MIELOFIBROSI, GRAZIE ALLA SCOPERTA DELLE MUTAZIONI GENICHE MIGLIORA LA DIAGNOSI

Alessandro VannucchiAlessandro Maria Vannucchi
Professore Ematologia Università di Firenze
Direttore SOD Ematologia Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi di Firenze
Responsabile CRIM – Centro ricerca e innovazione delle malattie mieloproliferative

La mielofibrosi è una malattia subdola, che può anche dare pochi segni di sé. Quali sono le cause e quante sono le persone colpite in Italia?

La diagnosi di mielofibrosi può avvenire per caso, per un emocromo effettuato per altri motivi o un checkup generico, il che è tipico della forma cosiddetta prefibrotica di mielofibrosi, ove l'alterazione iniziale può essere solo l'aumento del numero delle piastrine, senza alcun sintomo di accompagnamento. Al contrario, nella forma cosiddetta franca di mielofibrosi il paziente si presenta per sintomi generici, stanchezza senza una ragione evidente (e l'emocromo permetterà allora di evidenziare un'anemia), perdita di peso ingiustificata, o sintomi vaghi addominali, che poi si scoprirà sono dovuti all'aumento della milza (splenomegalia).
Il numero di persone colpite in Italia dalla forma prefibrotica è impossibile da stimare, anche perché, fino alla più recente classificazione del 2016 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità che ha chiaramente delineato questa forma, molti di questi casi venivano prima diagnosticati come trombocitemia essenziale. Per quanto riguarda la forma franca, si stima che la prevalenza, cioè il numero totale di persone colpite, in Italia possa essere attorno ai 2.000 soggetti.

L’ingrossamento della milza è la manifestazione più tipica che può provocare disturbi anche importanti, quali sono gli altri segni?

La mielofibrosi si contraddistingue per un importante corteo sintomatologico, che in larga parte è dovuto proprio all'ingrossamento della milza che comprime gli organi vicini, in particolare stomaco e intestino. La compressione, spesso importante, rende difficoltosa l'ingestione di cibo, la digestione o il transito intestinale; fino a quadri di ascite, cioè l’accumulo di liquidi nella cavità addominale, o la comparsa di trombosi di vasi sanguigni dell'addome. Inoltre, possono manifestarsi i cosiddetti sintomi sistemici: perdita di peso ingiustificata (almeno 10% del peso corporeo negli ultimi sei mesi), febbricola non imputabile a infezioni, e sudorazioni notturne (o anche diurne) molto importanti, tutti segni che contraddistinguono le forme più avanzate di malattia. Altri sintomi piuttosto frequenti sono: un prurito fastidiosissimo scatenato dal contatto con l'acqua, più spesso se calda, disturbi di sensibilità alle estremità e fenomeni trombotici o eventi emorragici.

Negli ultimi anni sono stati fatti importanti passi avanti per il trattamento della malattia quali sono i più significativi?

La ricerca ha consentito di fare progressi notevoli in vari ambiti, direi innanzitutto: l'aumento della consapevolezza della malattia, il miglioramento degli approcci diagnostici utilizzando le scoperte delle mutazioni di geni (quali JAK2, MPL e CARL, e molti altri) e lo sviluppo di modelli di rischio che permettono di identificare i casi più gravi che richiedono, ad esempio, il trapianto di cellule staminali. Sono state proprio le scoperte di geni associati alla malattia a favorire lo sviluppo di farmaci, gli inibitori di JAK2 di cui capostipite è ruxolitinib, e un secondo farmaco, fedratinib, è stato approvato più di recente. Queste terapie si sono dimostrate capaci di ridurre fino a normalizzare il volume della milza e riuscire ad arrivare fino alla regressione totale dei sintomi; la qualità di vita dei soggetti è migliorata grandemente, e si iniziano ad accumulare evidenze scientifiche solide anche circa l'impatto favorevole sull’allungamento della vita. È importante ricordare che nessuna terapia farmacologica oggi disponibile è in grado di portare a guarigione, e quindi il trapianto di cellule staminali resta l'unica possibilità di cura, laddove indicato e fattibile. Inoltre, con il tempo, una parte dei pazienti perde la sensibilità a ruxolitinib, pertanto sono importanti le ricerche in corso su nuove molecole che da sole, o associate a ruxolitinib, possano aiutare anche quei casi in cui il farmaco è risultato poco efficace o ha perso efficacia.

