Terapie

Foto patologie ematologiche

In questa sezione viene dedicato ampio spazio alle varie tipologie di tecniche trapiantologiche. Si parla della trasfusione di emoderivati, non trascurando il rischio trasfusionale, e della chemioterapia, sottolineandone gli scopi e le modalità di utilizzo. A tale proposito illustriamo terapie innovative come gli anticorpi monoclonali. Viene descritto il catetere venoso centrale a permanenza che è uno dei presidi della medicina moderna che trova ampio impiego per il monitoraggio emodinamico continuo. Si indaga sui rischi/benefici delle terapie radianti e si affronta il problema delle infezioni, poichè le malattie ematologiche oncologiche rendono i pazienti più sensibili alle complicanze infettive di diversa natura e gravità. Non va ovviamente trascurata la terapia del dolore intendendo con questo termine il garantire al paziente la libertà dal dolore inutile.

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Gimema

immagine staff GIMEMA con Prof Mandelli

 

La ricerca in rete

Immagine centri Gimema in Italia e nel mondoUnire sforzi e conoscenze per ottenere grandi risultati. Questo, sin dalla sua fondazione nel 1982, il principale obiettivo perseguito dal gruppo GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto), una rete collaborativa a cui aderiscono circa 150 reparti di ematologia diffusi su tutto il territorio nazionale. La Fondazione GIMEMA gestisce le ricerche promosse dal gruppo cooperatore, su proposta degli stessi ricercatori e medici che ogni giorno si confrontano con le malattie del sangue, sostenendone la realizzazione e coordinandone lo svolgimento.

Alta qualità nell’erogazione dei servizi, procedure operative certificate e aderenti alle più aggiornate normative internazionali, condivisione, passione e rigore metodologico sono gli elementi che consentono al GIMEMA di essere un affidabile e autorevole interlocutore scientifico a livello nazionale e internazionale, forte di numerose collaborazioni consolidate in tutto il mondo.

Laboratori biologici che agiscono in rete, cooperando e seguendo protocolli condivisi e procedure standardizzate, consentono di effettuare diagnosi precise utilizzando le più avanzate diagnostiche molecolari.
Diffusione della cultura scientifica, organizzazione di convegni, seminari e corsi di formazione professionale sono alcune delle attività che la Fondazione GIMEMA, attraverso la propria unità “GIMEMA InFormazione”, attua per favorire l’avanzamento della conoscenza e della ricerca sulle malattie del sangue. Attività editoriali indirizzate al grande pubblico completano l’offerta divulgativa.

La sperimentazione clinica

La sperimentazione clinica è la modalità di ricerca per comprendere se nell’uomo un metodo, una terapia, un nuovo farmaco siano effettivamente più efficaci dei precedenti. Su tutto viene innanzitutto garantita la salute del paziente, attraverso un’estesa struttura normativa e metodologica a cui i promotori devono aderire e garantire. La Fondazione GIMEMA agisce da promotore delle proprie ricerche ed è costantemente in contatto con gli enti regolatori, Comitati etici e Direzione Generale degli ospedali in cui le sperimentazioni vengono svolte.
La sperimentazione clinica offre numerosi vantaggi al paziente, quale quello di accedere a farmaci e terapie innovative sotto la scrupolosa attenzione del personale medico. Partecipare ad una sperimentazione clinica, che viene proposta dal medico in relazione a specifici parametri clinici, è un atto totalmente volontario e gratuito.

Immagine statistiche sopravvivenza alla leucemia mieloide cronicaRisultati

Ogni anno più di 3000 pazienti sono seguiti dai medici GIMEMA nell’ambito degli studi clinici attivi (oltre 50, al momento). Numeri importanti che si traducono in un rilevante flusso di comunicazioni scientifiche a livello internazionale e soprattutto in risultati concreti, con il miglioramento delle terapie disponibili.
Dalla Leucemia Mieloide Cronica dove l’aspettativa di vita dei pazienti è sempre maggiore (dal 20% all’80% la sopravvivenza a 10 anni), alla Leucemia Acuta Mieloide (il numero dei pazienti curati è quasi raddoppiato), alla Leucemia Acuta Linfoide (nella forma Ph+ si ottiene la remissione nella quasi totalità dei casi) per finire alla Leucemia Acuta Promielocitica, uno dei più grandi successi della ricerca GIMEMA che ha trasformato una vera emergenza ematologica, letale in brevissimo tempo, in una delle forme più curabili e, oggi, guaribili anche senza l’ausilio della chemioterapia. In questo contesto sempre più rilevanza assumono gli studi riguardanti la qualità di vita dei pazienti perché oggi, finalmente, esistono motivi per concentrarsi sul loro futuro.

Immagine progressi leucemia acuta promieloticaIl GIMEMA inoltre si impegna per far sì che le cure siano disponibili e gratuite per tutti. In tanti anni di attività, infatti, la Fondazione GIMEMA ha contribuito più volte a far sì che venisse aggiornato l’elenco dei farmaci non ancora in commercio in Italia ed erogati a carico del Sistema Sanitario Nazionale.
Grazie alle sperimentazioni cliniche promosse dalla Fondazione, ed alle conseguenti pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali di alto profilo scientifico, ad oggi, quattro farmaci sono stati inseriti in elenco. Questo significa che, anche se questi prodotti farmaceutici non sono ancora in commercio, il paziente può comunque beneficiarne, senza alcuna spesa a proprio carico. Questi farmaci, infatti, possono ora essere prescritti e somministrati a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

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Il mieloma

Il mieloma multiplo è un tumore maligno delle plasmacellule, cellule deputate alla produzione di anticorpi, che sono presenti anche nel midollo dei soggetti sani. Il mieloma è detto multiplo perché le plasmacellule proliferano interessando più zone del midollo, con lesioni ossee che riguardano prevalentemente la colonna vertebrale, il bacino, le costole e che possono determinare fratture patologiche. Più rare sono le forme localizzate (mieloma solitario) e quelle leucemiche (leucemia plasmacellulare). È molto frequente in età avanzata ed è caratterizzato - oltre che dalla comparsa di lesioni ossee - dalla presenza di un’elevata quantità di proteine tutte uguali (monoclonali) con possibilità di anemia, insufficienza renale e infezioni.
La terapia negli ultimi anni è cambiata radicalmente, con risultati straordinari. Il prototipo di questo cambiamento è legato a trattamenti intensivi seguiti da infusione di cellule staminali autologhe. Ma è ancor più legato all’impiego di nuovi farmaci biologici, il cui prototipo è la Talidomide che, associata al Prednisone ad alte dosi, ha cambiato la prognosi del mieloma. Tra i farmaci biologici vi sono nuove molecole fra cui il Bortezomid e la Lenalidomide. Con protocolli che prevedono anche l’associazione di più farmaci, si ottiene la remissione completa della malattia anche nei soggetti anziani, con sopravvivenza anche superiore ai 10 anni. Molto frequenti sono le gammopatie monoclonali di significato incerto, forme in genere benigne che non richiedono alcuna terapia, ma solo controlli frequenti per molti anni per diagnosticare precocemente quelle che possono trasformarsi in mieloma.
In tutte le malattie tumorali del sangue, una diagnosi sicura e precoce è fondamentale.
È quindi importante una collaborazione con i medici di famiglia e con i pediatri. Sono loro - nel caso in cui sospettino la presenza di una malattia del sangue – che devono immediatamente indirizzare il paziente a un Centro Ematologico. I Centri si trovano in tutte le Province italiane e garantiscono al malato le migliori terapie disponibili nel mondo. Ciò è possibile anche grazie all’AIL ed all’impegno straordinario in tutta Italia dei suoi volontari.

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Le Leucemie Croniche

Le leucemie croniche sono di due tipi, la mieloide cronica e la linfoide cronica. La mieloide cronica colpisce prevalentemente gli adulti.
Ma l’Imatinib, che impedisce la proliferazione leucemica a livello molecolare, ha cambiato la prognosi, con più dell’80% dei pazienti in remissione dopo 5 anni. La terapia ha un tale successo che il trapianto di cellule staminali non trova quasi mai indicazione per chi è affetto da questa forma di leucemia.
Nuovi farmaci vengono già utilizzati non solo nei pazienti resistenti, ma anche in quelli all’esordio con risultati addirittura superiori all’Imatinib.
La leucemia linfatica cronica colpisce in grande prevalenza soggetti anziani e si divide in varietà diverse in rapporto alle caratteristiche clinico-biologiche all’esordio. Vi sono forme cosiddette indolenti che non richiedono alcuna terapia e che possono addirittura avere un miglioramento spontaneo. Altre forme devono essere curate con trattamenti blandi. Altre ancora richiedono, per la loro aggressività, terapie anche molto intensive, fino al trapianto di cellule staminali.

