Leucemia Linfatica Acuta

Foto Leucemia Acuta Linfoide

GENERALITÀ

La leucemia linfoide (o linfoblastica) acuta (LLA) è – analogamente alla LMA – una malattia causata dalla crescita incontrollata di cellule immature (“blasti”) a livello del midollo osseo, con conseguente alterata produzione delle cellule del sangue (globuli rossi, piastrine e globuli bianchi). Nella LLA, i blasti derivano però da precursori dei linfociti, cellule specializzate della produzione di anticorpi e nel proteggere da determinati tipi di infezioni, che in seguito a complessi meccanismi genetici non riescono a maturare e cominciano a proliferare in modo incontrollato.

Oltre ad invadere il midollo osseo e il sangue, nella LLA i blasti sono in grado di raggiungere e infiltrarsi in altri organi e tessuti (linfonodi, milza, fegato, sistema nervoso centrale), più spesso che in altri tipi di leucemia acuta.

Talvolta la malattia può presentarsi con coinvolgimento di linfonodi (timo) o altri organi senza o con minima infiltrazione del midollo osseo. In questi casi si parla di linfoma linfoblastico, che viene oggi trattato con gli stessi protocolli di trattamento della LLA.

La LLA è una malattia varia, con sottotipi diversi in base alla presentazione e soprattutto al sottotipo genetico. Le attuali classificazioni si basano infatti sempre più sulle anomalie cromosomiche e geniche, che consentono di suddividere la malattia in sottogruppi con caratteristiche e risposta al trattamento differenti. Un sottotipo particolare, la LLA Philadelphia+, si differenzia dalle altre forme, ed è trattata a sé (veda qui >> link alla pagina della LLA Ph+).

Fattori di rischio

La LLA si sviluppa per cause non ancora del tutto definite. Come in altre forme di leucemia, l’esposizione a tossici, come il benzene, o precedenti trattamenti chemioterapici, aumentano il rischio di malattia. In casi rari, sono state individuate mutazioni presenti dalla nascita che predispongono allo sviluppo della malattia.

INCIDENZA

La LLA è una malattia peculiare dell’età pediatrica e rappresenta il tumore ematologico più frequente nei bambini, con una stima di 3-4 casi ogni 100.000 persone al di sotto dei 18 anni di età. L’incidenza presenta un picco entro i 10 anni di età, per calare nell’età adulta e aumentare un poco di nuovo al di sopra dei 50 anni, rimanendo comunque una malattia rara nell’età adulta.

SINTOMI

La malattia può manifestarsi in modo acuto oppure in maniera subdola, con sintomi che possono perdurare anche molte settimane.

Sintomi tipici sono quelli dovuti al calo di globuli rossi bianchi e piastrine: i pazienti possono quindi presentare infezioni, sanguinamenti, stanchezza intensa, pallore.

La crescita dei blasti può portare anche a dolori ossei diffusi, malessere, perdita di peso, all’ingrossamento del fegato, della milza e dei linfonodi, delle gengive. Talvolta possono essere presenti anche sintomi neurologici (come alterazioni della vista, della sensibilità, del movimento) per coinvolgimento da parte della malattia del sistema nervoso centrale.

Diagnosi

La diagnosi della LLA richiede una serie di analisi per caratterizzare completamente la malattia e inquadrarla dal punto di vista clinico-biologico. Tale caratterizzazione è fondamentale per la scelta della strategia terapeutica da adottare e viene effettuata a seguito di: analisi morfologica, immunofenotipica, citogenetica e di biologia molecolare.

L’analisi morfologica delle cellule, cioè l’osservazione al microscopio dello striscio di sangue (periferico e/o midollare), è il primo passo per arrivare alla diagnosi. La presenza di numerosi blasti suggerisce la diagnosi di leucemia acuta, e può essere posto il sospetto di LLA sulla base del loro aspetto, che tuttavia richiede ulteriori approfondimenti

L’analisi immunofenotipica consente di confermare la diagnosi di LLA, e di definire il sottotipo. La maggioranza delle LLA origina infatti da precursori dei linfociti di tipo B, mentre più rare sono quelle di origine T. La differenziazione tra forme B e T è essenziale, in quanto cominciano a essere disponibili trattamenti differenziati in base al sottotipo. È anche possibile che le cellule presentino marker misti di linea B e/o T e marker in comune con le LMA; in tali casi si parla di leucemie bifenotipiche o a fenotipo misto. Si tratta però di forme estremamente rare.

