“Qualità della vita” in ematologia, scegliere terapie efficaci ma che riducano i sintomi.

Fabio Efficace 
Responsabile Studi di Qualità di Vita della Fondazione GIMEMA

Fabio Efficace Giornata Nazionale AILLa “Qualità della vita” è quell'area di ricerca che si dedica a verificare di quanto e come impatti una terapia sulla vita di una persona. Oggi, grazie alle nuove terapie sempre più specifiche e tollerabili anche nella modalità di somministrazione, molto è cambiato. Ci può spiegare meglio cosa significa e in che modo?

Valutare la qualità di vita dei pazienti oncologici è oggi un aspetto molto importante che contribuisce anche ad aiutare i medici, e i pazienti stessi, a fare delle scelte terapeutiche sempre più consapevoli. I progressi fatti nell’ematologia negli ultimi 20 anni, e nel caso specifico anche nell’ambito dei linfomi, sono stati notevoli. Oggi è importante poter scegliere quelle terapie che, pur garantendo ottimi risultati clinici, permettono anche di avere una buona qualità di vita e pochi sintomi. Valutare la qualità di vita significa mettere il paziente al centro del percorso terapeutico perché, molto spesso, la percezione del medico non corrisponde a quella del paziente.

L’introduzione delle CAR – T ha avuto un ruolo importante in questo ci può spiegare in che modo e cosa ci possiamo aspettare in futuro?

L’introduzione della terapia CAR-T rappresenta una nuova frontiera nel trattamento dei pazienti oncologici. Oggi, sono disponibili dei dati relativi a quale sia l’impatto di tali terapie sulla qualità di vita dei pazienti con linfoma. Come ad esempio, lo studio JULIET, pubblicato recentemente sul New England Journal of Medicine1 e che riporta i dati di qualità di vita su Blood Advances2. Lo studio ha dimostrato che, alcuni pazienti con linfoma che non rispondono ai trattamenti iniziali, possono beneficiare di importanti miglioramenti, in termini di qualità di vita con le nuove terapie CAR-T.

In che modo e come il Gruppo GIMEMA è impegnato nell’affrontare questo importante aspetto della ricerca?

La Fondazione GIMEMA è stata la prima organizzazione di ricerca ematologica ad investire con grande impegno su questa importante linea di ricerca e a costituire un gruppo di lavoro che si occupasse di fare ricerca scientifica sulla qualità di vita dei pazienti ematologici. Molti sono stati i contributi internazionali del GIMEMA ad una maggiore comprensione di come migliorare la qualità di vita dei pazienti ematologici. Molto resta ancora da fare, ma il GIMEMA rimarrà sempre in prima linea.

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Fondazione Italiana Linfomi: la nuova frontiera sono le terapie “chemo-free”.

Francesco Merli
Direttore S.C. Ematologia Azienda USL – IRCCS Reggio Emilia - Presidente Fondazione Italiana Linfomi Onlus

Francesco Merli Giornata Nazionale AILLa FIL - Fondazione Italiana Linfomi dalla sua costituzione, 10 anni fa,  ha condotto oltre 70 studi clinici che hanno coinvolto 150 centri italiani. In che modo la FIL è vicina alla rete di ricercatori italiani?  

La prima funzione della FIL è di "mettere in rete" tutti i centri italiani che si occupano di linfoma e di coordinare la maggior parte delle ricerche che si svolgono in Italia su questo insieme di patologie. Oggi, fare ricerca significa poter avvalersi di data manager dedicati alla raccolta dei dati clinici e di laboratorio, avere un gruppo di statistici che li possano elaborare e occuparsi di produrre tutta la documentazione necessaria perché uno studio clinico possa essere condotto nel rispetto delle leggi e dell'etica a tutela del paziente. Gli uffici della FIL, grazie a circa 20 professionisti, adempiono a tutte queste funzioni, coordinandosi con i responsabili scientifici degli studi, i ricercatori e data manager dei centri periferici coinvolti nelle sperimentazioni. Inoltre, la FIL  è strutturata in 11 commissioni tematiche, la cui partecipazione è aperta a ricercatori provenienti da ogni parte d'Italia che si riuniscono periodicamente per predisporre progetti di ricerca e analizzare i risultati di quelli conclusi.  

FIL pone grande attenzione ai giovani ricercatori, che sostiene con un bando annuale, del valore di 100.000 euro destinati a un progetto innovativo e l'erogazione di borse di studio. E infine la formazione, con un occhio di riguardo sempre per i giovani; infatti a loro sono dedicati un master biennale sui linfomi in collaborazione con l'Università di Udine e Trieste, e un convegno annuale organizzato dagli under 40, in totale autogestione .