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Indicazioni al trapianto autologo di CSE in pediatria

Le indicazioni del Ministero della Salute (www.salute.gov.it) al trapianto autologo di CSE nei bambini sono le seguenti:

  • Leucemia mieloide acuta in prima o seconda remissione dopo purificazione midollare;
  • Leucemia linfoblastica acuta in seconda remissione dopo recidiva extramidollare isolata;
  • Linfomi maligni recidivati;
  • Neuroblastoma metastatico alla diagnosi;
  • Rabdomiosarcoma metastatico alla diagnosi;
  • Sarcoma di Ewing metastatico alla diagnosi;
  • Selezionati tipi di malattie autoimmuni refrattarie ai trattamenti convenzionali e quindi a prognosi infausta.
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Tossicità

Il trapianto autologo è oggi una procedura relativamente sicura se eseguita in centri specializzati. Il miglioramento della terapia di supporto e della conoscenza dei principali effetti collaterali dei regimi di condizionamento, ha permesso negli ultimi anni di ridurre notevolmente le complicanze e la mortalità legata alla procedura (nota come Transplant Related Mortality, TRM). Tuttavia, il trapianto autologo di CSE rimane gravato da una certa tossicità e una mortalità (TRM), legata principalmente alle possibili complicanze infettive, che attualmente, almeno in centri che effettuino questa procedura in maniera routinaria, si verifica in  una percentuale non superiore al 2-3%.

Le più comuni complicanze in corso di trapianto autologo sono:

  • Mucosite del cavo orale e del tratto gastroenterico;
  • Infezioni batteriche;
  • Riattivazioni virali (es. Cytomegalovirus);
  • Cistite emorragica;
  • Tossicità epatica e malattia veno-occlusiva;
  • Tossicità polmonare con distress respiratorio;
  • Insufficienza multi organo.
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Reinfusione di CSE

Al termine della terapia di condizionamento, dopo un tempo sufficiente per eliminare dal circolo ematico i metaboliti dei farmaci somministrati, le sacche di CSE devono essere scongelate e reinfuse al paziente attraverso un catetere venoso centrale o, in alternativa, da una vena periferica di grosso calibro.
Generalmente, il processo avviene in prossimità della stanza di degenza del paziente, immergendo la sacca in un bagno termostatico in cui l’acqua distillata è mantenuta a 37°C.
La sacca viene mantenuta nel bagno termostatico fino alla scomparsa di tutti i cristalli di ghiaccio. La reinfusione delle CSE dovrebbe avvenire il più rapidamente possibile dopo lo scongelamento e, comunque, non oltre i 45 minuti dallo stesso.
Le problematiche relative all’infusione sono correlate agli effetti tossici del DMSO contenuto nelle sacche. Nella maggior parte dei casi il paziente avvertirà delle vampate di calore, nausea, secchezza delle fauci e un “cattivo” sapore.
In rari casi si possono avere degli effetti collaterali più importanti come brivido, febbre, insufficienza respiratoria, abbassamento dei valori pressori molto raramente fino allo shock.

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Criopreservazione delle CSE

Una volta raccolte, quale che sia la modalità di raccolta, le CSE devono essere conservate in maniera adeguata al fine di evitarne il deterioramento.

Negli ultimi venti anni sono state proposte diverse metodiche di congelamento a temperature variabili tra -80 e -196°C, arrivando addirittura a non congelare le cellule staminali nei casi in cui il regime di condizionamento sia di breve durata ed il tempo che intercorre tra la raccolta di cellule emopoietiche e la loro reinfusione non superi le 96-120 ore. Per permettere alle CSE di sopravvivere a queste temperature è necessario proteggere queste cellule diluendole in un agente “crioprotettivo” noto con il nome di Dimetilsulfossido (DMSO), una molecola in grado di diffondere rapidamente all’interno della cellula attraverso la membrana plasmatica riducendo il numero e le dimensioni dei cristalli di ghiaccio intracellulari che altrimenti danneggerebbero la membrana e gli organuli cellulari e proteggendo le cellule dalla disidratazione.

L’utilizzo del DMSO a concentrazione pari al 10% del volume della sospensione cellulare garantisce una buona conservazione delle cellule staminali ed un effetto tossico contenuto nei pazienti sottoposti a reinfusione. Le CSE correttamente criopreservate, possono essere utilizzate in qualsiasi momento dopo scongelamento e rimangono integre e vitali anche per lunghi periodi (es. 10-15 anni).

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Indicazioni del trapianto allogenico di CSE

Leucemia Mieloide Acuta (LMA)
Il trapianto allogenico rappresenta la terapia di scelta per le categorie di pazienti con LAM in 1° remissione a rischio sfavorevole e con MMR ancora positiva dopo terapia di consolidamento, non è attualmente indicato per i pazienti a rischio favorevole o per quelli a rischio intermedio, ma con MMR negativa dopo consolidamento.

Leucemia Linfoide Acuta (LLA)
La presenza di fattori prognostici sfavorevoli quali la presenza del cromosoma Philadelphia t(9:22), un numero di globuli bianchi/mmc > di 30.000 (se a cellule B) o > di 100.000 (se a cellule T) e il cariotipo complesso, permettono di identificare i pazienti ad alto rischio. Questo aspetto è rilevante soprattutto per i pazienti in 1a RC, nei quali l’indicazione al trapianto allogenico non è ancora ben definita. Lo studio della MMR post consolidamento fornisce ulteriore, importante indicazione per discriminare i pazienti che (MMR-) possono beneficiarsi della sola chemioterapia da coloro per i quali (MMR+) il trapianto allogenico costituisce terapia elettiva.

Sindromi Mielodisplastiche (SMD)
Il trapianto allogenico è indicato soprattutto per i pazienti che appartengono ai gruppi intermedio II e alto rischio. Nell’ultimo anno, in ambito EBMT, sono stati registrati oltre 1700 trapianti allogenici eseguiti per tale patologia, essendo tale incremento dovuto sia all’aumento delle procedure nei pazienti con età superiore ai 50 anni, sia all’estensione sempre maggiore del trapianto da donatore non correlato.

Leucemia Mieloide Cronica (LMC)
L’introduzione degli inibitori della Tirosin-Kinasi (TKI) ha nettamente migliorato la prognosi dei pazienti affetti da LMC Ph+ e drasticamente ridotto l’indicazione al trapianto allogenico, riservato ai soli pazienti non rispondenti ai TKI, rcecidivanti o in progressione di malattia.

Mielofibrosi Idiopatica
Il trapianto allogenico rappresenta attualmente l’unico trattamento curativo per la mielofibrosi, ma l’eterogeneità in termini di manifestazioni cliniche, gravità dei sintomi e prognosi richiedono un’attenta selezione.

Leucemia Linfatica Cronica (LLC)
Il trapianto allogenico rappresenta una valida alternativa per i pazienti affetti da LLC con caratteristiche a cattiva prognosi. In tale patologia l’effetto GVL esercitato dai linfociti citotossici del donatore sembra essere particolarmente evidente. Data l’età in genere avanzata dei pazienti, risulta frequente l’impiego di condizionamenti ad intensità ridotta.

Linfomi non Hodgkin e Linfomi di Hodgkin
Il trapianto autologo rappresenta il trattamento di scelta per la cura di pazienti con patologie linfomatose di particolare aggressività. L’alternativa del trapianto allogenico, al momento, è limitata ai casi di malattie recidivanti dopo autotrapianto o ad alto rischio di recidivare.

Mieloma Multiplo
L’introduzione di nuovi farmaci per la terapia dei pazienti con mieloma e l’impiego del trapianto autologo costituiscono oggi lo standard di trattamento in tale patologia. Il trapianto allogenico, per l’elevato rischio di mortalità ad esso correlato, è limitato alle condizioni di malattia recidivante dopo autotrapianto o con caratteristiche biologiche di cattiva prognosi. Tuttavia, esso rimane la sola procedura capace di consentire la guarigione.

