Le novità terapeutiche nel trattamento della Leucemia Mieloide Cronica

Fabrizio PaneFabrizio Pane
Professore Ordinario di Ematologia
e Direttore U.O. di Ematologia e Trapianti A.O.U. Federico II di Napoli
La leucemia mieloide cronica oggi è diventata nella maggioranza dei casi una malattia curabile. Quali sono le novità terapeutiche?

L’obiettivo della terapia della leucemia mieloide cronica (LMC) quando si è cominciato a utilizzare i farmaci inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) era evitare la progressione di malattia determinando la sua cronicizzazione, considerando che i pazienti dovessero continuare l’assunzione delle compresse di inibitore per tutta la vita. Era infatti emerso dagli studi clinici conclusi in quel periodo che, mantenendo una buona aderenza alla terapia, i pazienti avevano un’aspettativa di vita molto vicina a quella di una persona non affetta dalla malattia della medesima età e sesso.
Negli anni 2009-2010 fu possibile dimostrare che nei pazienti che mostravano le migliori risposte, in termini di entità di riduzione della malattia residua, era possibile interrompere l’assunzione del farmaco senza che ricomparisse la malattia, in particolare se definita “profonda” durava da più tempo. Nacque così il concetto di ”Operational cure”, la guarigione operativa, così chiamata da John Goldman, un eminente ematologo inglese, che presto divenne l’obiettivo del trattamento alla portata di un numero di pazienti abbastanza elevato. Rimaneva e rimane anche adesso il problema di identificare il trattamento più appropriato per quel 20% circa di pazienti per cui la risposta non è così soddisfacente. Oggi, un nuovo TKI per la LMC, asciminib, grazie a un innovativo meccanismo d’azione, è in grado di essere efficace nei pazienti in cui le caratteristiche della malattia e la sua instabilità genetica predispongono a una risposta meno soddisfacente basata sulla comparsa di mutazioni del sito catalitico della proteina oncogenica sempre presente nelle cellule leucemiche. Infatti, il sito catalitico della proteina oncogenica è il bersaglio dei farmaci TKI e quando mutato non può più essere raggiunto dal farmaco TKI di prima, seconda o terza generazione. Il nuovo TKI asciminib ha mostrato un’efficacia quasi doppia rispetto a un TKI standard, bosutinib, in pazienti affetti da LMC resistenti o intolleranti ai TKI e già trattati con almeno due di questi. E, inoltre, nel confronto randomizzato dello studio, ascinimib mostrava un profilo di tossicità molto più favorevole di bosutinib. A oggi, è considerato tra gli inibitori di TKI di seconda generazione quello meglio tollerato, tanto da essere lo standard per il trattamento dei pazienti anziani e fragili resistenti alla terapia con imatinib.
Asciminib è un farmaco con un ottimo profilo di tollerabilità e può essere molto utile in quella frazione del 20% dei pazienti che possono avere dei problemi nel raggiungimento della piena cronicizzazione della malattia. In Italia, il farmaco è approvato, ma non ancora prescrivibile, ma è disponibile in regime di uso compassionevole.

Negli anni la ricerca ha fatto passi importanti per la cura, che ruolo avrà l’immunoterapia?

L’immunoterapia sta entrando prepotentemente in tutti gli ambiti delle terapie per le malattie neoplastiche del sangue. Ma un po’ meno per quanto riguarda la leucemia mieloide cronica, e la ragione è molto semplice: sono disponibili, ormai da alcuni anni, farmaci molto efficaci in grado di cronicizzare la malattia e anche di arrivare in molti casi all’”Operational cure”. Tuttavia, l’immunoterapia potrebbe essere molto utile in quei pazienti che non rispondono in maniera ottimale alle terapie disponibili o che sono troppo fragili. Utilizzando gli inibitori di check-point, cioè farmaci che riducono i meccanismi di immunotolleranza alle cellule leucemiche, si potrebbe agire su quella parte di pazienti che non raggiungono la “Operational cure”. In Inghilterra sono già partiti alcuni studi, ancora pionieristici. L’immunoterapia ha diverse facce: dall’attivare la risposta immunitaria da cui molti tipi di neoplasie si sanno proteggere fino a forme più attive di immunoterapia come quelle cellulari con l’utilizzo delle CAR-T, tutti ambiti che sono attualmente oggetto di studio.

La leucemia mieloide cronica sarà un obiettivo della terapia CAR-T?

La terapia cellulare CAR-T, acronimo che sta per 'Chimeric Antigen Receptor', recettori chimerici per l'antigene, utilizza come cura i linfociti T del paziente, una delle cellule più importanti del sistema immunitario. E la LMC potrebbe diventare un obiettivo della ricerca sulle CAR-T. Ad oggi, esistono già dei report pubblicati di pazienti con delle forme blastiche di LMC che vengono trattate con CAR-T CD19. Tuttavia, sono numerose le idee per il disegno di studi basati su questa tecnica. Molto promettenti sono gli studi che propongono di produrre CAR-T che riconoscono come target delle cellule leucemiche Ph+ gli antigeni, come il CD26, espressi sulle staminali con il cromosoma Ph. Si è visto infatti che, contrariamente a quanto pensato sino a poco fa, esistono dei marcatori specifici che vengono espressi in maniera differenziale sulle cellule Ph+. Va comunque sottolineato che al momento la terapia con CAR-T è disponibile solo per la leucemia linfoblastica acuta, il linfoma primitivo del mediastino e linfoma diffuso a grandi cellule. Il trattamento ha ancora effetti collaterali piuttosto importanti da gestire e dunque è necessario individuare accuratamente i pazienti che ne possono avere un sicuro beneficio.

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