Patologie e Terapie

Aggiornamenti sulla LLC dai Congressi: ASH 2014, ASCO 2014 e 2015, SIE 2015

foto Convegno

Novembre 2015

Daniele Armiento, Giuseppe Avvisati
UOC di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

Nella figura 1 (Fig.1), vengono rappresentate, schematicamente, le più recenti linee guida proposte dal’ESMO (European Society for Medical Oncology) ed aggiornate all’Agosto 2015 per la gestione terapeutica di prima linea dei pazienti affetti da LLC. È possibile notare come, rispetto alla precedente versione del 2011, gli approcci terapeutici mirati ai pazienti con delezione del braccio corto del cromosoma 17 (del17p) o mutazione del gene TP53 (TP53mut) vedano ad oggi in primo piano, quelle che 4 anni fa rientravano solo tra le terapie sperimentali, includenti l’impiego degli inibitori di BCR.

immagine schema 3 news ematologiche

Infatti, negli ultimi anni, grazie ai risultati di diversi studi clinici, si è andato sviluppando e consolidando l’uso di questi nuovi farmaci nel trattamento dei pazienti con LLC, che sembrerebbero poter offrire differenti prospettive prognostiche nei pazienti ad alto rischio finora difficilmente gestibili con le chemioimmunoterapie convenzionali.
Il BCR (B Cell Receptor ossia recettore associato alle cellule B), rappresenta un complesso di proteine transmembrana linfocitaria costituito da un’immunoglobulina di membrana (mIg) (generalmente IgM o IgD) associato ad eterodimeri proteici legati insieme da ponti disolfuro. L’mIg rappresenta il sito recettoriale, con cui il linfocita B riconosce e lega diversi tipi di antigene (molecole estranee o autologhe in grado di innescare i processi di difesa immunitaria), mentre gli eterodimeri si comportano da trasduttori del segnale, cioè sono in grado di attivare, successivamente al legame tra l’mIg e l’antigene, una serie di reazioni a cascata, costituite prevalentemente da fosforilazione progressiva di bersagli intracellulari a valle. Queste reazioni a cascata fanno in modo che, in condizioni normali, il linfocita B che incontra per la prima volta un antigene venga attivato a proliferare e differenziarsi in plasmacellule B e Linfociti B memoria, responsabili della produzione di anticorpi verso quello specifico antigene.
Nella LLC, questo meccanismo fisiologico che porta alla produzione di plasmacellule e linfociti B memoria è alterato. L’alterazione riguarda in particolare i segnali inibitori e stimolatori a valle del BCR; a causa di ciò si assiste alla sopravvivenza cellulare dei linfociti B con sviluppo della LLC. I Linfociti patologici proliferano, infatti, in vivo, ad un ritmo che va dallo 0,1 all’1% ogni giorno.
Numerosi studi hanno permesso di evidenziare che, oltre alle mutazioni dei geni oncosoppressori, notoriamente responsabili dello sviluppo di neoplasie, anche alterazioni a carico di diversi passaggi, e quindi di diversi mediatori nella via del segnale indotto da BCR sono responsabili dello sviluppo e mantenimento del clone leucemico.
In particolare il BCR signaling è supportato da differenti proteine con attività tirosinchinasica come BTK (Bruton Tirosin Kinasi), STK (Spleen Tirosin Kinasi), e Fosfatidilinositolo 3 Kinasi.
Negli ultimi anni, numerosi studi pre-clinici prima e clinici successivamente, hanno contribuito a definire le caratteristiche farmacologiche e l’efficacia di molecole e farmaci che agiscono come inibitori selettivi di queste chinasi sia nella LLC che in altre emopatie.
Ad oggi, sono disponibili ed in approvazione nel nostro Paese, per l’applicazione nei pazienti con LLC, 2 farmaci:Ibrutinib ed Idelalisib
Sono tuttavia in fase di sperimentazione numerose altre molecole che insistono su bersagli molecolari differenti come Venetoclax e AT101.