La citogenetica è essenziale per differenziare sottotipi con andamento, prognosi e possibilità terapeutiche differenti. Fra queste, la più rilevante l’identificazione della traslocazione tra il cromosoma 9 e il 22, che porta alla formazione del cosiddetto cromosoma Philadelphia (si veda la LLA Ph+).

L’utilizzo della biologia molecolare è di fondamentale importanza per caratterizzare il sottotipo della LLA e affianca le analisi citogenetiche. È inoltre fondamentale per individuare un marcatore utile per monitorare la risposta della malattia al trattamento, attraverso il monitoraggio della malattia minima residua (MMR).

 

FATTORI PROGNOSTICI

L’identificazione del profilo di rischio del paziente è importante per definire il trattamento migliore e, nei pazienti giovani, l’indicazione al trapianto di cellule staminali. Il rischio viene calcolato sulla base di valori come l’età, il numero di globuli bianchi, la presenza di alcune mutazioni citogenetico/molecolari, il coinvolgimento di altri organi, il tempo necessario per raggiungere la remissione completa (RC) della malattia e soprattutto il monitoraggio della malattia minima residua. Quest’ultima è infatti considerata fondamentale per valutare l’efficacia della terapia e il rischio di ricaduta.

TERAPIA

Il trattamento di base nella LLA (se negativa per il cromosoma Philadelphia) consiste di solito in un programma di polichemioterapica intensiva. La prima fase consiste in un trattamento di induzione, mirato all’ottenimento della remissione di malattia, seguita dalla terapia di consolidamento, utile per migliorare la risposta e ridurre il rischio che la malattia possa ritornare. Il programma di trattamento prevede l’alternanza di numerosi farmaci diversi, fra i quali è frequentemente presente l’asparaginasi, molto efficace ma con possibili tossicità particolari, come le alterazioni della coagulazione, che richiedono un attento monitoraggio.

Terminata la parte intensiva del trattamento, inizia la terapia di mantenimento, che è fondamentale per ridurre il rischio di recidiva. Essa consiste nella somministrazione prolungata di più farmaci a basse dosi, e la durata è di solito attorno ai 2 anni.

Per prevenire il rischio di recidiva della malattia a livello del sistema nervoso centrale, vengono poi somministrati periodicamente farmaci chemioterapici attraverso punture lombari medicate, che consentono così di trattare una parte del corpo difficilmente raggiungibile dai farmaci chemioterapici per via endovenosa od orale.

Su questo schema di base si adottano diverse strategie terapeutiche che sono perlopiù dettate dall’età del paziente e dal profilo molecolare della malattia.

Nei casi a rischio più alto, in particolare quando la MMR rimane positiva, viene valutato anche il trapianto di cellule staminali, più frequentemente allogenico.

I pazienti anziani non tollerano gli schemi intensivi di utilizzo pediatrico: vengono pertanto utilizzati protocolli meno aggressivi, con dosaggi ridotti dei chemioterapici.

Nuovi trattamenti

Negli ultimi anni sono emerse numerose terapie che hanno permesso di migliorare i risultati del trattamento dei pazienti con LLA.

Miglioramenti sono stati attribuiti all’utilizzo di schemi di ispirazione pediatrica anche nei pazienti adulti e all’evoluzione di farmaci già normalmente in uso che, grazie a nuove formulazioni, aumentano l’efficacia. Fra questi, la formulazione peghilata dell’asparaginasi, che grazie a una modifica della sua struttura biochimica consente un’esposizione maggiormente prolungata al trattamento.

Sono poi stati introdotti anticorpi monoclonali di tipo diverso. Il rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20, è utilizzabile in prima linea nelle forme di LLA B CD20 positive in associazione alla chemioterapia. Il blinatumumab, anticorpo monoclonale bi-specifico, in grado di dirigere i linfociti T del paziente contro i blasti della malattia, è impiegato nei casi con LLA B recidivata oppure con positività della MMR. L’anticorpo monoclonale coniugato anti-CD22 inotuzumab, in grado di portare una molecola di chemioterapia direttamente a livello delle cellule di malattia, è disponibile per i pazienti con LLA B recidivata, se positiva a CD22.

Le cellule CAR-T, linfociti modificati in grado di colpire specificatamente i blasti della malattia, sono stati studiati nei casi di malattia recidivata, e attualmente sono approvati nei pazienti con LLA B fino a 25 anni di età con fallimento delle precedenti terapie.

Per le forme di LLA di linea T in recidiva si è dimostrato efficace il farmaco chemioterapico nelarabina. Anticorpi monoclonali e farmaci a bersaglio molecolare sono in studio, ma non sono attualmente approvati.

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