Patologie e Terapie

Ematologia di Precisione: la nuova frontiera per il trattamento della leucemia mieloide acuta

Marzo 2016

Sergio Amadori
Direttore U.O.C. di Ematologia, Policlinico Tor Vergata di Roma

Il concetto di “ematologia di precisione”, che deriva da quello più generale di “medicina di precisione”, si è progressivamente consolidato negli ultimi 15-20 anni con lo scopo di sviluppare trattamenti sempre più personalizzati delle neoplasie del sangue che tengano conto della notevole eterogeneità clinico-biologica che caratterizza tali patologie e che rendono di fatto unico, ai fini dell’approccio terapeutico, ogni singolo paziente. In questo contesto, la leucemia mieloide acuta (LMA) rappresenta senza dubbio un target ideale per la “ematologia di precisione” per una serie di ragioni: da un lato, i progressi ottenuti negli ultimi 30 anni con i programmi di chemioterapia convenzionale, includenti il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche nei soggetti più giovani, sono stati alquanto modesti con probabilità di lunga sopravvivenza (guarigione) in non più del 30-50% nei pazienti di età inferiore ai 60 anni, ed in meno del 10-15% di quelli con età più avanzata; dall’altro, il progressivo miglioramento delle conoscenze dei meccanismi biologici che sono alla base della proliferazione leucemica ha consentito il riconoscimento di sottotipi diversi di malattia caratterizzati da specifiche alterazioni genetiche e molecolari, aprendo così la strada allo sviluppo di farmaci cosiddetti intelligenti capaci di colpire con precisione tali bersagli. Un ulteriore impulso allo sviluppo di terapie mirate nella LMA è derivato dalla straordinaria esperienza registrata, negli ultimi 15 anni, nella leucemia mieloide cronica e nella leucemia acuta promielocitica.


La leucemia mieloide cronica (LMC), malattia mieloproliferativa cronica dall’esito inesorabilmente fatale nell'arco di pochi anni per trasformazione in leucemia mieloide acuta, ad eccezione dei pazienti curati con il trapianto, ha subito un improvviso e radicale miglioramento prognostico a partire dall’anno 2000, trasformandosi di fatto in una malattia ben controllabile sul piano clinico-ematologico, con lunga sopravvivenza e miglioramento della qualità di vita osservabili in oltre l’80% dei pazienti. Il punto di svolta è stato l’introduzione nella pratica clinica del famaco Imatinib, vero e proprio apripista delle terapie molecolarmente mirate in oncoematologia. Imatinib è un potente inibitore selettivo della proteina con attività tirosin-chinasica codificata dal gene di fusione BCR-ABL, presente nelle cellule di LMC in conseguenza di una specifica aberrazione citogenetica presente nella quasi totalità dei pazienti (cromosoma Philadelphia), la cui origine è dovuta ad una traslocazione reciproca tra un cromosoma 9 ed un cromosoma 22. Questo gene ibrido, chiamato appunto BCR-ABL, gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo della LMC, inducendo un aumento della capacità proliferativa delle cellule leucemiche e rendendole resistenti ai normali sistemi di apoptosi, ossia di controllo della moltiplicazione e sopravvivenza cellulare. Il trattamento con Imatinib è in grado di indurre una remissione ematologica completa in più del 95% dei pazienti, una remissione citogenetica completa nel 70-80% dei pazienti, ed una remissione molecolare maggiore o profonda rispettivamente nel 50-60% e nel 15-20% dei pazienti, con probabilità di sopravvivenza a 10 anni pari all’80-90%. L’arsenale terapeutico per la LMC si è recentemente arricchito di nuovi e più potenti inibitori tirosin-chinasici (Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib), con efficacia anche nei confronti della maggior parte delle forme mutate di BCR-ABL capaci di conferire resistenza all’Imatinib. In particolare, studi clinici hanno messo in evidenza come Nilotinib e Dasatinib siano in grado di indurre, con notevole rapidità, tassi di risposta molecolare completa superiori rispetto ad Imatinib, offrendo addirittura ai pazienti molecolarmente negativi la possibilità di interrompere il trattamento con la possibilità di guarigione.


figura 1 - articolo AmadoriLa leucemia acuta promielocitica (LAP) è una varietà particolare di leucemia mieloide acuta che ha beneficiato, anch’essa in maniera assolutamente straordinaria, dalla introduzione nella pratica clinica di terapie mirate, trasformandosi da malattia rapidamente fatale a causa principalmente di gravi complicanze emorragiche, nella varietà di LMA più frequentemente guaribile. Anche in questo caso, il punto di svolta è riferibile ad una migliore comprensione dei meccanismi genetico-molecolari che sono alla base della patogenesi della malattia. Era noto fin dal 1977 che la LAP si caratterizzava per la presenza di una peculiare alterazione a carico dei cromosomi 15 e 17, con scambio reciproco di materiale genico traslocazione t(15;17). Successivamente, nel 1991, si è scoperto che tale traslocazione comportava un riarrangiamento molecolare a carico del gene RAR-alfa (recettore alfa dell’acido retinoico) presente sul cromosoma 17 con il gene PML situato sul cromosoma 15, con conseguente generazione del gene di fusione PML/RAR-alfa, responsabile del blocco maturativo della differenziazione emopoietica a livello promielocitario. Per effetto di tale aberrazione genetico-molecolare le cellule leucemiche della LAP risultano estremamente sensibili alla terapia mirata con agenti farmacologici quali l’acido all-trans retinoico (ATRA), un derivato della vitamina A, ed il triossido di arsenico (ATO) che agiscono promovendo la differenziazione con successiva morte dei promielociti leucemici. Negli ultimi 20 anni, grazie anche al contributo offerto dalla ricerca italiana attraverso il gruppo cooperatore GIMEMA, numerosi studi clinici hanno dimostrato come l’aggiunta di ATRA ai regimi di chemioterapia standard, basati essenzialmente sull’impiego di farmaci antraciclinici, sia in grado di produrre elevati tassi di remissione molecolare completa (>90%) ed una probabilità di guarigione in circa l’80% dei pazienti. Per i pazienti con eventuale recidiva della malattia, l’impiego di ATO rappresenta inoltre una efficace terapia di salvataggio consentendo di riportare la malattia in remissione completa nella grande maggioranza dei casi. La dimostrata efficacia clinica di questi due farmaci mirati ha portato il gruppo GIMEMA a sviluppare del tutto recentemente, per i pazienti con LAP non ad alto rischio, uno studio clinico di confronto tra un trattamento privo di chemioterapici, basato esclusivamente sull’impiego combinato di ATRA ed ATO, con il regime tradizionale includente ATRA + chemioterapia. I risultati di questo studio, condotto in collaborazione con due gruppi cooperatori tedeschi, dimostrano che, con il nuovo approccio terapeutico, i risultati di sopravvivenza non solo non sono inferiori, ma addirittura appaiono superiori a quelli ottenibili con la terapia standard, anche con il vantaggio di una migliore qualità di vita.