Ibrutinib

È un farmaco somministrabile per via orale in grado di inibire irreversibilmente BTK, favorendo quindi il processo di apoptosi (morte cellulare) del linfocita B patologico grazie all’ attività di antagonismo diretta contro il BCR, e quindi contro le vie di segnale mediate da chemochine e citochine. Dopo aver dimostrato risultati promettenti in studi preclinici e clinici di dose-escalation, è stato testato in studi di fase Ib/II in pazienti con LLC pretrattata (definiti R/R o Receidivati/Refrattari) ed anziani in prima linea (definiti come TN o Treatment Naive) dimostrando, accanto ad elevati tassi di risposta (Tasso di Risposta Globale o ORR fino al 71%) e remissioni sostenute, un adeguato profilo di efficacia e tollerabilità (1,2). Nel luglio 2014 sono stati pubblicati i risultati dello studio RESONATE, uno studio multicentrico randomizzato (la randomizzazione costituisce il meccanismo di attribuzione casuale di un paziente ad un dato trattamento) condotto in diversi Paesi in cui 391 pazienti con LLC R/R venivano randomizzati a ricevere Ibrutinib ovvero Ofatumumab (anticorpo monoclonale antiCD20 completamente umanizzato che si era precedentemente dimostrato efficace ed approvato dalle Agenzie Regolatorie dei Farmaci Americana (FDA) ed Europea (EMA) nei pazienti con LLC refrattari a terapia con Fludarabina (3). Questo studio, nel confermare i dati di tossicità e di outcome, ha dimostrato una significativa riduzione nel tasso di recidiva e nel tasso di mortalità nei pazienti trattati con Ibrutinib (4).Per tali ragioni, il farmaco ha rapidamente ottenuto negli Stati Uniti l’autorizzazione all’impiego in pazienti con LLC pretrattati o con del17p dalla FDA (Food and Drug Administration) ed ha recentemente ottenuto l’approvazione anche in Europa ed in Italia con le stesse indicazioni.
Proprio con riferimento ai pazienti con del17p, che sappiamo rappresentare un subset particolarmente complesso da trattare, e privo di disponibilità terapeutiche veramente efficaci, sono stati presentati all’ASH del 2014 i risultati dell’ analisi condotta nell’ambito dello studio RESONATE, sui pazienti portatori di tale caratteristica biologica (144 casi). È stato sottolineato un tasso di risposte complessive del 82%, con il 79% dei pazienti rispondenti che non ha manifestato nuova progressione di malattia (PFR, Progression Free Survival o Tempo libero da progressione) a distanza di 12 mesi dall’inizio del trattamento (5). Si tratta di dati incoraggianti, se paragonati a quelli degli studi storici con chemioimmunoterapie in cui si evidenziava una PFS mediana non superiore agli 11 mesi. Nell’aprile di quest’anno, sono stati inoltre pubblicati i dati riguardanti l’andamento nel follow-up dei pazienti precedentemente inclusi negli studi di fase Ib/II citati in precedenza (periodo di osservazione mediano di 35 mesi). In particolare, considerando che i pazienti, avevano tutti ricevuto Ibrutinib in maniera continuativa fino ad eventuale progressione di malattia, sono state descritte ORR pari al 90% nei pazienti R/R e 84% nei TN, con miglioramenti nella qualità delle risposte (ad esempio da risposta parziale a completa) che si sono verificati con un tempo mediano di 20 mesi. Questi risultati, ben descritti anche da una PFS nel totale dei pazienti TN del 96% a 30 mesi di trattamento e 69% per i pazienti R/R, si sono tradotti in un miglioramento dell’OS (Sopravivenza Globale), con una sopravvivenza stimata a 30 mesi del 97% dei TN e 79% dei R/R. Un Follow-up più lungo ha comunque consentito di evidenziare come i pazienti a prognosi peggiore, portatori di del17p, mostrassero una PFS e OS a 30 mesi inferiori (rispettivamente del 48% e 65%), dati che hanno in parte ridimensionato l’efficacia in questa tipologia di pazienti, sebbene assolutamente superiori rispetto a quanto finora auspicabile con le chemioimmunoterapie in uso (6). Da segnalare tuttavia come un lavoro presentato all’ASH 2014 su 100 pazienti seguiti all’ MDAnderson Cancer Center e trattati con Ibrutinib, abbia dimostrato come più che la del17p, sarebbe l’ espressione di un Cariotipo Complesso (cioè la presenza di più alterazioni citogenetiche nello stesso paziente) ad inficiare in maniera significativa l’andamento dei pazienti. Il Cariotipo complesso si associa frequentemente a Del17p e potrebbe predisporre lo sviluppo di mutazioni nel sito di legame del farmaco al bersaglio proteico (7).