La FIL in questi anni ha visto il raggiungimento di importanti risultati. Quali sono, a suo avviso, quelli più rilevanti in ambito scientifico? 

La ricerca italiana nel campo dei linfomi ha, da sempre, svolto un ruolo di primo piano. Alcuni filoni di ricerca o studi condotti dalla FIL hanno inciso su quelli che sono gli approcci standard condivisi a livello internazionale. Penso ad esempio, per il linfoma di Hodgkin, all'identificazione del ruolo della PET nella valutazione della risposta precoce al trattamento come strumento decisionale per la scelta terapeutica; nei linfomi non Hodgkin aggressivi ad alto rischio penso allo studio condotto sul ruolo dell'autotrapianto di midollo; per il linfoma follicolare, che è il secondo istotipo più frequente tra i linfomi, ai risultati che hanno consentito di individuare lo schema terapeutico migliore e anche al  ruolo leader dei ricercatori italiani nel definire la strategia terapeutica per i linfomi non Hodgkin del sistema nervoso centrale, tra i più complessi da curare. 

Quali sono i risultati in termini di terapie che ritiene saranno prima disponibili per i pazienti e per cui FIL svolge un ruolo chiave? 

Una delle sfide degli ultimi anni è stato l'inserimento di farmaci non chemioterapici, noti come "biologici", nell'armamentario terapeutico per la cura dei linfomi: molto spesso in associazione ai chemioterapici, qualche volta addirittura in sostituzione di questi ultimi nei regimi di terapia cosiddetti  "chemo-free".

Molti dei protocolli più recenti della FIL ci hanno visto impegnati su questo fronte, in alcuni casi in collaborazione con gruppi cooperatori stranieri. Non sono molecole in grado di cambiare radicalmente il quadro, di norma la ricerca procede per piccoli passi, ma è importante sapere che in nessun tipo di linfoma, anche il peggiore, partiamo da zero.  

Nel prossimo futuro mi aspetto che sarà possibile integrare meglio queste nuove molecole. Oggi dobbiamo ancora approfondire le conoscenze soprattutto sugli effetti collaterali a lungo termine, sia  in combinazione fra di loro sia con terapie più tradizionali, e riuscire a personalizzare le terapie in base al rischio per quei linfomi, come i linfomi non Hodgkin diffuso a grandi cellule e follicolare, per i quali abbiamo già ottimi risultati, e migliorare sensibilmente la prognosi per alcune forme difficili come il linfoma mantellare o i linfomi a linfociti T. 

E naturalmente la terapia con CAR-T, al momento praticabile solo in un numero limitato di centri in Italia, che ha offerto una possibilità di cura a linfomi pluri-recidivati altrimenti non curabili. La CAR - T sarà inevitabilmente oggetto di protocolli condivisi soprattutto una volta che sarà accessibile a un maggior numero di centri onco-ematologici. 

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Differenze tra linfomi Hodgkin e non Hodgkin e i vantaggi dell’Immunoterapia.

Maurizio Martelli
Professore ordinario e Direttore UOC Ematologia - Azienda Policlinico Umberto I - Università Sapienza, Roma

Maurizio Martelli Giornata Nazionale AILI linfomi sono tumori che prendono origine dalle cellule (linfociti) delle ghiandole linfatiche (linfonodi). Può fare un quadro della patologia e spiegare in cosa si differenziano i due gruppi: Linfomi di Hodgkin e Linfomi non Hodgkin?

I linfomi sono tumori maligni derivanti dalla trasformazione neoplastica dei linfociti T e B contenuti nel sistema linfatico. Il ciclo di vita delle cellule linfoidi è regolato da precisi meccanismi e quando questi si alterano, per cause non ancora ben conosciute, si trasformano in cellule tumorali.

Con linfoma si indica quelle neoplasie linfoidi che si presentano clinicamente in forma di masse tissutali (linfonodi aumentati di volume o come localizzazioni di organi).

Si dividono in due grandi categorie: linfoma non Hodgkin (LNH) e il linfoma di Hodgkin (LH).

I linfomi non Hodgkin: rappresentano circa il 80% di tutti i linfomi e costituiscono il 5% di tutte le neoplasie maligne. Si collocano al quinto posto tra le cause di morte per tumore, possono manifestarsi nei bambini e negli adulti con picco massimo di incidenza tra i 55 e 65 anni, con una leggera prevalenza del sesso maschile. Si possono sviluppare nei linfonodi, ma anche in organi extra linfatici come stomaco, intestino, cute e sistema nervoso centrale.

