Leucemia acuta linfoblastica Philadelphia positiva (LLA Ph+)
La leucemia acuta linfoblastica Philadelphia positiva (LLA Ph+), è una varietà di LLA di linea B, caratterizzata dalla presenza della traslocazione fra i cromosomi 9 e 22, che costituiscono così il cosiddetto cromosoma Philadelphia, nome che deriva dalla città in cui lavoravano gli scienziati che per primi lo indentificarono.
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Generalità
La traslocazione porta alla formazione della proteina di fusione BCR-ABL, in grado di attivare numerose vie cellulari che portano alla proliferazione incontrollata dei “blasti” (cellule immature anormali) della malattia.
Un tempo una delle forme più letali di leucemia, la storia della LLA Ph+ è stata rivoluzionata dall’avvento degli inibitori tirosin-chinasici specifici, in grado di bloccare in maniera selettiva la proteina alterata.
Incidenza
La LLA Ph+ rappresenta circa il 30% delle LLA dell’adulto, e si presenta più frequentemente in età avanzata. È molto rara nella popolazione pediatrica.
Diagnosi
Non appena viene posta la diagnosi di LLA di linea B, attraverso l’analisi morfologica e l’immunofenotipo, è necessario identificare prontamente se si tratta di una forma Ph+. Per farlo, viene effettuata l’analisi citogenetica, che consente di individuare il cromosoma Philadelphia accanto a eventuali altre alterazioni, e solitamente anche la FISH, metodica più rapida in grado di identificare la traslocazione 9-22. La diagnosi viene poi perfezionata da metodiche di biologia molecolare, in grado di identificare il sottotipo di proteina anomala prodotta in seguito alla traslocazione 9-22.
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Terapia
La terapia della LLA Ph+ è stata rivoluzionata dall’avvento degli inibitori tirosin-chinasici, il primo dei quali è stato l’imatinib. Questi farmaci sono stati aggiunti alla chemioterapia tradizionale, migliorando enormemente la possibilità di ottenere la remissione della malattia e una sopravvivenza prolungata. L’avvento di inibitori di seconda generazione, come il dasatinib, e di terza, come il ponatinib, ha offerto la possibilità di migliorare ulteriormente le risposte al trattamento, specie nei casi con risposta non soddisfacente a imatinib.
Vista l’efficacia degli inibitori specifici, negli ultimi anni sono stati poi proposti dal gruppo italiano GIMEMA schemi chemo-free, i quali prevedono l’impiego dell’inibitore tirosin-chinasico e degli steroidi, ma non della chemioterapia sistemica. Tale strategia ha dimostrato ottimi risultati clinici, specie nell’ottenere la remissione completa, e tossicità molto limitate. Anche con questi regimi rimane comunque necessaria la somministrazione di chemioterapia direttamente a livello del sistema nervoso centrale attraverso punture lombari medicate.
Più recentemente, sempre il gruppo GIMEMA ha testato l’anticorpo monoclonale bi-specifico blinatumumab in associazione al trattamento con steroide e dasatinib, con risultati preliminari molto positivi. Tale associazione non è però ancora approvata in Italia.Il trapianto di cellule staminali, solitamente allogenico ma talvolta anche autologo, è stato molto utilizzato nella LLA Ph+ ed è stato considerato a lungo parte fondamentale del trattamento per i pazienti che potessero tolleralo. Con l’avvento di nuove terapie è emerso che per una parte di pazienti, specie quelli che ottengono precocemente la negatività della malattia minima residua, tale procedura potrebbe non essere sempre necessaria.
Anche per la LLA Ph+ l’avvento di nuovi anticorpi monoclonali e delle CAR-T cells potrebbe rappresentare una possibilità terapeutica importante.
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