Per quanto riguarda i dati di tossicità relativi al trattamento, tra le tossicità ematologiche prevalgono la neutropenia e la trombocitopenia, tra quelle non ematologiche polmoniti, ipertensione arteriosa, fibrillazione atriale e diarrea. Si tratta tuttavia di tossicità prevalentemente di grado lieve/moderato, che non mostrano tendenza all’incremento nel tempo. Da segnalare anche l’incidenza di eventi emorragici nel 61% dei pazienti, il cui peso tuttavia va ridimensionato in quanto si manifesta in una popolazione di pazienti già in trattamento con cardioaspirina o terapia anticoagulante orale in una percentuale non indifferente di casi. Interessante il dato relativo allo sviluppo di linfocitosi nel 96% dei pazienti dopo inizio del trattamento con Ibrutinib, come di altri inibitori del BCR, che troverebbe una possibile spiegazione nell’alterazione del segnale dei fattori di adesione dei linfociti B clonali a livello del microambiente midollare e linfonodale, con conseguente importante riduzione nelle dimensioni di eventuali linfoadenopatie ed efflusso dei linfociti tissutali nel torrente circolatorio. Questa condizione non rappresenterebbe un aumentato rischio di progressione e tenderebbe a normalizzarsi con un tempo mediano di circa 19 settimane (8).
Sono attualmente disponibili i dati di studi di fase Ib/II di associazione dell’Ibrutinib rispettivamente con l’anticorpo monoclonale antiCD20 Rituximab (nei pazienti con LLC ad alto rischio R/R o TN) ovvero Ofatumumab (nei pazienti con LLC R/R), che hanno dimostrato nel complesso un profilo di ottima efficacia e tollerabilità ed apriranno la strada allo sviluppo di studi di fase III per questa categoria di pazienti (9,10). Vanno inoltre ricordati gli studi internazionali attualmente in corso di fase III che comparano Ibrutinib con le terapie standard: RESONATE 2 (Ibrutinib vs Chlorambucil per pazienti anziani), ALLIANCE (Ibrutinib vs Ibrutinib+Rituximab vs Bendamustina+Rituximab in pazienti anziani), E1912 (Ibrutinib+Rituximab vs FCR nei TN LLC). Oltre a questi trial internazionali vanno ricordati anche il trial Inglese FLAIR (CLL10) (che compara Ibrutinib+Rituximab vs FCR) e lo studio Gimema (Gruppo Italiano per le Malattie Ematologiche dell’Adulto) di fase II, LLC1114, che sta valutando l’ associazione Ibrutinib e Rituximab in prima linea per pazienti LLC con comorbidità. All’ASCO 2015 sono stati presentati i risultati iniziali dello studio HELIOS che ha paragonato nei pazienti trattati con lo schema Bendamustina+Rituximab, l’associazione di Ibrutinb vs Placebo (il Placebo è una sostanza che viene somministrata al paziente come farmaco, ma che in realtà è priva di principi attivi) mostrando un ORR e PFS nettamente a favore dell’ associazione Bendamustina+Rituximab+Ibrutinib (11).
Durante l’ultimo Congresso Nazionale SIE svoltosi ad inizio ottobre 2015, sono stati proposti diversi studi di biologia molecolare riguardanti le interazioni di Ibrutinib nel pathway di BCR. Nell’ambito dello stesso congresso un gruppo di ricercatori dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano ha proposto un nuovo algoritmo terapeutico intento a ridefinire il ruolo del trapianto allogenico in un epoca in cui l’efficacia dei nuovi farmaci potrebbe arrivare a rivedere le indicazioni riguardo questa scelta nei pazienti con LLC ad alto rischio(12). Mancano, tuttavia, ancora dati definitivi rispetto a questo argomento. Per tale ragione l’attitudine può ancora essere quella di utilizzare i nuovi farmaci come terapia “ponte” in grado di traghettare, con minori tossicità, il paziente ad alto rischio verso la procedura trapiantologica.