Aplasia Midollare Grave
Il trapianto allogenico da donatore familiare HLA identico rappresenta la prima scelta per pazienti giovani, con età < 30 anni o, in assenza di comorbidità, nei pazienti compresi tra 30 e 40 anni. Nei pazienti che non dispongono di un donatore familiare HLA identico e non rispondenti alla terapia immunosoppressiva, è indicato il trapianto da donatore internazionale non correlato.

Emopatie congenite
Il razionale del trapianto allogenico nelle emopatie congenite consiste nella sostituzione della cellula staminale ematopoietica patologica con cellule sane da donatore. Questo vale tanto nelle patologie con eritropoiesi inefficace, come la talassemia, quanto nelle patologie con produzione di emoglobina “difettosa”, come la drepanocitosi.

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La Graft-versus Leukemia (GVL)

Nell’ambito del trapianto allogenico e delle manifestazioni di GVHD, si osserva una reazione di natura immunologica detta Graft-versus-Leukemia (GVL) o Graft-versus-Tumor (GVT), in quanto sostenuta dalle cellule immunocompetenti del donatore nei confronti delle cellule leucemiche o tumorali residue del ricevente. Questa reazione è particolarmente importante, in quanto consente di superare il limite della resistenza alla chemioterapia e alla radioterapia delle cellule leucemiche o tumorali, che diventano in questo caso cellule bersaglio di reazione immunomediata. Il sistema immune del donatore, in altri termini, contribuisce alle possibilità di guarigione del paziente esercitando una sorveglianza immunologica nel tempo nei confronti della malattia tumorale.

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La fase di ricostituzione emopoietica

L’infusione delle CSE viene effettuato di norma dopo 24-48 ore dal termine della chemioterapia di condizionamento, generalmente mediante un catetere venoso centrale. La tossicità extraematologica dei regimi di condizionamento si verifica entro i primi 15 giorni e può coinvolgere qualsiasi organo, cuore, rene, polmone, fegato e principalmente sistema gastroenterico con mucosite. Il condizionamento comporta la cosiddetta “fase di aplasia”, con abbassamento del valore dei globuli bianchi, delle piastrine e dell’emoglobina e conseguente esposizione ad un elevato rischio di infezioni e di emorragie che possono essere anche fatali. L’aplasia midollare termina quando le CSE infuse proliferando maturano e si differenziano in globuli bianchi, piastrine e globuli rossi.

La durata della fase di aplasia midollare è variabile e dipende dall’intensità del condizionamento, dal numero di CSE infuse e dalla fonte di CSE e dal tipo di donatore. Alla fase di aplasia segue il cosidetto “attecchimento”, cioè la fase di recupero ematologico con salita dei valori dei globuli bianchi e delle piastrine, che si verifica generalmente dopo 12-24 giorni dal giorno del trapianto.

Si definisce attecchimento in neutrofili e/o in piastrine il raggiungimento di valori di granulociti neutrofili superiori a 500/mmc, e di piastrine superiori a 20.000/mmc per almeno tre giorni consecutivi. Fino a quando l’attecchimento non è completo, il paziente è a rischio di infezioni ed emorragie e quindi necessita di un controllo particolarmente accurato. Dopo la dimissione,  il paziente verrà seguito in regime ambulatoriale e di day-hospital con cadenza settimanale fino al 100° giorno, periodo di stretta sorveglianza, quindi, in assenza di complicazioni, i controlli divengono bisettimanali fino al 180° giorno e successivamente nel paziente senza complicanze si potranno effettuare mensilmente fino al termine del primo anno post-trapianto.

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Fonti e metodiche di raccolta delle CSE

Attualmente sono 3 le fonti di CSE disponibili:

  1. midollo osseo ematopoietico
  2. sangue venoso periferico
  3. sangue cordonale.

RACCOLTA DELLE CSE DAL MIDOLLO OSSEO
Le CSE contenute nel midollo osseo vengono prelevate in anestesia generale o spinale attraverso ago-aspirati multipli di sangue midollare dalle creste iliache posteriori (espianto di midollo osseo). Per un paziente di 75 Kg vengono prelevati circa 1,5 L di sangue midollare. Il sangue midollare prelevato viene filtrato per eliminare grasso e spicole ossee e, nella stessa giornata del prelievo, infuso al paziente per via endovenosa. La mediana di cellule nucleate totali e di cellule CD34-positive, prelevate con la procedura di espianto midollare e in grado di garantire un attecchimento emopoietico duraturo,  sono rispettivamente considerate > 2 x 108/kg e > 2 x 106/kg di peso del ricevente. Rispetto al prelievo da sangue periferico, il trapianto di midollo osseo contiene una più ridotta quantità di linfociti T. Le complicanze maggiori  legate alla procedura di espianto sono rappresentate dal rischio anestesiologico. Complicanze minori sono raramente le microfratture del bacino, più spesso dolore ed ematomi della parte interessata.

RACCOLTA DELLE CSE DAL SANGUE VENOSO PERIFERICO
Sebbene in condizioni basali la quantità di CSE CD34-positive circolanti nel sangue periferico sia molto bassa, a seguito di somministrazione del fattore di crescita G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) si ottiene una elevata mobilizzazione di cellule CD34-positive dal midollo osseo al sangue periferico. Al donatore viene somministrato G-CSF per 3-5 giorni e successivamente viene sottoposto a procedura di staminoaferesi. Tale procedura si avvale dell’utilizzo di una macchina, che, in circolazione extra-corporea, è in grado di separare le cellule mononucleate dalla restante parte corpuscolata del sangue, i globuli rossi e le piastrine, che vengono, quindi, restituiti al donatore. La dose raccolta è variabile tra 2 e 8 cellule CD34+x 106/kg di peso corporeo del ricevente. L’infusione al paziente viene eseguita entro 24 ore. Nella raccolte delle CSE da sangue periferico, la dose di cellule CD34-positive raccolte è molto più elevata rispetto a quella che si raccoglie dal midollo osseo ematopoietico, così come è maggiore la concentrazione di linfociti T. In pratica, questo si traduce in un attecchimento più rapido e in un maggior rischio di GVHD, soprattutto cronica. Le complicanze più frequenti sono dovute alla somministrazione del fattore di crescita granulocitario nei giorni precedenti l’aferesi (febbricola, mialgia, cefalea) o agli squilibri elettrolitici che si possono determinare durante la procedura stessa con l’insorgenza di parestesie.

RACCOLTA DELLE CSE DAL SANGUE DI CORDONE OMBELICALE (SCO)
Il SCO è caratterizzato da un contenuto di cellule staminali emopoietiche simile a quello del midollo osseo adulto, ma con una maggiore proporzione di cellule progenitrici immature dotate di maggiore potenziale proliferativo. Il SCO, inoltre, sembra contenere una popolazione linfocitaria più primitiva ed immatura rispetto al sangue periferico, a cui funzionalmente corrisponde una ridotta reattività immunologica dei linfociti T. Il SCO è facile da raccogliere e da criopreservare, senza alcun rischio per la madre e per il neonato; esso viene raccolto al momento del parto incannulando la vena ombelicale e le CSE presenti vengono criopreservate nelle “banche del cordone”. Un limite per l’utilizzo clinico su larga scala del SCO consiste nella bassa dose di cellule nucleate totali e di CSE CD34-positive contenute nelle singole unità, dovute allo scarso volume delle stesse: ciò comporta una ripresa emopoietica più tardiva e un maggior rischio di mancato attecchimento rispetto alle altre fonti di CSE . Tale caratteristica ha inizialmente limitato l’uso del trapianto SCO ai soli pazienti pediatrici. Attualmente, tuttavia, l’applicazione del trapianto SCO nei pazienti adulti ha superato per numerosità quella della popolazione  pediatrica.

