Leucemia Linfatica Acuta

Foto Leucemia Acuta Linfoide

La Leucemia Linfatica Acuta (LLA) è una malattia caratterizzata dalla proliferazione incontrollata di una cellula staminale che non ha completato il processo di sviluppo e maturazione di una cellula della linea linfoide.

La maturazione del linfoblasto è un processo complesso che richiede una lunga e ordinata serie di eventi. Nel momento in cui quest’ordine viene alterato, il processo si interrompe. Questo può avvenire a seguito di lesioni genetiche multiple che portano le cellule a perdere una serie di funzioni, compreso il controllo replicativo, favorendo così la formazione di cloni cellulari (blasti) in grado di proliferare senza controllo, fino alla quasi totale sostituzione della normale popolazione cellulare.

Si origina così la Leucemia.

La LLA deve essere considerata una patologia sistemica poiché i blasti oltre ad invadere il midollo osseo e il sangue periferico, sono in grado di raggiungere ed infiltrarsi in altri organi e tessuti (linfonodi, milza, fegato, sistema nervoso centrale).

La malattia si sviluppa per cause non ancora definite, ma per innescarne lo sviluppo sembra essere fondamentale una componente multifattoriale. Certamente hanno rilievo le numerose lesioni genetiche che si originano nel corso dello sviluppo delle cellule ma queste, da sole, non sembrano essere sufficienti per dare origine ad una leucemia. Dal punto di vista ambientale è accertata una relazione di causalità diretta tra l’esposizione ad alte dosi di radiazioni e/o a sostanze chimiche tossiche, come il benzene, e l’insorgenza della malattia.

Probabilmente, quindi, la LLA si sviluppa per una combinazione di effetti derivanti da cause ambientali e genetiche.

Incidenza

La LAL è una malattia peculiare dell’età pediatrica e rappresenta il tumore più frequente nei bambini, con una stima di 3-4 casi ogni 100.000 persone al di sotto dei 18 anni di età. L’incidenza presenta un picco entro i 10 anni di età, per calare nell’età adulta ed aumentare un poco di nuovo al di sopra dei 50 anni, rimanendo comunque una malattia rara.

Diagnosi

La malattia può manifestarsi in modo clinicamente evidente e acuto oppure in maniera subdola, con sintomi che possono perdurare anche mesi.

Tipici sintomi rilevabili alla diagnosi sono quelli dovuti alla neutropenia, trombocitopenia e anemia. Per questo motivo la comparsa di infezioni ricorrenti, episodi emorragici o astenia, tachicardia e pallore dovrebbero indirizzare la persona verso un controllo ematologico.

La diagnosi della LLA richiede una serie di analisi per caratterizzare completamente la malattia e inquadrarla dal punto di vista clinico-biologico.
Questa caratterizzazione è fondamentale per la scelta della strategia terapeutica da adottare e viene effettuata a seguito di: analisi morfologica, citochimica, immunofenotipica e di genetica molecolare.

Analisi Morfologica e citochimica

L’analisi morfologica delle cellule, cioè l’osservazione al microscopio dello striscio di sangue (periferico e/o midollare), è il primo passo della procedura diagnostica. L’obiettivo dell’analisi è quello di rilevare la presenza di cellule linfoidi immature. Si parla di LLA se queste sono presenti in percentuali maggiori del 20% rispetto al totale.

L’analisi citochimica, che si basa sulla reazione delle cellule a specifiche colorazioni, invece potrebbe non essere dirimente poiché non esiste un test specifico per la LLA.

Immunofenotipo

Analisi fondamentale che consente di evidenziare alcune caratteristiche peculiari della cellula leucemica. Con la tipizzazione si arriva a definire il fenotipo B o T della cellula, presenti con una frequenza pari a 86% e 14% rispettivamente. È anche possibile che non si riesca a definire il fenotipo delle cellule e in questi casi si parla di leucemie «ibride» o «bifenotipiche».

Tipicamente l’antigene CD34 è quello più comunemente utilizzato per identificare la cellula leucemica.

Biologia Molecolare e citogenetica

L’utilizzo della biologia molecolare è di fondamentale importanza per la diagnosi e affianca le analisi citogenetiche. Quest’ultime, da sole, rischiano di non riuscire ad identificare tutte le anomalie cromosomiche, che sono tipicamente strutturali, in gran parte traslocazioni.

Una tipica traslocazione è quella nota come cromosoma Philadelphia in cui dallo scambio di materiale genetico tra il cromosoma 9 ed il 22, nasce una nuova proteina funzionale (BCR-ABL), causa principale della malattia. Quando questa mutazione è presente la malattia si definisce Philadelphia positiva (Ph+), negativa quando non viene rilevata (Ph-).

Fattori prognostici

L’identificazione del profilo di rischio del paziente è importante per definire la prognosi della stessa. Il rischio viene calcolato sulla base di valori come l’età, il numero di globuli bianchi, la presenza di alcune mutazioni citogenetico/molecolari, il coinvolgimento di altri organi ed il tempo necessario per raggiungere la Remissione Completa (RC) della malattia.

Oltre il 90% dei pazienti con LLA presenta delle anomalie cromosomiche di tipo e distribuzione diverse tra le forme di malattia, sia nel bambino che nell’adulto. La presenza di queste forme influenza la prognosi in modo variabile, ad esempio la presenza del gene di fusione TEL-AML1 è un indice di prognosi favorevole, soprattutto nei bambini.

Terapia

Il trattamento di una LLA richiede tipicamente un trattamento suddiviso in più fasi: induzione, consolidamento e mantenimento. In generale l’obiettivo della prima fase (induzione) è quello di eliminare le cellule leucemiche con un trattamento intensivo seguito poi da un trattamento di consolidamento al raggiungimento della remissione di malattia e uno finale di mantenimento per evitare la recidiva. Su questo schema di base si adottano diverse strategie terapeutiche che sono perlopiù dettate dall’età del paziente e dal profilo molecolare della malattia.

In casi più estremi viene valutato anche il trapianto di cellule staminali.

Particolarità

L’analisi della Malattia Minima Residua (MMR) consente di seguire la malattia ad un livello molecolare in modo da evidenziare eventuali residui di cellule leucemiche ben prima che la malattia si evidenzi dal punto di vista clinico. La valutazione della MMR è fondamentale nell’adeguamento delle terapie dopo la chemioterapia o in caso di recidiva. I dati dimostrano che una puntuale valutazione di questo aspetto porta ad un migliore risultato.

Nuove terapie

Per alcune specifiche forme di malattia, come la Leucemia Ph+ accennata nel paragrafo della diagnosi, esistono farmaci di ultima generazione, mirati a contrastare con precisione gli effetti dello specifico danno genetico.

In altri casi invece sono allo studio nuove terapie che mirano a contrastare la malattia agendo, con diverse forme, su importanti caratteristiche biologiche della cellula (trasduzione del segnale, ciclo e mobilità cellulare, ecc.).

Oltre a queste nuove frontiere della ricerca esistono anche miglioramenti dati dall’evoluzione di farmaci già normalmente in uso che, grazie a nuove formulazioni, aumentano le proprietà farmacologiche e di tollerabilità.

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