Leucemia Mieloide Cronica

Foto leucemia mieloide acuta

Generalità

La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è un disordine linfoproliferativo che ha un andamento tipicamente multifasico. La malattia infatti si presenta in una fase cronica, tipicamente asintomatica, che poi evolve in una fase intermedia definita accelerata, che si distingue per la progressiva perdita della capacità maturata delle cellule midollari. La fase successiva, denominata acuta o crisi blastica, presenta il tipico blocco maturativo delle leucemia acute. Ogni fase può avere tempi di sviluppo variabili e non definibili a priori.

Le radiazioni ionizzanti sono uno degli agenti per cui si è accertata una responsabilità dell’insorgere della malattia. Per altri elementi, come il benzene, esistono indicazioni in tal senso ma ancora non vi è una certezza assoluta.

La LMC è una malattia caratterizzata da un tipico danno cromosomico (cromosoma Philadephia o Ph+) che si origina per il trasferimento biunivoco di due frammenti di cromosoma. Una parte del cromosoma 9 e del cromosoma 22 “traslocano” invertendo la loro posizione [t(9;22)]. Il problema è che questa inversione codifica per una proteina (BCR/ABL) le cui attività sono responsabili dell’insorgenza della malattia. Nelle cellule che esprimono BCR/ABL diversi meccanismi cellulari sono modificati e le cellule si moltiplicano senza controllo.

Non sono invece ancora chiari i meccanismi che portano all’evoluzione della malattia. Una possibile spiegazione è data dall’accumulo di numerose lesioni genetiche che, nel complesso, sono poi responsabili dell’evoluzione nella fase blastica.

Incidenza

La malattia colpisce circa 2 persone su 100.000 ogni anno, particolarmente tra i 40-50 anni di età e con una prevalenza per gli uomini.

Diagnosi

La quasi totalità della diagnosi è effettuata durante la fase cronica, spesso in modo assolutamente casuale attraverso i normali controlli del sangue quando si riscontra un numero di leucociti maggiore di 100000/mm3.

Altre volte il parametro fuori norma riguarda solo il numero di piastrine (>450000/mm3), rendendo più complicata la diagnosi per i sintomi simili alla Trombocitopenia.

Nelle prime fasi i sintomi clinici possono essere lievi e solitamente includono: febbricola, astenia, perdita di peso e sudorazioni notturne. In quasi la metà dei casi è possibile riscontrare una splenomegalia.

La conferma della diagnosi avviene attraverso l’analisi al microscopio dello striscio di sangue e, soprattutto, con la caratterizzazione citogenetica della traslocazione cromosomica.

Prognosi e fattori prognostici

Alla diagnosi, oltre al cromosoma Ph+, è possibile che si rilevino altri difetti genetici. Questi, pur avendo un significato prognostico nel lungo periodo, non influiscono però sull’evoluzione della malattia e non accelerano il passaggio dalla fase cronica alla fase acuta.

Terapia

La terapia della LMC è stata completamente rivoluzionata dall’avvento degli inibitori delle Tirosin Chinasi (TKI), che hanno inaugurato l'era delle terapie mirate.

Nei casi in cui non si ottenga una risposta al primo trattamento, o che insorgano resistenze al farmaco, i medici hanno oggi a disposizione le successive generazioni di inibitori. L’obiettivo è quello di ottenere una risposta molecolare completa (MMR - Major Molecular Response) e mantenere il trascritto al di sotto di una soglia definita.

Nei casi in cui questa risposta non venga comunque raggiunta e la malattia evolva nella sua fase acuta, un’opzione terapeutica potrebbe essere il trapianto di cellule staminali.

Particolarità

La resistenza ai TKI è causata da due differenti modalità di risposta, in uno a causa di una mutazione puntiforme (la sostituzione di un singolo amminoacido) che non rende possibile l’azione dell’inibitore, nell’altro attraverso l’attivazione della proliferazione clonale grazie a vie molecolari secondarie.

Le resistenze ai TKI aumentano con l’evolversi della malattia, quindi sono maggiori sia nella fase accelerata che, ancor di più, nel corso della crisi blastica.

Ricerche future

Le ricerche sono rivolte a ottimizzare le terapie esistenti attraverso l’utilizzo incrociato di tutte le generazioni di inibitori disponibili, anche per contrastare la comparsa di eventuali resistenze al trattamento.

Per coloro che invece rispondono in maniera efficace ai farmaci ed hanno ottenuto una risposta molecolare profonda (almeno MR4), l’attuale obiettivo della ricerca è quello di capire se, e per quanto tempo, sia possibile interrompere l’assunzione giornaliera degli inibitori.

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