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Compatibilità e sistema HLA

Individuare un donatore di CSE idoneo per poter procedere al trapianto significa tipizzare sia donatore che ricevente, ovvero verificare, con tecniche di biologia molecolare in alta risoluzione, che le cellule dell’uno e dell’altro siano HLA compatibili, ovvero presentino gli stessi antigeni di istocompatibilità. Di conseguenza, è un pre-requisito di fondamentale importanza per il successo del trapianto allogenico che sia il ricevente che il donatore abbiano un sistema HLA il più possibile simile, in modo da limitare il rischio della condizione nota come Graft Versus Host Disease (GVHD, Malattia del Trapianto contro l’Ospite), cioè quella condizione in cui linfociti del donatore colpiscono i tessuti del ricevente, non riconoscendoli come “propri”.
I geni del sistema HLA hanno la caratteristica di essere estremamente variabili da individuo ad individuo; per tale motivo, la variabilità genetica è molto elevata al di fuori dell’ambito familiare mentre nell’ambito familiare è più ristretta ed ogni fratello ha una probabilità del 25% di essere HLA compatibile col paziente.
Tuttavia, per dare la possibilità di trovare un donatore compatibile anche a quei pazienti che non dispongono di un donatore HLA-compatibile all’interno del nucleo familiare, sono stati creati i Registri Internazionali di Donatori Volontari di CSE o i Network di Banche di Sangue di Cordone Ombelicale (SCO).

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Introduzione

Il trapianto allogenico di CSE consiste nella reinfusione di cellule staminali ematopoietiche (CSE) di un donatore (il soggetto sano) in un ricevente (il soggetto malato) dopo che il ricevente è stato “condizionato” cioè preparato con la somministrazione di chemioterapia e/o radioterapia ad alta intensità, per questo detta “sovra-massimale”  e denominata di “terapia di condizionamento”. I primi tentativi di trapianto di CSE sono stati effettuati tra gli anni ’50 e ’60 subito dopo la scoperta del sistema maggiore di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex – Human Leukocyte Antigen, MHC-HLA) ed il primo trapianto, effettuato con successo secondo i criteri di compatibilità tessutale donatore/ricevente, è stato pubblicato nel 1968. Solo nel 1975, sono stati pubblicati dal gruppo americano di Seattle (Thomas)  i risultati ottenuti nei primi 110 pazienti trapiantati con CSE da sangue midollare, fornendo le basi per l’applicazione clinica del trapianto di CSE su larga scala. Questa procedura è oggi largamente impiegata nel trattamento di molte patologie ematologiche, sia neoplastiche che non neoplastiche, e rappresenta una valida opzione terapeutica anche per alcune patologie dismetaboliche congenite e gravi deficit immunitari. Contrariamente a quanto accade per il trapianto autologo di CSE, il razionale del trapianto allogenico non si basa solo sulla capacità della chemioterapia e/o radioterapia di condizionamento di eradicare la malattia, ma anche sull’effetto immunologico del trapianto stesso, cioè sulla capacità dei linfotici T del donatore di eliminare, con un meccanismo noto come “Graft Versus Leukemia” (GVL), le cellule neoplastiche del ricevente eventualmente ancora presenti nel ricevente nonostante la terapia di condizionamento.

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Il dolore dell'anziano

Nell'anziano il benessere, la qualità della vita ed il livello di autonomia, determinanti primarie della sua salute, difficilmente riconoscono un unico agente responsabile; sono invece invariabilmente condizionati dall'interazione complessa di più problemi di ordine medico, psicologico e sociale, ognuno dei quali con caratteristiche che differenziano l'anziano dal soggetto adulto. Anche dal punto di vista clinico si può rilevare una grande vulnerabilità e complessità; l'espressione delle malattie e dei disturbi è frequentemente atipica e subdola; gli anziani presentano maggiore incidenza di problemi cognitivi, affettivi e funzionali, sono particolarmente esposti ai danni da farmaci, sono spesso socialmente isolati ed hanno problemi di ordine economico. Nel corso dell'invecchiamento si verifica una progressiva riduzione età-correlata della funzione di numerosi organi, una ridotta capacità di conservare l'equilibrio interno di fronte alle varie sollecitazioni esterne.
Correlato all’età è anche il numero di condizioni patologiche che espone i pazienti all'uso di più farmaci ed ai problemi iatrogenici connessi. Il sintomo, come elemento di selezione tra il sano e l'ammalato, perde parte del significato che lo caratterizza nel giovane e nell'adulto; molte espressioni sintomatologiche sono indipendenti dalla malattia; alcuni processi morbosi non producono sintomi, mentre la loro qualità non e' necessariamente predittiva della gravità della patologia.
In questo contesto come possono essere interpretati i segni ed i sintomi nella complessità degli eventi che oggettivamente coinvolgono l'intera persona e quindi anche la sintomatologia? Come è possibile rispondere a questo quadro complesso e difficilmente inquadrabile in schemi? Il comportamento da adottare di fronte al dolore dell’anziano potrebbe essere impresa senza fine e senza significato tanti sono gli atteggiamenti di chi è esposto al dolore dell’altro con la responsabilità di curare. Tuttavia alcuni aspetti devono essere tenuti in considerazione come fondamentali.

  1. Il dolore deve insegnare la finitezza. La finitezza convince che il nostro agire non riuscirà mai a superare i limiti imposti dalla natura e che è già atto di grande importanza riuscire con la medicina ad avvicinarsi ai confini che la natura stessa ha posto per la vita di ogni uomo.
  2. Il dolore non concede spiegazioni. Nella storia del pensiero filosofico e morale sono state date mille interpretazioni del dolore, nel tentativo di offrire all’uomo una ragione della sua sofferenza. Tutte hanno fallito di fronte al mistero del dolore innocente. Anche la scienza si è fermata, né molto hanno potuto le sue teorie. Resta però in ciascuno di noi la tensione per cercare un punto di appoggio che aiuti a proseguire nel difficile percorso della vita.
  3. Il dolore insegna la compassione. Non sappiamo spiegare il dolore, le armi della terapia sono spesso spuntate o limitate, non conosciamo perché il dolore diventa un’esperienza devastante: sappiamo però che il nostro principale dovere è quello di rispondere al timore di abbandono dell’ammalato. Guai a tradire questa responsabilità perché si teme un coinvolgimento eccessivo; sarà segno di equilibrio saper conservare la necessaria lucidità e distacco senza rifiutare l’appoggio nel momento del bisogno, quando il dolore allontana l’ammalato dalla comunità e lo fa sentire solo anche in mezzo alla folla.
  4. Il dolore impone preparazione. Poiché spesso la cura del dolore è impresa difficile, condannata a fallimenti più o meno parziali, gran parte degli operatori rifuggono da qualsiasi coinvolgimento, con il risultato che la cura del dolore diviene un’impresa poco approfondita sul piano culturale e formativo, prima ancora che su quello pratico. La preparazione fornisce capacità per il lavoro di équipe, indispensabili per la gestione prolungata di pazienti con bisogni clinico-assistenziali multiformi. L’adozione di linee guida e di protocolli operativi induce ad un lavoro di gruppo, seppure carico di difficoltà e di aspetti critici.
  5. Il dolore impone coraggio. Coraggio significa evitare la fuga di fronte alla sofferenza e alla possibilità non remota di un fallimento dell’intervento terapeutico, ma vuol dire anche la capacità e la determinazione nel mettere in atto tutti mezzi disponibili, in particolare i farmaci analgesici-narcotici. La coscienza della pervasività del dolore deve dare il coraggio delle decisioni, anche di fronte al timore di effetti collaterali indesiderati.

Dott. Renzo Rozzini
Direttore Dipartimento di Medicina e Geriatria, Ospedale Poliambulanza, Brescia

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Anemia da insufficienza renale cronica

E’ una forma di anemia normocromica associata ad insufficienza renale cronica con deficit di produzione di eritropoietina e accorciamento della vita media dei globuli rossi.

Si può associare ad una carenza marziale in caso di perdita ematica cronica dalle vie urinarie.

Infatti se vi è un quadro cronico di pielonefrite, l’assetto marziale è identico a quello delle malattie infiammatorie croniche. La terapia prevede la somministrazione di eritropoietina.

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Le anemie emolitiche

Sono dovute ad una eccessiva distruzione dei globuli rossi, per cause intrinseche (il deficit è legato alla struttura del globulo rosso) o estrinseche (il danno viene solo subito dal globulo rosso).

