol, da farmaci come gli antitubercolari o il cloramfenicolo.

Le forme congenite sono forme legate ad una trasmissione ereditaria autosomica recessiva.
E’ una forma microcitica ipocromica, nei globuli rossi possono essere riconosciute le tipiche punteggiature basofile dell’intossicazione da piombo. Si riscontra una iposideremia e una iperferritinemia e nel midollo un accumulo di sideroblasti ad anello. La terapia è vitaminica (somministrazione di vit. B6), rimozione della causa patogena e terapia ferrochelante per evitare lo sviluppo di emocromatosi a lungo termine.

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la trombocitosi e la trombocitemia in età pediatrica

Che cos’è la trombocitosi?

Trombocitosi o piastrinosi è un termine medico utilizzato per indicare l’aumento del numero delle piastrine circolanti rispetto al livello massimo normale, che nell’adulto è definito da una conta piastrinica superiore a 450.000/mm3. Nei bambini, soprattutto più piccoli, è frequente il riscontro di un numero più elevato di piastrine, fino a raggiungere valori di 1.000.000/mm3.

Qual è la causa della trombocitosi?

Un elevato numero di piastrine può essere dovuto a varie cause, riassumibili in due processi patogenetici:
•  una maggior produzione di piastrine a livello midollare.
• una minor rimozione delle piastrine da parte della milza, che si verifica dopo l’asportazione chirurgica della milza (splenectomia).
Nella maggior parte dei casi la trombocitosi è causata da un’aumentata produzione di piastrine.
Quali e quanti sono i tipi di trombocitosi?

In base alle cause che danno origine ad un aumento del numero delle piastrine, è possibile identificare due grandi gruppi: le trombocitosi primitive e le trombocitosi secondarie, molto frequenti nei bambini.
Le trombocitosi primitive sono dovute a patologie midollari, in particolare i disordini mieloproliferativi cronici che comprendono tra gli altri la trombocitemia essenziale (TE), di cui la trombocitosi è caratteristica. Altre forme di trombocitosi primitiva comprendono le forme ereditarie, non neoplastiche, e le forme familiari, vere e proprie neoplasie mieloproliferative familiari. L’incidenza annuale delle trombocitosi primitive sotto i 20 anni è di circa 1-4 casi ogni 10 milioni, 60 volte più bassa rispetto agli adulti. L’età media alla diagnosi è di 14-15 anni, più bassa nelle forme ereditarie.
Le trombocitosi secondarie o reattive sono caratterizzate da un aumento delle piastrine secondario alla stimolazione della produzione midollare o alla splenectomia e rappresentano le forme più frequenti nei bambini, soprattutto nei primi anni di vita. L’incidenza stimata è di circa 600 casi ogni milione di bambini.

Quali sono le cause di una trombocitosi reattiva?

Le cause di una trombocitosi reattiva possono essere:
- infezioni (batteriche o virali), soprattutto quelle che colpiscono l’apparato respiratorio e/o gastrointestinale, frequenti nei bambini. Nel caso delle infezioni, sembra che l’aumento delle piastrine sia dovuto all’azione di particolari sostanze, le citochine, prodotte in quantità anomala nel processo di difesa dalle infezioni. Il numero delle piastrine, di solito, torna nella normalità con la risoluzione dell’infezione;
- anemie, in particolare quella sideropenica (da carenza di ferro);
- malattia infiammatorie croniche, tra cui la più frequente nei bambini è la celiachia;
- emorragie acute;
- traumi o gli interventi chirurgici, in cui l’aumento della conta piastrinica si verifica soprattutto quando viene danneggiata un cospicua quantità di tessuto;
- farmaci, soprattutto i cortisonici; ma, una piastrinosi può verificarsi anche nella fase di ripresa dopo chemioterapia;
- milza poco attiva o assente: essendo la milza un organo coinvolto nella normale distruzione delle piastrine, la sua rimozione (splenectomia) o perdita di funzionalità (per esempio nell’anemia a cellule falciformi) può provocare una piastrinosi di varia entità.

Quali sono le caratteristiche della trombocitosi primitiva nei bambini?

La TE, frequente negli adulti, è rarissima nei bambini. Insieme alla policitemia vera (PV) e alla mielofibrosi primaria fa parte delle neoplasie mieloproliferative croniche Philadelphia negative. La conoscenza di questi disordini è migliorata a partire dal 2005, anno in cui sono state identificate mutazioni somatiche del gene codificante per una tirosin-chinasi, la Janus Kinase 2 (JAK2) nella maggior parte dei pazienti con PV ed in circa il 50-60% di quelli con TE. La mutazione del gene produce una proteina anomala che stimola la crescita incontrollata dei precursori emopoietici della linea mieloide che ne sono provvisti.
Nei primi studi su bambini con una diagnosi di TE, la mutazione JAK2 era risultata essere presente in una percentuale significativamente inferiore (<30%). Successivamente, è emerso che una cospicua percentuale di bambini diagnosticati come TE (circa 30%) presentava una mutazione diversa, MPLS505A, a carico del recettore della trombopoietina, una sostanza che regola la produzione di piastrine. Questa mutazione caratterizza le forme non neoplastiche di trombocitosi ereditarie.
Recentemente, in circa 2/3 di pazienti adulti con TE o mielofibrosi primaria, in cui erano assenti mutazioni di JAK2, sono state individuate mutazioni a carico di un altro gene, che codifica per una proteina, la Calreticulina (CALR), che, quando mutata, provoca un’incontrollata proliferazione cellulare. Con la scoperta della mutazione di CALR, meno del 10% di adulti con TE non presenta mutazioni note.
Nei bambini e adolescenti con TE senza mutazioni di JAK2, la mutazione del gene CALR è stata riscontrata in meno della metà dei pazienti. Attualmente, in circa il 40% di bambini con trombocitosi primitiva non sono state identificate mutazioni.

