Leucemia linfoblastica acuta grandi passi avanti nella terapia grazie agli anticorpi monoclonali

Leggi l'intervista realizzata in occasione della Giornata Nazionale contro Leucemie, Linfomi e Mieloma:

Prof. Fabrizio Pane
Professore Ordinario di Ematologia e Direttore U.O. di Ematologia e Trapianti A.O.U. Federico II di Napoli

 

Leucemia linfoblastica acuta

In questi anni si è assistito a una rivoluzione nelle terapie per la cura delle leucemie. Quali sono stati i risultati più importanti per la leucemia linfoblastica acuta?

Negli ultimi anni uno dei risultati più significativi è stato sicuramente l’introduzione degli anticorpi monoclonali che hanno cambiato lo scenario terapeutico. Sono due i capifila: blinatumomab e inotuzumab ozogamicin.

Il primo è un anticorpo monoclonale bispecifico costituito da 2 anticorpi che si lega contemporaneamente alle cellule T del sistema immunitario e alle cellule B maligne. Blinatumomab crea un ponte tra il CD3, recettore espresso sulla superficie delle cellule T e il CD19, recettore presente sulla superficie delle cellule leucemiche B-linfocitarie. Il legame stimola le cellule linfocitarie T, dotate di attività litica nei confronti di agenti estranei, a riconoscere le cellule maligne e distruggerle. Il farmaco viene somministrato in infusione continua per 24 ore, tipicamente in 2 o 3 cicli 4 settimane di infusione ciascuno, di cui solo i primi giorni di terapia in ospedale e poi a casa portando la pompa di infusione del farmaco come uno “zainetto”. La terapia è in genere molto efficace e più del 65% deI pazienti che hanno fallito i trattamenti tradizionali vanno in remissione completa della malattia.

Inotuzumab ozogamicin è un anticorpo monoclonale che lega un potente chemioterapico che “trasporta" fino al bersaglio costituito da una proteina, l’antigene CD22 situata sulla membrana delle cellule leucemiche. L’anticorpo, dopo il legame al bersaglio, viene internalizzato dalla cellula leucemica insieme al chemioterapico a esso legato. Il risultato finale è il trasporto del chemioterapico all’interno delle cellule leucemiche con la loro distruzione. Questo anticorpo è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B CD-22 positivi, recidivata o refrattaria e per la leucemia linfoblastica acuta, positiva per il cromosoma Ph+. Viene somministrato con un’infusione classica, circa 2 ore per volta, fino a raggiungere il massimo effetto. Anche per questo anticorpo monoclonale i risultati in termini di ottenimento di remissione completa sono estremamente buoni anche in pazienti che hanno dimostrato refrattarietà a tutte le terapie tradizionali.

È da sottolineare che l’impiego di queste immunoterapie ha consentito di effettuare il trapianto di cellule staminali in una elevata percentuale di pazienti recidivati, con il risultato ultimo di ottenere un elevato tasso di guarigioni.

Questi farmaci, sono ora impiegati in studi clinici di prima linea in cui sono utilizzati in combinazione con la chemioterapia tradizionale per ottenere remissioni più lunghe e un aumento del tasso di guarigione.


Con la tecnologia Car - T sono stati ottenuti importanti risultati nella Leucemia linfoblastica acuta. Cosa possiamo aspettarci e con quali tempi?

La Car –T, Chimeric Antigen Receptor T-cell, è una tecnologia in grado di riprogrammare i linfociti T, manipolandone il genoma in modo da poter riconoscere selettivamente le cellule leucemiche mediante dei recettori chimerici sintetici per l’antigene.

La terapia si basa sul prelievo dei linfociti del paziente che vengono trattati in laboratorio, stabilizzati e reinfusi al paziente. I linfociti così modificati, non solo riconoscono selettivamente e con elevata efficienza le cellule leucemiche, ma al legame con queste ultime, sono attivati e si moltiplicano, amplificando l’efficienza della loro capacità anti-leucemica.

È una tecnica molto recente e con grandi potenzialità che deve però essere utilizzata in modo prudente e appropriato. La selezione del paziente è fondamentale e deve essere valutato attentamente il suo burden leucemico. Infatti l’attivazione dei linfociti CAR al contatto con le cellule leucemiche determina un potente rilascio di citochine che, oltre a danneggiare le cellule leucemiche e indurre la replicazione dei linfociti stessi, che sono gli effetti desiderati della terapia, può determinare dei rischi o danni al paziente. Questa sindrome da rilascio di citochine, provocata da un’eccessiva risposta immunitaria dovuta all’infusione dei linfociti T modificati, può dare origine a reazioni anche molto violente dell’organismo, che possono essere gestite efficacemente solo quando i pazienti sono seguiti in centri con grande esperienza clinica.

La Car – T è approvata a livello europeo, ma non ancora in Italia, e proprio per la sua complessità devono essere selezionati centri e laboratori in grado di portela gestire al meglio. Al momento nel nostro paese sono in corso alcuni studi clinici che ci aiuteranno a capire come utilizzarla nel modo migliore e a capire le sue potenzialità, identificando i centri in cui effettuarla.

Si è appena concluso il Congresso dell'Associazione Europea di Ematologia. Quali sono le novità maggiormente rilevanti in tema di Leucemia linfoblastica acuta?

In ematologia e non solo il cancro è sempre più curabile, soprattutto con le nuove strategie terapeutiche, e sono in aumento i trattamenti iper-mirati e specializzati: immunoterapia, terapie cellulari, anticorpi monoclonali, la nuova CAR-T.  Ad Amsterdam sono stati presentati risultati molto incoraggianti e di grande valore scientifico su studi con anticorpi monoclonali.

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