I sintomi sono molto variabili a seconda della natura del disordine responsabile dell’accelerata distruzione del globulo rosso e dalla velocità con cui avviene questa distruzione: si possono infatti, avere delle situazioni di emolisi cronica in cui il midollo può compensare completamente l’emolisi e non vi è anemia, oppure di emolisi acuta con gravissima anemia. I parametri di laboratorio alterati sono sempre la conta reticolocitaria che risulta incrementata e la bilirubina indiretta anche essa aumentata. Altri parametri che completano il quadro laboratoristico sono: l’incremento della lattico-deidrogenesi, ipersideremia, iperplasia midollare eitroide e una riduzione dell’aptoglobina sierica se l’emolisi è extravascolare.
Tra i sintomi specifici, ricordiamo la splenomegalia e l’ittero (colorito giallastro della cute), che tipicamente, e a differenza delle epatopatie, non determina prurito. Si può avere calcolosi biliare, per l’eccessiva concentrazione di pigmenti biliari nella bile per l’aumentato catabolismo dell’emoglobina. Le crisi emolitiche si possono accompagnare a febbre, brividi, malessere generale, dolori lombari o addominali.
Nelle forme congenite si possono riscontrare alterazioni della struttura ossea e ulcerazioni croniche degli arti inferiori.

Tra le forme congenite da deficit intrinseco, ricordiamo:

  1. sferocitosi ereditaria: autosomica dominante, legata a deficit di proteine specifiche di membrana del globulo rosso (spectrina e anchirina), che determinano una forma dei globuli rossi molto simile ad una sfera (sferociti). Tale forma determina una minore deformabilità delle emazia nel passaggio attraverso i piccoli vasi con accorciamento della vita media del globulo rosso per intrappolamento nei sinusoidi splenici. La terapia prevede la splenectomia che migliora il grado di anemia e riduce le complicanze.
  2. ellissocitosi ereditaria: i globuli rossi hanno una tipica forma ellittica, dovuta al deficit di proteine della membrana cellulare. E’ a trasmissione autosomica dominante ed il difetto sarebbe nella sintesi della spectrina. Esistono forme latenti e asintomatiche compensate dalla iperattività midollare. La terapia delle forme conclamate è la splenectomia.
  3. enzimopatie: come il deficit di piruvico-chinasi o di glucosio 6 fosfato-deidrogenasi, enzimi che intervengono nel metabolismo glucidico, indispensabile per la sopravvivenza del globulo rosso. Nel primo caso, a trasmissione autosomica recessiva, la carenza enzimatica determina una minore disponibilità di ATP con conseguente emolisi; il quadro clinico è variabile, con emolisi cronica complicata da riacutizzazioni e la terapia è trasfusionale e chelante, con splenectomia solo nei casi più gravi.

Il deficit di G6PD è a trasmissione legata al sesso, molto eterogenea, in cui le emazia non sono in grado di riparare i danni ossidativi e si produce l’emolisi. Nella forma congenita ad esordio precoce vi è ittero neonatale grave, mentre nella forma giovanile vi è un quadro di emolisi cronica con riacutizzazioni legate a contatto con agenti ossidanti. Il fauvismo è caratterizzato da crisi emolitiche acute in seguito all’ingestione o al contatto con fave. La terapia prevede in caso di crisi una terapia trasfusionale.

Da deficit estrinseco:
possono essere provocate da agenti provenienti dall’esterno o da particolari condizioni del circolo e dei vasi (da frammentazione); particolarmente frequenti sono le forme autoimmuni, che possono essere suddivise in tre categorie, da anticorpi caldi, da anticorpi freddi e da anticorpi bifasici. Quelle da anticorpi caldi, sono dovute ad una immunoglobulina tipo Ig G attiva contro antigeni presenti sui globuli rossi del paziente. Possono essere primitive (forme idiopatiche) o secondarie a malattie linfoproliferative, a patologie autoimmuni od a neoplasie. Le forme da anticorpi freddi sono dovute ad una immunoglobulina Ig M e sono monoclonali (tutte uguali). Nel 90% dei casi sono dovute ad un disordine linfoproliferativo; più raramente sono secondarie ad una infezione da Mycoplasma Pneumoniae. Queste forme si mettono in evidenza con test di laboratorio (test di Coombs diretto e indiretto) che dimostra l’anticorpo. Le anemie a decorso acuto sono caratterizzate da febbre elevata, cefalea, dolore lombare, ittero ed emissione di urine color marsala. Gli esami di laboratorio evidenziano una bilirubinemia indiretta, una lattico-deidrogenasi elevata, un test di Coombs diretto positivo e la terapia prevede di ripristinare i valori di emoglobina, mediante somministrazione di cortisone e di immunosoppressori e nella risoluzione della causa scatenante.

Le anemie emolitiche croniche da autoanticorpi caldi sono associate a connettiviti, a neoplasie come i linfomi o la leucemia linfatica cronica a cirrosi epatica. Hanno esordio subdolo con possibili crisi di riacutizzazione ed il quadro laboratoristico è simile a quello delle forme acute. Le forme da autoanticorpi freddi sono usualmente idiomatiche o talora associate a sindrome linfoproliferativa o epatopatia cronica; vi sono episodi di emolisi in seguito all’esposizione al freddo con cianosi delle estremità. La terapia è scarsamente efficace e si utilizzano gli immunosoppressori o la terapia trasfusionale in caso di pericolo di vita.

L’emoglobinuria parossistica a frigore (di Donath-Landsteiner) è associata come forma acuta alla sifilide o ad infezioni virali, causata da un anticorpo IgG bitermico. Si deve evitare l’sposizione al freddo e si ricorre agli steroidi o alla terapia immunosoppressiva.

Le anemie emolitiche da danno estrinseco possono essere legate anche ad agenti fisici per un danno meccanico alla superficie del globulo rosso (alterazioni del microcircolo per microtrombosi, valvulopatie meccaniche, ustioni). Vi può essere emoglobinuria e la terapia è la risoluzione della patologia di base. Le anemie da agenti chimici sono dovute all’esposizione ad alcune sostanze tossiche, come il veleno di alcuni serpenti, il trinitrotoluene, l’idrogeno arsenicate. Si possono identificare grazie alla presenza dei corpi di Heinz adesi alla superficie dei globuli rossi, tipici polimeri di molecole emoglobinichedenaturate. Anche alcuni agenti patogeni infettivi possono determinare anemie emolitiche come il Mycoplasma pneumonite, il citomegalovirus o le infezioni protozoarie.

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Anemia delle malattie croniche

E’ una forma di anemia iporigenerativa associata a patologie infiammatorie croniche: si riscontra in associazione con neoplasie (forme epiteliali o linfomatose), malattie infettive di varia natura (endocarditi batteriche, tifo, sepsi, infezioni polmonari croniche come bronchiectasie, ascessi) o patologie autoimmunitarie come le connettiviti (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico).

Si tratta usualmente di una forma di anemia normocromica - microcitica, con bassa percentuale di reticolociti, iposideremia e iperferritinemia.
Si realizza per meccanismi patogenetici diversi: tra i principali la produzione di epcidina, proteina sintetizzata nel fegato in seguito a stimolo flogistico, in grado di ridurre l’assorbimento intestinale di ferro. In condizioni di flogosi cronica avviene anche l’iperproduzione di lattoferrina, proteina che compete con la transferrina, cedendo ferro ai tessuti e non ai precursori dei globuli rossi per la formazione di emoglobina. Alla patogenesi concorre anche l’inadeguata secrezione della eritropoietina in risposta allo stimolo anemico e la iper produzione di citochine ad attività soppressiva sul processo eritropoietico (IFN?, TNF?, IL6).
I sintomi di tale forma di anemia sono scarsi, l’esordio è piuttosto lento, mascherati dai sintomi della patologia di base: l’emoglobina è generalmente compresa fra 7-11 gr/dl, i reticolociti sono normali o lievemente diminuiti. Nell’esame del midollo vi è una assenza dell’iperplasia eritroide di compenso, che si osserva in altre forme di anemia e l’assenza dei sideroblasti ad anello. Vi sono segni evidenti di un aumento di ferro nei macrofagi midollari.
E’ necessario fare diagnosi differenziale con l’anemia sideropenica (ma in questo caso la sideremia è bassa ma la ferritina normale), con l’anemia da insufficienza renale cronica e con l’anemia sideroblastica.
La terapia prevede la cura della patologia di base, la terapia trasfusionale e soprattutto l’eritropoietina.