Quali possono essere i sintomi d’esordio di una trombocitosi in un bambino?

Dal punto di vista clinico, i sintomi legati ad un aumentato numero di piastrine sono presenti in un limitato numero di bambini e sono aspecifici (cefalea), nella maggior parte dei casi. Spesso, nei bambini, il riscontro di un elevato numero di piastrine è casuale. Sono molto rari i sintomi quali vertigini, ronzii, parestesie periferiche, disturbi della vista, bruciore alle mani ed ai piedi accompagnato da arrossamento e calore frequenti negli adulti.

Quali sono le complicanze della trombocitosi?

Negli adulti affetti da TE, le complicanze più frequenti sono gli eventi trombotici, mentre più rari sono quelli emorragici. Un aumentato rischio di sanguinamento è dato da una conta piastrinica >1500x109/L. I fattori di rischio trombotico sono legati all’ età (>60 anni) e ad altri fattori, quali: precedenti eventi trombotici, diatesi trombofilica, ipertensione, ipercolesterolemia, fumo e diabete. In età pediatrica le complicanze emorragiche e/o trombotiche sono rarissime.

Quali esami sono necessari diagnosi e monitoraggio della trombocitosi?

Se l’esame emocromocitometrico evidenzia una piastrinosi, prima di tutto bisogna valutare il numero delle piastrine e l’eventuale presenza di una condizione che ne può provocare l’aumento. Qualora i sintomi clinici e gli esami di laboratorio siano suggestivi di una trombocitosi secondaria, è necessario individuare e trattare la causa scatenante. In caso di persistente piastrinosi e/o presenza di segni e sintomi indicativi di una sindrome mieloproliferativa e/o anamnesi positiva per trombocitosi ereditaria, si effettuano esami specialistici. Con un prelievo di sangue venoso periferico è possibile eseguire le indagini di biologia molecolare che ci permettono di individuare la presenza di mutazioni dei geni JAK2, MPL e CALR. Sempre da sangue venoso periferico è possibile eseguire studi aggiuntivi, utili alla conoscenza della malattia e all’individuazione di eventuali fattori di rischio trombotico o emorragico. I pazienti con diagnosi di trombocitemia primitiva con o senza mutazioni geniche, devono eseguire periodicamente controlli clinici ed esami ematochimici. L’agoaspirato midollare e la biopsia osteomidollare vengono eseguite nei pazienti con diagnosi di TE JAK2 o CALR mutati, subito dopo la diagnosi, ed in quelli senza mutazioni con piastrine persistentemente alte.

Qual’ è il trattamento dei bambini con trombocitosi?

Il trattamento della trombocitosi secondaria prevede una terapia specifica per risolvere la causa che la scatena.
Nelle trombocitosi primitive l’obiettivo della terapia è quello di ridurre le complicanze tromboemboliche ed emorragiche, sia negli adulti che nei bambini. L’obiettivo non è quello di far tornare e mantenere un numero normale di piastrine.
La terapia è di due tipi: la terapia antiaggregante, con effetto sull’aggregazione piastrinica, e la terapia citoriduttiva. Il farmaco antiaggregante di uso più frequente è l’acido acetilsalicilico (ASA); in alternativa, in quei pazienti che mostrano controindicazioni alla terapia con aspirina (allergia, patologie gastrointestinali, etc), viene utilizzata la ticlopidina.
I farmaci citoriduttori, che servono a ridurre il numero delle piastrine, sono diversi. L’idrossiurea (oncocarbide), chemioterapico antimetabolita, è ben tollerato e permette un buon controllo delle complicanze vascolari. Il trattamento prolungato sembra aumentare il rischio di evoluzione leucemica solo nei pazienti anziani con TE, mentre non viene osservato nei pazienti diagnosticati in età pediatrica e trattati per lungo tempo.
L'interferone-α, che possiede attività antiproliferativa sulla linea megacariocitaria, viene utilizzato nei pazienti più giovani, in quelli con intolleranza verso altri farmaci citoriduttivi e in gravidanza. I problemi legati all'impiego dell'interferone-α sono la modalità di somministrazione (sottocute e giornaliera) e gli effetti collaterali (astenia, sindromi simil-influenzali, nausea e vomito), oltre ad avere un costo elevato.
L’Anagrelide è un farmaco ad attività inibitoria dell’aggregazione piastrinica che si è dimostrato un potente piastrinopenizzante. Come effetto collaterale, può dare cefalea e disturbi gastrointestinali.Per quanto riguarda i bambini, l’impiego degli antiaggreganti e/o dei farmaci citoriduttivi deve essere limitata a casi particolari, sia per gli effetti collaterali delle terapie impiegate sia perché la maggior parte delle trombocitosi pediatriche sono secondarie e/o benigne.


A cura di: Fiorina Giona, Marica Laurino
Ematologia, Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Università Sapienza, Roma

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