Il LNH è una malattia molto eterogenea, ne sono descritti almeno 40 sottotipi istologici che rappresentano ognuna delle entità cliniche diverse. La grande maggioranza (circa l’85%) derivano da cellule linfoidi di tipo B. Nell’ambito dei quali i più frequenti sono il linfoma a grandi cellule e il linfoma follicolare, che rappresentano il 60% di tutti i casi di LNH. I linfomi a cellule T sono il 15%. Inoltre, a seconda del tipo istologico, possono anche essere suddivisi dal punto di vista clinico in indolenti (linfoma follicolare) ed aggressivi (linfomi a grandi cellule B, linfomi a cellule T e anaplastici).

Linfoma di Hodgkin è indotto dalla trasformazione di un linfocita B e presenta un tipico aspetto istologico con la presenza di cellule denominate di Reed-Stenberg. Nella maggioranza dei casi si presenta con la comparsa linfoadenopatie nella parte alta del corpo (collo, torace e ascelle) ma possono essere interessati anche linfonodi sottodiaframmatici e la milza, e a differenza dei LNH più raramente coinvolge organi extranodali. Dal punto di vista epidemiologico è una malattia maggiormente presente nel giovane adulto con un picco massimo tra i 20 e i 30 anni. Dal punto di vista clinico è una malattia più omogenea nella presentazione clinica nel tipo sitologico e quindi nella terapia rispetto ai LNH.

La ricerca ha fatto grandi passi avanti per la cura dei linfomi, oggi importanti evidenze arrivano dall’immunoterapia. Quali sono i vantaggi per i pazienti?

I linfomi rappresentano indubbiamente uno degli esempi di neoplasia in cui la moderna onco-ematologia ha ottenuto i migliori risultati terapeutici soprattutto in confronto ad altre neoplasie solide. Infatti nei LNH con l’attuale associazione di immunoterapia (rituximab anticorpo monoclonale diretto contro le cellule B CD20+) e chemioterapia è possibile ottenere delle risposte complete che variano tra l’60-80% dei casi, in considerazione dell’età del paziente e del tipo istologico, che a distanza di anni possono essere considerate delle guarigioni. Per il LH l’associazione di chemioterapia e radioterapia rappresenta ancora il trattamento standard con una possibilità di guarigione in quasi il 90% dei casi. L’immunoterapia (Brentuximab anticorpo monoclonale diretto contro le cellule CD30+) rappresenta maggiormente la terapia del paziente con LH ricaduto o refrattario al trattamento standard.  

Che cosa possiamo aspettarci dal futuro della ricerca per questo tipo di tumori. E come pensa che potranno cambiare i paradigmi terapeutici per la cura dei linfomi?

Allo stato attuale esistono tre aree terapeutiche che rappresentano un problema terapeutico ancora irrisolto e che si potranno giovare nei prossimi anni di nuovi farmaci biologici e di approcci immunoterapici innovativi:

  1. nei pazienti che non rispondono alla terapia standard di prima linea o che presentano una recidiva di malattia che presentano una prognosi sfavorevole se ritrattati con farmaci convenzionali.
  2. Nei pazienti anziani, in cui l’incidenza di LNH è in progressivo aumento e che spesso è caratterizzato da caratteristiche biologiche sfavorevoli della neoplasia, dove frequentemente è controindicata l’utilizzo della chemioterapia convenzionale oppure una sua sostanziale riduzione per la contemporanea presenza di varie comorbidità.
  3. Nell’implementazione di nuovi farmaci con la chemioimmunoterapia o con un approccio totalmente “chemio-free”. Di questi potrebbero beneficiare alcune categorie di pazienti affetti da linfoma laddove si dimostreranno più efficaci in termini di: risposta clinica, miglioramento della sopravvivenza e migliore profilo di tossicità rispetto alla chemioterapia convenzionale.
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CAR-T: una speranza concreta per quei malati che non rispondono alle terapie convenzionali.

Paolo Corradini 
Direttore della Divisione di Ematologia e Trapianto della Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori di Milano - Presidente SIE – Società Italiana di Ematologia

Paolo Corradini Giornata Nazionale AILLa CAR-T ormai è molto molto di più di una speranza per chi ha un tumore del sangue. Sono ormai numerosi i pazienti trattati anche in Italia. In che cosa consiste la terapia CAR-T? E per quali tipi di tumori è indicata?

CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell, è una tecnologia in grado di riprogrammare i linfociti T in modo che possano combattere il tumore dall'interno. Ed è veramente una speranza concreta per quei malati che non rispondono alle terapie convenzionali.