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Patologie e terapie

Foto area medica

Questa area è diretta in particolare a pazienti e familiari per fornire indicazioni e informazioni sulle malattie del sangue. In queste pagine troverete notizie sulle principali patologie ematologiche, sulle modalità per il conseguimento della diagnosi e sulle principali pratiche terapeutiche. Siamo, infatti, convinti che l’informazione favorisca un rapporto sereno con l’equipe curante: un’alleanza terapeutica fondamentale per affrontare con determinazione e serenità la malattia.

 

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Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (CSE)

Foto trapianto allogenico

 

  • introduzione

    Il trapianto allogenico di CSE consiste nella reinfusione di cellule staminali ematopoietiche (CSE) di un donatore (il soggetto sano) in un ricevente (il soggetto malato) dopo che il ricevente è stato “condizionato” cioè preparato con la somministrazione di chemioterapia e/o radioterapia ad alta intensità, per questo detta “sovra-massimale”  e denominata di “terapia di condizionamento”. I primi tentativi di trapianto di CSE sono stati effettuati tra gli anni ’50 e ’60 subito dopo la scoperta del sistema maggiore di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex – Human Leukocyte Antigen, MHC-HLA) ed il primo trapianto, effettuato con successo secondo i criteri di compatibilità tessutale donatore/ricevente, è stato pubblicato nel 1968. Solo nel 1975, sono stati pubblicati dal gruppo americano di Seattle (Thomas)  i risultati ottenuti nei primi 110 pazienti trapiantati con CSE da sangue midollare, fornendo le basi per l’applicazione clinica del trapianto di CSE su larga scala. Questa procedura è oggi largamente impiegata nel trattamento di molte patologie ematologiche, sia neoplastiche che non neoplastiche, e rappresenta una valida opzione terapeutica anche per alcune patologie dismetaboliche congenite e gravi deficit immunitari. Contrariamente a quanto accade per il trapianto autologo di CSE, il razionale del trapianto allogenico non si basa solo sulla capacità della chemioterapia e/o radioterapia di condizionamento di eradicare la malattia, ma anche sull’effetto immunologico del trapianto stesso, cioè sulla capacità dei linfotici T del donatore di eliminare, con un meccanismo noto come “Graft Versus Leukemia” (GVL), le cellule neoplastiche del ricevente eventualmente ancora presenti nel ricevente nonostante la terapia di condizionamento.

  • Le CSE CD34-positive

    Le CSE, note anche con il nome di cellule CD34-positive per la presenza sulla loro superficie di questa molecola distintiva, sono cellule contenute nel midollo osseo ematopoietico e, in quantità nettamente minori anche nel sangue venoso periferico. Queste cellule sono in grado di dividersi e dare origine a due cellule figlie, una che va a ricostituire il patrimonio della CSE, e l’altra, che attraverso ulteriori divisioni, darà origine alle cellule del sangue venoso periferico, cioè i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine (differenziamento). Potenzialmente, inoltre, le CSE sono in grado di dare origine a molte altre cellule del fegato, del polmone, dell’osso, del cervello e persino dei muscoli.
    
Le caratteristiche fondamentali delle CSE, che ne rendono possibile l’uso clinico nel trapianto, sono rappresentate da:

    • capacità di automantenimento;
    • differenziazione in precursori dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine;
    • capacità dopo essere state infuse per via endovenosa, di raggiungere la sede midollare e di insediarsi nel microambiente (“homing”);
    • capacità di restare vitali dopo processi di manipolazione come la criopreservazione e lo scongelamento.
  • Compatibilità e sistema HLA

    Individuare un donatore di CSE idoneo per poter procedere al trapianto significa tipizzare sia donatore che ricevente, ovvero verificare, con tecniche di biologia molecolare in alta risoluzione, che le cellule dell’uno e dell’altro siano HLA compatibili, ovvero presentino gli stessi antigeni di istocompatibilità. Di conseguenza, è un pre-requisito di fondamentale importanza per il successo del trapianto allogenico che sia il ricevente che il donatore abbiano un sistema HLA il più possibile simile, in modo da limitare il rischio della condizione nota come Graft Versus Host Disease (GVHD, Malattia del Trapianto contro l’Ospite), cioè quella condizione in cui linfociti del donatore colpiscono i tessuti del ricevente, non riconoscendoli come “propri”.
    I geni del sistema HLA hanno la caratteristica di essere estremamente variabili da individuo ad individuo; per tale motivo, la variabilità genetica è molto elevata al di fuori dell’ambito familiare mentre nell’ambito familiare è più ristretta ed ogni fratello ha una probabilità del 25% di essere HLA compatibile col paziente.
    Tuttavia, per dare la possibilità di trovare un donatore compatibile anche a quei pazienti che non dispongono di un donatore HLA-compatibile all’interno del nucleo familiare, sono stati creati i Registri Internazionali di Donatori Volontari di CSE o i Network di Banche di Sangue di Cordone Ombelicale (SCO).

  • Tipologia di trapianto allogenico

    Parliamo di:

    1. Trapianto singenico quando il donatore è rappresentato da un gemello identico omozigote.
    2. Trapianto allogenico di CSE da donatore familiare compatibile quando il donatore HLA-compatibile viene trovato all’interno del nucleo familiare del paziente (probabilità di circa il 25-30%).
    3. Trapianto allogenico di CSE da donatore volontario quando il donatore è un volontario iscritto nei Registri Internazionali di Donatori di CSE. Il tempo mediano per l’identificazione di un donatore volontario HLA compatibile può variare  da 1 a 16 mesi.
    4. Trapianto allogenico di CSE da sangue di cordone ombelicale (SCO) quando la fonte di CSE è costituita dal SCO prelevato al momento del parto da donatrici sane e accuratamente selezionate e conservato in Banche di SCO. Il tempo mediano per l’identificazione è di sole 3 settimane.
    5. Trapianto allogenico di CSE da familiare non compatibile (aploidentico) quando il donatore condivide con il paziente almeno un aplotipo del sistema HLA, condizione che è naturalmente riscontrabile nei genitori e figli del paziente. Il tempo mediano per la sua identificazione corrisponde ai tempi dello studio dell’HLA, cui seguono circa 10-15 giorni per la preparazione alla donazione. La scelta di questo tipo di trapianto è spesso dettata dall’urgenza clinica dello stesso.
  • Fonti e metodiche di raccolta delle CSE

    Attualmente sono 3 le fonti di CSE disponibili:

    1. midollo osseo ematopoietico
    2. sangue venoso periferico
    3. sangue cordonale.

    RACCOLTA DELLE CSE DAL MIDOLLO OSSEO
    Le CSE contenute nel midollo osseo vengono prelevate in anestesia generale o spinale attraverso ago-aspirati multipli di sangue midollare dalle creste iliache posteriori (espianto di midollo osseo). Per un paziente di 75 Kg vengono prelevati circa 1,5 L di sangue midollare. Il sangue midollare prelevato viene filtrato per eliminare grasso e spicole ossee e, nella stessa giornata del prelievo, infuso al paziente per via endovenosa. La mediana di cellule nucleate totali e di cellule CD34-positive, prelevate con la procedura di espianto midollare e in grado di garantire un attecchimento emopoietico duraturo,  sono rispettivamente considerate > 2 x 108/kg e > 2 x 106/kg di peso del ricevente. Rispetto al prelievo da sangue periferico, il trapianto di midollo osseo contiene una più ridotta quantità di linfociti T. Le complicanze maggiori  legate alla procedura di espianto sono rappresentate dal rischio anestesiologico. Complicanze minori sono raramente le microfratture del bacino, più spesso dolore ed ematomi della parte interessata.