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I risultati più importanti della ricerca nella lotta alle neoplasie mieloproliferative

Marco VignettiMarco Vignetti
Presidente Fondazione GIMEMA Franco Mandelli
e Vice Presidente Nazionale AIL

La Fondazione GIMEMA da più di 30 anni promuove la ricerca clinica indipendente sui tumori ematologici. Quali sono stati i risultati più importanti della ricerca nelle neoplasie mieloproliferative?

Negli ultimi 20 anni i risultati maggiori sono legati alla messa a punto di farmaci mirati, la target therapy. Sono farmaci che derivano da anni di ricerca che hanno permesso di scoprire mutazioni genetiche proprie della cellula malata che causava la malattia. Alcune cellule del sangue nell’attività di moltiplicazione fanno un errore che non viene riconosciuto in tempo ed eliminato. Questo porta alla creazione di gruppi di cellule identiche, i cloni cellulari, che provocano la malattia che solitamente è caratterizzata da una proliferazione incontrollata delle cellule. La ricerca ha individuato la mutazione e iniziato a creare dei farmaci che colpissero solo la mutazione, risparmiando le altre cellule. Questo ha portato a grandi risultati, uno per tutti è la terapia per la leucemia mieloide cronica (LMC). Oggi la LMC è considerata curabile, con una buona qualità di vita e con una durata paragonabile a quella di una persona sana. Seppur con minori risultati anche nella trombocitemia essenziale e nella policitemia vera sono stati messi a punto farmaci “target”, che vengono utilizzati a esempio per ridurre le dimensioni della milza. Non sono risolutivi, ma possono essere di grande aiuto nel caso si renda necessario il trapianto allogenico, in quanto il paziente è in condizioni nettamente migliori per poterlo affrontare.

In questi anni la ricerca comunica e condivide sempre di più i risultati con i centri nel mondo. In particolare, in questo ultimo anno di pandemia si è toccato con mano quanto sia importante la collaborazione. Quali sono stati i risultati più rilevanti per le neoplasie mieloproliferative degli ultimi anni?

La ricerca, la condivisione dei risultati e la standardizzazione dei metodi fanno parte del DNA di Fondazione GIMEMA. Infatti, vengono condotti studi indipendenti (no profit) il cui obiettivo è raccogliere tutte le informazioni possibili su un farmaco: effetti positivi, effetti negativi e anche sulle possibili combinazioni. Tutto questo grazie alla rete dei centri di ematologia italiani che da oltre 35 anni collabora seguendo procedure standardizzate. Questo consente due cose: centri di cura che applicano protocolli condivisi così da consentire di raccogliere rapidamente informazioni affidabili e controllate; mettere a punto strategie terapeutiche migliori. Le neoplasie mieloproliferative necessitano di laboratori di biologia molecolare altamente specializzati che siano in grado di identificare le alterazioni genetiche, di diagnosticare la malattia e di monitorare l’andamento della cura. Fondazione Gimema ha creato una rete di 61 laboratori su tutto il territorio italiano che si sottopongono a controlli di qualità e che applicano gli stessi protocolli, e questo permette ai medici di confrontare i risultati. Questi stessi criteri vengono utilizzati per i pazienti seguiti nei 120 centri clinici aderenti, generando una ricaduta positiva sull’assistenza. E dunque un modello utilizzato per la ricerca che diventa uno strumento per la cura e viceversa. Nella LMC questo sistema di controllo ha permesso di andare verso la sospensione della terapia. Avendo la possibilità di effettuare, su tutto il territorio nazionale, un monitoraggio in tempi stabiliti con esami standardizzati, i pazienti che raggiungono una risposta molecolare completa e la mantengono almeno 4-5 anni possono provare a sospendere la terapia. Questo perché i controlli continuano e consentono di intervenire tempestivamente nel caso la malattia si ripresenti. Dati ormai solidi indicano che nel 50% dei casi la malattia non si ripresenterà.

Qual è il ruolo di AIL, Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma, nel sostenere la ricerca del Gruppo GIMEMA, e quali risultati possiamo aspettarci in futuro?