In Italia sono 12 i centri previsti per ora, di cui 3 pediatrici, alcuni sono già attivati e altri lo saranno a breve non appena conclusa la fase di qualificazione prevista dalle autorità regolatorie.

CAR -T è una terapia cellulare e consiste in un prelievo di linfociti T che vengono poi ingegnerizzati in laboratorio in modo che siano in grado di fare 2 cose: riconoscere in modo selettivo le cellule malate e trasmettere al linfocita il segnale di distruggerle. In pratica, tramite un virus non patogeno, viene introdotto nei linfociti T un gene che produce il recettore CAR, che riconosce una proteina espressa sulla superficie delle cellule cancerose. I linfociti, così rimaneggiati e potenziati, vengono re-infusi nel paziente e possono cominciare la loro missione: annientare il tumore.

La terapia è molto potente, ma comporta alcuni rischi. In particolare, la sindrome da rilascio di citochine, che è provocata da un’eccessiva risposta immunitaria dovuta all’infusione dei linfociti T modificati. Può dare origine a reazioni anche molto violente dell’organismo, che possono essere gestite efficacemente quando i pazienti sono seguiti in centri con grande esperienza clinica.

Finora i principali risultati sono stati raggiunti su pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta, il tumore più frequente in età pediatrica, il linfoma diffuso a grandi cellule B e il linfoma mantellare. Inoltre, sono allo studio la leucemia linfatica cronica e il mieloma multiplo.

 

La CAR -T per il trattamento dei linfomi viene effettuata anche in Italia. Come valuta i risultati ottenuti fino ad ora e quali passi avanti ritiene necessari per il futuro?

A oggi, in Italia, la terapia Car – T è approvata per il trattamento del Linfoma diffuso a grandi cellule B e per il Linfoma mantellare per il quale gli esiti sono particolarmente promettenti. Inoltre, è ancora in fase di sperimentazione contro il Linfoma follicolare.

I risultati italiani sono assolutamente sovrapponibili a quelli degli studi registrativi ed in linea con quelli di altri paesi europei, come Germania, Francia, UK e Spagna che hanno iniziato circa un anno prima. È una terapia salvavita nuova e potente, è fondamentale conoscerla molto bene per utilizzarla al meglio. E per questo è necessario migliorare l’esperienza e la conoscenza per individuare i pazienti che ne possono beneficiare.
 

I pazienti ematologici sono molto fragili in quanto molte delle terapie a cui vengono sottoposti comportano un immunosoppressione che li espone a un maggior rischio di infezione. In questo periodo di emergenza Covid-19 quali sono le azioni che devono essere messe in atto per proteggere i pazienti?

La pandemia ha avuto un impatto molto forte sull’assistenza sanitaria e sui pazienti. Sin dall’inizio per ridurre il più possibile il rischio di infezione e le complicanze per pazienti ematologici abbiamo dovuto rivedere e modificare gli standard di cura e adottare misure adeguate alla situazione straordinaria. Sono state ridotte le visite di controllo e rimodulate le terapie per evitare gli spostamenti potenzialmente rischiosi per i pazienti, e le terapie di mantenimento se non assolutamente indispensabili sono state cancellate. Inoltre, i pazienti sono stati costantemente seguiti per telefono e per e-mail. Diciamo, una forma artigianale di telemedicina.

In quale modo la SIE - Società Italiana di Ematologia favorisce la collaborazione per rendere disponibili le nuove terapie?

La SIE mantiene un dialogo costante con le istituzioni, ad esempio con l’Istituto superiore di sanità, e l’AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco, lo scopo è interagire in modo che vengano resi disponibili dei farmaci e condotti studi rilevanti per migliorare o modificare i paradigmi terapeutici.

Durante l’emergenza Covid-19 la SIE ha formulato e reso disponibile un elenco di suggerimenti, una sorta di vademecum in diversi contesti ospedalieri e per la continua evoluzione dell’infezione  da COVID-19. L’obiettivo è di poter garantire la continuità delle terapie, che molto spesso sono salvavita come nel caso della CAR-T, ai pazienti ematologici e la tutela loro salute. Infatti i pazienti ematologici in quanto particolarmente immunodepressi, sono esposti a un rischio elevato di contagio e ad un maggiore rischio di sviluppare forme severe.

Inoltre, la SIE svolge un’importante attività educazionale per diffondere tra gli ematologi le conoscenze idonee a comprendere ed utilizzare nel modo più appropriato i nuovi farmaci e le nuove tecnologie nel settore dell’ematologia.

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