Leucemia Linfatica Cronica

Foto Leucemia linfatica cronica

GENERALITÀ

La leucemia linfatica cronica (LLC) è una malattia dei linfociti B maturi. A una iniziale proliferazione di “cloni” (copie identiche della cellula originale) linfocitari segue il coinvolgimento delle strutture linfatiche che aumentano di dimensione (linfonodi, fegato e milza).

La LLC è anche caratterizzata da una condizione di immunodepressione che favorisce l’insorgere di infezioni o complicazioni con caratteristiche autoimmuni. Possibile, anche se non frequentemente, la comparsa di neoplasie secondarie.

Le cause alla base della malattia non sono conosciute ma è stata osservata una possibile relazione a seguito dell’utilizzo di pesticidi nelle attività agricole. Inoltre, è possibile l’esistenza di una predisposizione di tipo familiare, poiché tra i familiari di rari pazienti sono state riscontrate altre patologie di tipo linfoproliferativo, compresa la stessa LLC.

È possibile che la LLC evolva in un tipo di linfoma denominato sindrome di Richter, che ricorda per le sue caratteristiche quello diffuso a grandi cellule. Tale condizione si rileva in circa il 10% dei casi e rappresenta una forma di malattia molto aggressiva.

INCIDENZA

La LLC è la forma di leucemia più frequente negli adulti in occidente e l’incidenza è stimata in 5 casi ogni 100.000 persone. La malattia è tipica dell’età più avanzata con il 40% delle diagnosi effettuate oltre i 75 anni e solo il 15% entro i 50 anni. L’età media alla diagnosi è di circa 70 anni, con una leggera prevalenza degli uomini rispetto alle donne.

DIAGNOSI

La diagnosi si basa principalmente sulla valutazione numerica, morfologica e immunofenotipica dei linfociti leucemici. La malattia viene scoperta solitamente nel corso di normali analisi di routine, al riscontro di un numero di linfociti superiore alla norma (>5000/μl) e in assenza di un quadro clinico sintomatico.

Successivamente al primo riscontro seguono la diagnosi morfologica, effettuata su striscio di sangue periferico, e la caratterizzazione immunofenotipica delle cellule, che presentano caratteristiche particolari.

Una procedura diagnostica approfondita è fondamentale per la caratterizzazione della:

  • stadiazione della malattia;
  • stratificazione del rischio e prognostica;
  • programmazione della terapia.
Dal punto di vista clinico, per definire lo stadio della malattia si utilizzano di solito due classificazioni: Rai e Binet.

Negli stadi iniziali, la malattia è sostanzialmente asintomatica e/o con un minimo coinvolgimento delle strutture linfatiche. Nel gli stadi intermedi aumenta il coinvolgimento delle strutture linfatiche, mentre negli stadi avanzati si osservano anche anemia e/o piastrinopenia.

FATTORI PROGNOSTICI e andamento CLINICO

La LLC è una malattia dal decorso estremamente eterogeneo. Accanto a forme di malattia che rimangono stabili per anni, si presentano forme aggressive che evolvono rapidamente.

Nella gran parte dei casi è comunque una malattia che progredisce lentamente e, nel caso dei pazienti più anziani (>75 anni), può essere difficile riscontrare una differenza dell’aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale.

Oltre allo stadio, negli anni sono stati individuati diversi fattori clinici, ma quelli oggi più rilevanti sembrano essere genetico-molecolari: lo stato mutazionale delle immunoglobuline, proteine di superficie presenti sui linfociti e che riflette l’origine delle cellule della LLC, ha un impatto prognostico e terapeutico riconosciuto; sono poi importanti le alterazioni cromosomiche, come quelle che coinvolgono il cromosoma 11 e il 17, e mutazioni di geni come il TP53, in quanto influenzano enormemente la scelta terapeutica.

Tali analisi approfondite vengono infatti solitamente effettuate solo nei pazienti che necessitano di essere trattati, e non in quelli asintomatici.

TERAPIA

A fronte della complessità della malattia, la strategia terapeutica non è scontata e deve essere valutata in relazione a molti fattori, primi fra tutti lo stadio di malattia.

Nei pazienti asintomatici con stadio iniziale solitamente il paziente non viene trattato, ma mantenuto sotto osservazione fino all’eventuale evoluzione della malattia.

Nei pazienti che presentano criteri di trattamento, come l’anemia, la piastrinopenia, un ingrossamento importante di milza o linfonodi o la rapida crescita dei globuli bianchi, la scelta terapeutica dipende da età e condizioni del soggetto, valutazione del rischio della malattia e delle sue caratteristiche biologiche.

Nei pazienti giovani, con malattia che presenta caratteristiche favorevoli di risposta alla terapia, vengono utilizzati schemi di chemioterapia associata ad anticorpi monoclonali che colpiscono solitamente il CD20 (molecola di superficie dei linfociti), come il rituximab e l’obinotuzumab. Nei pazienti più anziani l’intensità e il tipo di chemioterapia vengono adattate.

Lo scenario terapeutico è stato peraltro rivoluzionato dall’avvento degli inibitori tirosin-chinasici specifici, come l’idelalisib, inibitore delle PI3Kdelta, e soprattutto l’ibrutinib, inibitore della tirosin-chinasi di Bruton. Tali inibitori agiscono bloccando vie di proliferazione dei linfociti, che sono molto attive nella LLC, risultando così nell’arresto della crescita delle cellule leucemiche. L’ibrutinib viene oggi utilizzato precocemente, nei pazienti che presentano caratteristiche che predicono scarsa risposta alla chemioterapia o in recidiva.

L’avvento di venetoclax – inibitore di BCL2 che agisce favorendo le vie di morte cellulare dei linfociti della LLC – ha rappresentato poi un enorme passo avanti, con risultati molto positivi – da solo o in combinazione – sia in pazienti recidivati sia in linea precoce.

Grazie ai nuovi farmaci, l’utilizzo della chemioterapia è quindi molto più limitato rispetto al passato.

PARTICOLARITÀ

Quando il numero di linfociti B clonali è >5000/μl e non sono presenti linfonodi o organi ingrossati, ma le cellule hanno un profilo immunofenotipico compatibile con la LLC, si parla di linfocitosi B-monoclonale. Si tratta di una condizione benigna, ma che può essere predisponente a una evoluzione in LLC.

RICERCHE FUTURE

La ricerca nella LLC si focalizza oggi sullo sviluppo di nuovi inibitori tirosin-chinasici, come acalabrutinib, inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, caratterizzato da un profilo di tossicità diverso rispetto a ibrutinib e che sarà presto disponibile. Inoltre, sono in studio combinazioni diverse dei vari farmaci disponibili, con lo scopo di ottenere una risposta maggiormente profonda, raggiungendo – ci si augura –la negativizzazione della malattia minima residua.

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