AIL contribuisce a finanziare la ricerca del GIMEMA devolvendo ogni anno il 10% delle sue donazioni del 5X1000. Ma anche le 82 sezioni AIL singolarmente, distribuite su tutto il territorio nazionale, sostengono la ricerca ematologica attraverso donazioni e una serie di attività di supporto presso i centri clinici. Inoltre, istituiscono borse di studio per giovani medici e finanziano, parzialmente o integralmente, reparti e laboratori. Il Centro Dati di GIMEMA, con un organico multidisciplinare di oltre 40 professionisti della ricerca clinica (biostatistici, project manager, informatici, legali, data manager e altri) è ospitato a titolo gratuito nella sede di AIL nazionale a Roma.

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RIPROGRAMMAZIONE, FARMACI A CASA E TELEMEDICINA PER LIMITARE DISAGI E RITARDI AI PAZIENTI DURANTE LA PANDEMIA

Massimo BrecciaMassimo Breccia
Dirigente medico Responsabile UOS,
Ematologia Policlinico Umberto I, Università Sapienza di Roma

Durante l’ultimo anno di pandemia tutti i pazienti, indipendentemente dalla malattia, hanno subito ritardi di qualche tipo. Quale è la situazione per chi è affetto da una malattia mieloproliferativa?

Molti dei centri ematologici italiani hanno subito degli importanti cambiamenti durante la prima fase della pandemia, riducendo drasticamente il numero delle prime visite e dei successivi monitoraggi, perché trasformati in centri Covid o per le regole dettate dalle rispettive direzioni per ridurre il contagio. Come per le altre patologie anche le malattie mieloproliferative hanno subito dei ritardi diagnostici. Già dalla seconda fase si è cercato di riprogrammare le visite dei pazienti in trattamento con schedule più frequenti. Dove non siamo riusciti a vedere di persona, abbiamo comunque contattato i pazienti telefonicamente o tramite e-mail, cercando di seguire tutti. I farmaci sono stati distribuiti regolarmente e in alcuni casi portati a domicilio, grazie a delle iniziative finanziate da case farmaceutiche.

In che modo i centri di riferimento si sono organizzati per garantire l’assistenza ai pazienti e non ritardare gli esami per le nuove diagnosi?

Sono stati raccolti dei dati durante la pandemia per valutare il management dei pazienti con MPN durante la prima fase. L’analisi molecolare per la ricerca delle mutazioni driver è avvenuta in più del 90% dei pazienti e solo il 14% dei clinici ha posticipato l’esecuzione dell’analisi del midollo. Per la policitemia vera, più del 30% dei clinici italiani ha eseguito flebotomie solo se l’ematocrito era superiore a 48% invece che a 45% come raccomandato. L’idrossiurea è stata iniziata generalmente senza problemi, mentre l’inizio di terapie come interferone e ruxolitinib, inibitore di JAK2, in molti casi è stato posticipato. La gran parte dei clinici ha posticipato le visite ai pazienti affetti da trombocitemia e policitemia, ma non ai malati di mielofibrosi. In accordo con i suggerimenti di enti internazionali, come l’American Society of Haematology (ASH), molte visite sono state convertite, dove possibile, in telemedicina.

La telemedicina è stata un grande aiuto, ma ha significato anche uno sforzo organizzativo e di disponibilità non indifferente da parte dei sanitari. Che ruolo ha avuto l’adozione della telemedicina e come hanno reagito a questa innovazione pazienti e familiari?

Mentre la telemedicina è stata utile nei pazienti con patologie già in trattamento e con malattia stabile, non è stata invece adottata in pazienti che iniziavano la terapia o in trattamento con inibitori di JAK2. Non tutti gli ospedali sono pronti per questo approccio e si sta pensando di implementare questa strategia nel futuro. Il 67% dei pazienti intervistati in una survey del gruppo GIMEMA si è detto pronto a incrementare i contatti per telefono o per e-mail per i pazienti affetti da patologie mieloproliferative. É però necessario risolvere in molti casi gli aspetti burocratici e legali e superare le barriere del mancato contatto tra medico e paziente.