Idelalisib

Questa molecola rappresenta l’inibitore selettivo di un enzima, la δFosfatidilinositolo-3-Kinasi, coinvolto in funzioni oncogeniche, nell’ambito del BCR signaling, e costituzionalmente attivato nella LLC. L’inibizione promossa da Idelalisib, farmaco che si assume per via orale, è in grado di promuovere l’apoptosi cellulare dei linfociti B clonali e di inibire i processi di chemiotassi e di migrazione attraverso le cellule stromali. Anche in questo caso, il farmaco, dopo aver dimostrato un ottimo profilo di efficacia (ORR 72%, PFS mediano 15,8 mesi) e tollerabilità (prevalenza di polmoniti nel 20 % dei casi (13)), quando testato in monoterapia in uno studio di fase I su una popolazione di pazienti con LLC pesantemente pretrattati e con diverse caratteristiche prognostiche sfavorevoli. Il farmaco è stato valutato in uno studio multicentrico di Fase III che randomizzava l’associazione Idelalisib+ Rituximab vs Placebo+Rituximab in un subset di pazienti cosiddetti UNFIT (cioè con comorbidità associate rilevanti). I risultati dello studio, pubblicati nel marzo 2014, hanno dimostrato un ORR (81%), PFS (a 6 mesi 93%) ed OS (92%) significativamente superiori nel gruppo dei pazienti che avevano aggiunto Idelalisib. Anche quando rapportati in riferimento alla Del17p o TP53mut, i dati di PFS restavano significativamente più favorevoli nello stesso gruppo (14). Questo studio ha consentito la registrazione del farmaco per i pazienti con LLC pretrattati o in prima linea con Del17p/TP53mut in associazione con Rituximab. Anche per questa molecola, il profilo di tossicità dimostra una distribuzione differente rispetto alle comuni chemioimmunoterapie, con prevalenza di febbre, brividi, astenia, diarrea, nausea, in genere di grado lieve/moderato. Come osservato in numerose molecole che interreagiscono con il signaling di BCR, anche in questo caso è stato possibile osservare una linfocitosi transitoria associata all’inizio della terapia. Nello studio registrativo, tuttavia, l’associazione del Rituximab ha notevolmente ridotto l’entità e la durata di questo fenomeno. Durante l’ASH 2014 sono stati presentati i risultati della seconda analisi ad interim dello studio registrativo focalizzata alla valutazione dei pazienti ad alto rischio, con particolare riguardo a quelli portatori di Del17p (costituenti circa il 43% della popolazione oggetto dello studio). Con un follow-up più lungo è stato possibile definire una PFS a 12 mesi del 66% dei pazienti nel braccio Idelalisib vs il 13% del braccio Placebo, con una PFS mediana non ancora raggiunta per tutti i sottogruppi a prognosi sfavorevole (tra cui Del17p/TP53mutazione, IGHV non mutato) (15). Durante l’ultimo Congresso Nazionale SIE sono stati presentati studi di efficacia di questa molecola, quando impiegata nel trattamento di altre emopatie come il Linfoma Follicolare e la Macroglobulinemia di Waldenstrom.

 

Altre molecole con bersagli molecolari ancora in sperimentazione

AT101 e Venetoclax, sono inibitori di diversi bersagli proteici nell’ambito della famiglia del Bcl2. Queste proteine sono fisiologicamente coinvolte nei meccanismi di apoptosi cellulare o, più precisamente, rappresentano i mediatori di un complesso equilibrio fra segnali pro-apoptotici e di sopravvivenza cellulare.
Ciò che si realizza nelle cellule neoplastiche è uno sbilanciamento verso i segnali di sopravvivenza che porta all’accumulo continuo nell’organismo di linfociti neoplastici.
AT101 ha dimostrato in studi di fase II una buona efficacia e tollerabilità in combinazione con Rituximab in pazienti con LLC R/R (16).
Venetoclax è stato testato in un trial di fase I/II in pazienti con LLC R/R dimostrando un tasso globale di risposte del 79% con una PFS a 12 mesi fino al 91% dei pazienti con CR. Risultati molto convincenti, anche per questo farmaco, nei pazienti con Del17p e nei pazienti con LLC refrattaria a Fludarabina, con un ORR del 78%. Il profilo di tossicità è caratterizzato anche in questo caso prevalentemente da diarrea, nausea, neutropenia, infezioni delle vie aeree superiori ed astenia (17).

Bibliografia

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3. Wierda WG et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J C lin Oncol. 2010;28:1749-55
4. Byrd JC et al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia.
 N Engl J Med 2014;371:213-23.
5. O’Brien S et al. Efficacy and Safety of Ibrutinib in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion: Results from the Phase II RESONATE™-17 Trial. Blood 2014 124:Abs n.327 ASH 2014
6. Byrd JC et al. Three-year follow-up of treatment-naıve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood 2015;125:2497-2507
7. Thompson PA et al. Complex Karyotype, Rather Than Del(17p), Is Associated with Inferior Outcomes in Relapsed or Refractory CLL Patients Treated with Ibrutinib-Based Regimens. Blood 2014 124:Abs n.22 ASH 2014
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9. Burger JA et al. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2014;15:1090–99
10. Jaglowski SM et al. Safety and activity of BTK inhibitor ibrutinib combined with ofatumumab in chronic lymphocytic leukemia: a phase 1b/2 study. Blood 2015;126:842-850
11. Chanan-Khan AA et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab (BR) in previously treated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): First results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study. J Clin Oncol 2015;33(s):Abs.n. LBA7005
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