Gli straordinari progressi realizzati nel trattamento della LMC e della LAP dimostrano chiaramente che è certamente possibile oggi guarire alcune forme di leucemia senza l’ausilio di chemioterapia tradizionale, utilizzando terapie di precisione in grado di colpire specifici target genetico-molecolari che sono alla base dello sviluppo della malattia. Quanto queste strategie terapeutiche innovative siano trasferibili alle altre varietà di LMA, che rappresentano complessivamente circa il 90% delle forme diagnosticate, rimane oggetto di dibattito e di intensa ricerca clinico-biologica. Come già detto, il problema è legato al fatto che la LMA si presenta estremamente eterogenea sul piano biologico, al punto che è oggi possibile riconoscere numerosi sottogruppi di pazienti, spesso numericamente molto piccoli, ciascuno caratterizzato da peculiari marcatori genetico-molecolari che comportano significativi riflessi sulla prognosi e sulla risposta alle terapie oggi disponibili. Ciò crea notevoli problemi nella conduzione della ricerca ed anche nel coinvolgimento dell’industria farmaceutica, generalmente poco interessata allo sviluppo di farmaci innovativi contro sottogruppi di LMA troppo rari per essere remunerativi. Nonostante queste difficoltà, la strada tracciata dalla positiva esperienza registrata nella LMC e nella LAP è ormai aperta, ed un numero non trascurabile di terapie mirate sono attualmente in fase avanzata di sperimentazione clinica nella LMA (Figura 1). Tra queste, particolarmente promettenti in termini di efficacia e profilo di tollerabilità, sono da segnalare:

  1. i farmaci ipometilanti, capaci di interferire con le alterazioni epigenetiche, di frequente riscontro nella LMA, promuovendo la differenziazione del clone leucemico;
  2. gli inibitori della attività tirosin-chinasica aberrante indotta da peculiari mutazioni geniche (FLT3, c-KIT), la cui presenza conferisce alla malattia una prognosi sfavorevole;
  3. i farmaci diretti contro altri bersagli molecolari (IDH1, IDH2, BCL-2), patogeneticamente di rilievo per lo sviluppo della malattia;
  4. anticorpi monoclonali (Gemtuzumab) diretti contro l’antigene CD33 espresso sulla superfice dei blasti leucemici in quasi tutti i pazienti con LMA.


figura 2 - articolo AmadoriPur essendo ancora ben lontani dai risultati ottenuti nella LMC e nella LAP, è plausibile pronosticare che, grazie agli sforzi combinati della ricerca di base e della ricerca clinica, lo sviluppo ormai inarrestabile della “medicina di precisione” consentirà, in un futuro non troppo lontano, di migliorare in maniera significativa la prognosi della LMA, tenendo conto della sua diversità biologica. Affinché questo si realizzi, c’è assoluto bisogno che la malattia venga adeguatamente caratterizzata sul piano biologico in ogni singolo paziente, attraverso l’impiego di sofisticate tecniche di laboratorio (citogenetica, biologia molecolare), consentendo così al clinico di realizzare trattamenti diversificati e sempre più personalizzati sulla base del rischio prognostico dettato dal profilo genetico-molecolare della malattia. Naturalmente le tecniche di caratterizzazione sono costose e complesse, e devono essere eseguite da laboratori di consolidata esperienza, attrezzati e specializzati in questo tipo di indagini. Queste risorse sono in genere disponibili presso i grandi centri di Ematologia, mentre i centri più piccoli spesso non hanno disponibilità in loco di un laboratorio di diagnostica oncoematologica avanzata. In analogia con quanto già fatto nella LMC, la Fondazione GIMEMA ha dato avvio, grazie anche al sostegno finanziario dell’azienda farmaceutica Novartis, alla realizzazione del progetto LabNet per la LMA. L’idea è quella di costruire una rete nazionale di laboratori che funzioni come piattaforma di diagnostica avanzata, a disposizione di tutti i centri ematologici presenti sul territorio nazionale (Figura 2). È un progetto molto ambizioso che sarà in grado di assicurare l’accesso alle più moderne tecniche di diagnostica integrata genetico-molecolare, a tutto vantaggio dei pazienti con LMA per i quali il sogno di una terapia personalizzata, più efficace e con importanti ricadute positive sulla qualità di vita, potrebbe finalmente trasformarsi in concreta realtà.

0
0
0
s2sdefault