    RACCOLTA DELLE CSE DAL SANGUE VENOSO PERIFERICO
    Sebbene in condizioni basali la quantità di CSE CD34-positive circolanti nel sangue periferico sia molto bassa, a seguito di somministrazione del fattore di crescita G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) si ottiene una elevata mobilizzazione di cellule CD34-positive dal midollo osseo al sangue periferico. Al donatore viene somministrato G-CSF per 3-5 giorni e successivamente viene sottoposto a procedura di staminoaferesi. Tale procedura si avvale dell’utilizzo di una macchina, che, in circolazione extra-corporea, è in grado di separare le cellule mononucleate dalla restante parte corpuscolata del sangue, i globuli rossi e le piastrine, che vengono, quindi, restituiti al donatore. La dose raccolta è variabile tra 2 e 8 cellule CD34+x 106/kg di peso corporeo del ricevente. L’infusione al paziente viene eseguita entro 24 ore. Nella raccolte delle CSE da sangue periferico, la dose di cellule CD34-positive raccolte è molto più elevata rispetto a quella che si raccoglie dal midollo osseo ematopoietico, così come è maggiore la concentrazione di linfociti T. In pratica, questo si traduce in un attecchimento più rapido e in un maggior rischio di GVHD, soprattutto cronica. Le complicanze più frequenti sono dovute alla somministrazione del fattore di crescita granulocitario nei giorni precedenti l’aferesi (febbricola, mialgia, cefalea) o agli squilibri elettrolitici che si possono determinare durante la procedura stessa con l’insorgenza di parestesie.

    RACCOLTA DELLE CSE DAL SANGUE DI CORDONE OMBELICALE (SCO)
    Il SCO è caratterizzato da un contenuto di cellule staminali emopoietiche simile a quello del midollo osseo adulto, ma con una maggiore proporzione di cellule progenitrici immature dotate di maggiore potenziale proliferativo. Il SCO, inoltre, sembra contenere una popolazione linfocitaria più primitiva ed immatura rispetto al sangue periferico, a cui funzionalmente corrisponde una ridotta reattività immunologica dei linfociti T. Il SCO è facile da raccogliere e da criopreservare, senza alcun rischio per la madre e per il neonato; esso viene raccolto al momento del parto incannulando la vena ombelicale e le CSE presenti vengono criopreservate nelle “banche del cordone”. Un limite per l’utilizzo clinico su larga scala del SCO consiste nella bassa dose di cellule nucleate totali e di CSE CD34-positive contenute nelle singole unità, dovute allo scarso volume delle stesse: ciò comporta una ripresa emopoietica più tardiva e un maggior rischio di mancato attecchimento rispetto alle altre fonti di CSE . Tale caratteristica ha inizialmente limitato l’uso del trapianto SCO ai soli pazienti pediatrici. Attualmente, tuttavia, l’applicazione del trapianto SCO nei pazienti adulti ha superato per numerosità quella della popolazione  pediatrica.

  • Regimi di condizionamento

    Il regime di condizionamento pre-trapianto consiste nella somministrazione, in un periodo di tempo variabile tra 2 e 9 giorni, di alte dosi di chemio +/- radioterapia prima delle infusione delle CSE al fine di raggiungere due obiettivi principali:

    1. L’eradicazione della malattia di base sfruttando l’effetto mieloablativo di dosi sovra-massimali di chemio-radioterapia, determinando la  totale  scomparsa  del  compartimento di cellule staminali totipotenti malate del paziente e di “creare spazio” alle cellule progenitrici del donatore sano;
    2. Il superamento della barriera immunologica dell’ospite mediante l’uso di agenti chemioterapici con potente effetto immunosoppressore;

    I regimi di condizionamento attualmente utilizzati per il trapianto allogenico si basano sull’uso di farmaci con azione mieloablastiva (Busulfano, Ciclofosfamide, Melfalan), oppure sull’uso della radioterapia (“Total Body Irradiation”, TBI). Questi regimi di chemioterapia sono molto intensivi e, per tale motivo, è necessaria una rigorosa selezione del paziente da sottoporre a trapianto.

    Vengono oggi considerati eleggibili per un trapianto allogenico con condizionamento “mieloablativo” i pazienti di età inferiore a 55-60 anni, in buone condizioni generali, con funzionalità cardiaca, renale e respiratoria conservata, che non presentino altre gravi patologie al momento del trapianto. A partire dalla seconda metà degli anni ‘90, per poter estendere la procedura trapiantologica allogenica anche a pazienti non in grado di tollerare  regimi di condizionamento “mieloablativi”, è iniziata la sperimentazione clinica di regimi di condizionamento ad intensità ridotta (Reduced Intensity Conditioning; RIC), basati sull’impiego di agenti immunosoppressivi e mielotossici a dosi non mieloablative, con conseguente minore tossicità globale. I condizionamenti RIC basano il loro potere terapeutico non tanto sull’azione citoriduttiva della chemio-radioterapia, quanto sull’effetto allogenico, immunoterapeutico del trapianto stesso, quindi sull’effetto “Graft-versus Leukemia” (GVL). Il trapianto allogenico con condizionamento RIC è ben tollerato e risulta ormai eseguibile anche in pazienti di età avanzata, fino anche a più di 70 anni, o nei pazienti più giovani  utilizzabile in quelli  con performance status non adeguato.

  • La fase di ricostituzione emopoietica

    L’infusione delle CSE viene effettuato di norma dopo 24-48 ore dal termine della chemioterapia di condizionamento, generalmente mediante un catetere venoso centrale. La tossicità extraematologica dei regimi di condizionamento si verifica entro i primi 15 giorni e può coinvolgere qualsiasi organo, cuore, rene, polmone, fegato e principalmente sistema gastroenterico con mucosite. Il condizionamento comporta la cosiddetta “fase di aplasia”, con abbassamento del valore dei globuli bianchi, delle piastrine e dell’emoglobina e conseguente esposizione ad un elevato rischio di infezioni e di emorragie che possono essere anche fatali. L’aplasia midollare termina quando le CSE infuse proliferando maturano e si differenziano in globuli bianchi, piastrine e globuli rossi.

    La durata della fase di aplasia midollare è variabile e dipende dall’intensità del condizionamento, dal numero di CSE infuse e dalla fonte di CSE e dal tipo di donatore. Alla fase di aplasia segue il cosidetto “attecchimento”, cioè la fase di recupero ematologico con salita dei valori dei globuli bianchi e delle piastrine, che si verifica generalmente dopo 12-24 giorni dal giorno del trapianto.

    Si definisce attecchimento in neutrofili e/o in piastrine il raggiungimento di valori di granulociti neutrofili superiori a 500/mmc, e di piastrine superiori a 20.000/mmc per almeno tre giorni consecutivi. Fino a quando l’attecchimento non è completo, il paziente è a rischio di infezioni ed emorragie e quindi necessita di un controllo particolarmente accurato. Dopo la dimissione,  il paziente verrà seguito in regime ambulatoriale e di day-hospital con cadenza settimanale fino al 100° giorno, periodo di stretta sorveglianza, quindi, in assenza di complicazioni, i controlli divengono bisettimanali fino al 180° giorno e successivamente nel paziente senza complicanze si potranno effettuare mensilmente fino al termine del primo anno post-trapianto.

  • La Graft-versus-Host Disease (GVHD)

    La GVHD è la complicanza specifica che si osserva nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di CSE ed è espressione di una complessa reazione immunologica delle cellule immunocompetenti del donatore nei confronti dei tessuti ed organi del ricevente. Si distingue la GVHD acuta (che insorge entro i primi 100 giorni dal trapianto) e la GVHD cronica che può manifestarsi più tardivamente.  

    GVHD ACUTA
    Le manifestazioni cliniche della GVHD acuta sono caratterizzate principalmente dall’interessamento della cute, dell’intestino e del fegato. Il coinvolgimento della cute si manifesta come tipico eritema morbilliforme maculo-papuloso, che dalla tipica localizzazione al palmo delle mani e alla pianta dei piedi, si può estendere al volto, al tronco, alle radici e, successivamente, alla superficie degli arti.. La GVHD intestinale è caratterizzata dalla presenza di diarrea, malassorbimento e perdita imponente di proteine. Al fine di ridurre il rischio di GVHD acuta, vengono somministrati potenti immunosoppressori quali ciclosporina e methotrexate, prima, durante e dopo il trapianto. Altri farmaci usati sono il tacrolimus, il micofenolato, gli anticorpi policlonali diretti contro i linfociti T (Anti-Thymocyte Globulin, ATG) e gli anticorpi monoclonali (anti-CD25, Basiliximab; anti-CD52 Alemtuzumab). Un'altra tecnica usata per ridurre il rischio di GVHD nel trapianto aploidentico è la deplezione T-cellulare, effettuata con tecniche di manipolazione ex-vivo, che espone tuttavia ad una maggior rischio di infezioni e ad una minore efficacia della GVL.Una volta innescata, la GVHD deve essere tempestivamente trattata con steroidi ad elevato dosaggio o, nel caso di mancata risposta, con trattamenti di seconda linea quali Infliximab, fotoaferesi extracorporea e, più recentemente, con la somministrazione di cellule mesenchimali.