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LE COSE CAMBIANO: DALLA MALATTIA AL VOLONTARIATO AIL

Giampiero GarutiGiampiero Garuti
Referente Gruppo AIL Pazienti MMP Ph-

Sono tornato a fare le cose che mi appassionano come camminare in montagna e soprattutto sono felice di essere diventato un volontario AIL - Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma. Ora sto bene e mi piace la mia vita di pensionato dai mille interessi, ma per arrivare qui ho percorso una strada lunga quasi vent’anni, spesso molto impegnativa ma che poi è diventata una facile discesa.

La mia storia di paziente è iniziata nel 2002, quando mi sono sottoposto a degli esami di routine da cui è emerso che i valori non andavano del tutto bene, non presentavo sintomi particolari, soffrivo di cefalea e niente altro. Ma il medico mi ha comunque consigliato di rivolgermi a un ematologo, e all’Istituto di Ematologia e Oncologia Medica «L. e A. Seràgnoli» mi è stata diagnosticata una policitemia vera che era a metà strada con la trombocitemia essenziale. Gli specialisti hanno voluto approfondire anche il passato perché è una malattia subdola che per molto tempo non dà segni, e infatti dagli esami del sangue degli anni precedenti è emerso che era in atto da almeno dieci anni. Per alcuni anni la malattia è stata monitorata con esami periodici e l’assunzione, quando necessario, di idrossiurea per il controllo della iperpiastrinemia che ha avuto anche valori molto elevati. E così è stato fino al 2008 quando è diventata mielofibrosi, una malattia più severa e con tutto il suo bagaglio di sintomi: stanchezza accentuata, sudorazioni notturne, mancanza di appetito, prurito su tutto il corpo in particolare a contatto con l’acqua calda. Fino al 2009 ho continuato così, poi ho iniziato una terapia sperimentale che purtroppo dopo un anno non ha avuto gli esiti sperati. Per i successivi dodici mesi ho assunto un nuovo farmaco ancora in via di sperimentazione, oggi approvato e utilizzato da molti pazienti, ma su di me inefficace se non nel ridurre i sintomi.

Il 2013 è l’anno della svolta, vengo sottoposto a trapianto eterologo di cellule staminali. Un periodo complesso, sia da un punto di vista fisico sia personale; perché la paura, anche se non lo si dichiara fino in fondo, è inevitabile. Ho trascorso 45 giorni in isolamento in ospedale e tutto alla fine è andato bene, solo alcune complicazioni abbastanza modeste.
Il trapianto è stato un vero punto di svolta della mia vita, non solo sono tornato in salute, è anche coinciso con l’andare in pensione, non avevo ancora compiuto 65 anni e dunque ero abbastanza giovane per poter fare tante altre cose e dedicarmi agli altri. E soprattutto avevo il desiderio molto forte, quasi un bisogno, di voler restituire un po’ di quanto ricevuto dai medici e da tutto il personale del Seràgnoli e da AIL alle persone che come me si trovano ad affrontare una malattia onco-ematologica. Sono diversi anni ormai che sono diventato volontario AIL della sezione di Bologna, incomincio ormai a far parte del gruppo degli “storici”. Nel tempo mi sono occupato dalla vendita delle uova di cioccolato a Pasqua e alle bellissime Stelle di Natale per la raccolta fondi, e soprattutto tutte le settimane dedico una mattina, restrizioni per la pandemia permettendo, a fornire informazioni e assistenza ai pazienti e ai familiari che arrivano al Seràgnoli con speranza e apprensione per visite ed esami. Parlare con chi è riuscito a superare la malattia è una vera iniezione di fiducia per chi si trova all’inizio del percorso.

Nel tempo libero faccio lunghe passeggiate in montagna piuttosto impegnative, 10-12 chilometri con dislivelli anche di 800 metri. Spesso sull’Appennino nella zona di Sestola con i miei nipoti che sono giovani e dei veri camosci e dunque stare al loro passo non è poca cosa. E poi quando posso “spazzolo” gli scarponi e con mia moglie andiamo in Val Pusteria per qualche giorno. Un bel risultato rispetto a quando non riuscivo a camminare per più di 200 metri! Insomma, sono tornato a una vita del tutto normale con del tempo da dedicare agli altri e ad AIL.

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