    GVHD CRONICA
    La GVHD cronica, che insorge dopo i 100 giorni dal trapianto è una complessa sindrome a patogenesi immunologica, che si osserva con un’incidenza estremamente variabile dal 5% al 70% dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico a seconda di numerosi fattori concomitanti, molti dei quali condivisi con quelli correlati alla GVHD acuta, la cui insorgenza è di per sé fattore favorente la GVHD cronica. E’ ormai ampiamente riconosciuta l’aumentata incidenza di GVHD cronica per l’impiego di CSE prelevate dal sangue periferico. Le manifestazioni della GVHD cronica possono aversi a carico di molti organi e tessuti: la cute e gli annessi cutanei, la mucosa del cavo orale e genitale, la congiuntiva, il tratto gastroenterico.  I tessuti sono sovvertiti con un’ impronta fibrotica o atrofica, che ricorda altre malattie infiammatorie croniche. Il trattamento della GVHD cronica è basato sulla somministrazione di steroidi, in associazione o meno alla ciclosporina. Il trattamento di seconda linea della GVHD cronica resistente agli steroidi prevede, nell’ordine di più diffuso impiego, la fotoforesi extracorporea, l’anticorpo monoclonale anti CD20+ (rituximab), il micofenolato, gli inibitori della tirosin-kinasi (imatinib), la pentostatina.

  • La Graft-versus Leukemia (GVL)

    Nell’ambito del trapianto allogenico e delle manifestazioni di GVHD, si osserva una reazione di natura immunologica detta Graft-versus-Leukemia (GVL) o Graft-versus-Tumor (GVT), in quanto sostenuta dalle cellule immunocompetenti del donatore nei confronti delle cellule leucemiche o tumorali residue del ricevente. Questa reazione è particolarmente importante, in quanto consente di superare il limite della resistenza alla chemioterapia e alla radioterapia delle cellule leucemiche o tumorali, che diventano in questo caso cellule bersaglio di reazione immunomediata. Il sistema immune del donatore, in altri termini, contribuisce alle possibilità di guarigione del paziente esercitando una sorveglianza immunologica nel tempo nei confronti della malattia tumorale.

  • Le complicanze del Trapianto Allogenico

    Il trapianto allogenico può essere associato a diverse complicanze secondarie alla stessa procedura, la cui insorgenza dipende da diversi fattori riferibili sia a caratteristiche del paziente (età,  diagnosi, stato della malattia al momento del trapianto, presenza di comorbidità), sia a caratteristiche della combinazione donatore/ricevente (es. tipo di compatibilità), sia a caratteristiche specifiche della procedura trapiantologica (es. intensità del regime di condizionamento pre-trapianto, fonte di CSE  impiegate, eventuale manipolazione cellulare in vitro prima dell’infusione). Le complicanze legate al trapianto allogenico possono essere fatali e possono indurre quella che viene comunemente definita con il termine tecnico Transplant-Related Mortality (TRM) o mortalità trapianto correlata, non determinata quindi dalla eventuale recidiva della malattia.
    Qui di seguito riportiamo un breve cenno a tutte le possibili complicanze del trapianto allegenico (escludendo la GVHD, già discussa sopra).

    LE INFEZIONI BATTERICHE, FUNGINE E VIRALI
    Le complicanze infettive sono una delle principali cause di morbidità e mortalità nel paziente trapiantato. In rapporto ai tempi del post-trapianto indicando  0 il giorno dell’infusione, la complicanza infettiva può insorgere in fase  precoce o pre-attecchimento (dal giorno 0 a +30),  in fase intermedia post-attecchimento (dal giorno +30 a + 100) e in fase  tardiva (>100 giorni).
    Fattori di rischio delle infezioni della fase precoce o pre-attecchimento sono la neutropenia, la linfopenia, la compromissione delle barriere anatomiche e la ridotta funzionalità dei linfociti B e T.
    Fattori di rischio delle infezioni della fase intermedia o post-attecchimento sono la persistente immunodepressione, l’insorgenza della GVHD acuta e la terapia immunosoppressiva per il suo controllo.
    Fattori di rischio delle infezioni della fase tardiva sono la lenta e prolungata ricostituzione immunologica e, in particolare, la presenza di GVHD cronica con le relative eventuali terapie per essa utilizzate.

    Infezioni della fase precoce (dal giorno 0 a +30)
    Batteri
    Le infezioni batteriche sono la principale causa del primo episodio febbrile che compare nella fase di neutropenia post-trapianto e sono rappresentate nella maggior parte dei casi da sepsi batteriemiche da germi Gram positivi (stafilococchi, streptococchi) o Gram negativi (E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp).

    Funghi
    Le infezioni fungine invasive (IFI) hanno un picco di incidenza bimodale: nella fase precoce e in seguito nella fase tardiva. Sono rappresentate da polmoniti e sinusiti da funghi filamentosi o muffe come Aspergillus ssp o Candida spp, che con maggiore frequenza viene isolato. Queste infezioni insorgono o per riattivazione di funghi di cui il paziente è portatore o per inalazione di spore fungine presenti nell’ambiente, da cui l’indicazione ad assistere il paziente trapiantato in stanza protetta con flusso d’aria ad alta filtrazione microbica. Le IFI presentano un’incidenza variabile dal 8% al 15% secondo le diverse casistiche e sono correlate con una mortalità elevata.

    Virus
    Le infezioni virali della fase precoce sono piuttosto rare e sono principalmente rappresentate da orofaringite, epatite, encefalite, mielosoppressione e cistite, variamente indotte da Herpes simplex virus, Herpes virus 6 (HHV6) e BK virus.

    Agenti patogeni ed infezioni della fase intermedia (dal giorno +30 a +100)
    Citomegalovirus (CMV)
    Nelle condizioni di profonda immunodepressione, quale si realizza nel post-trapianto, il CMV può riattivarsi. Tale rischio di riattivazione è significativamente più elevato nei pazienti sierologicamente CMV positivi trapiantati da donatori CMV negativi.

    Funghi
    Le infezioni fungine sono anche in questa fase rappresentate in maggior parte da polmoniti e sinusiti, in genere da Aspergillus spp o da Candida spp.

    Agenti patogeni ed infezioni della fase tardiva (>100 giorni)
    Le infezioni in questa fase sono correlate allo stato di grave immunodepressione associato all’insorgenza di una GVHD cronica estensiva e alla terapia immunosoppressiva ad essa correlata. In questa fase si possono verificare sia infezioni batteriche (germi capsulati come Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, Nocardia, Legionella, Listeria), che fungine (Criptococcus, Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii), che virali (virus Varicella-Zoster).

    LA MALATTIA VENO-OCCLUSIVA (VOD)
    La VOD è una complicanza ad insorgenza precoce che compare entro i primi 20-30 giorni post-trapianto e viene favorita da cicli di condizionamento a base di busulfano per os, ciclofosfamide e da epatopatie. L’incidenza è molto diversa a seconda dei fattori di rischio presenti e varia dal 3% al 54%.
    Il quadro clinico è caratterizzato da ittero a bilirubina diretta, dolore nei quadranti superiori destri dell’addome, aumento ponderale dovuto a versamento ascitico e ritenzione idrica. E’ fondamentale che la diagnosi, fondata essenzialmente sui segni clinici  e supportata da indagini strumentali quali l’ecodoppler del circolo epato-portale, sia posta precocemente per iniziare il trattamento che si basa sull’impiego di terapia diuretica, trasfusione di plasma e prociclide .

    MICROANGIOPATIA TROMBOTICA
    La microangiopatia trombotica è una temibile complicanza che in letteratura presenta una incidenza estremamente variabile a seconda delle diverse casistiche (dall’1 al 70%).
    L’insorgenza della microangiopatia trombotica è caratterizzata da un danno endoteliale diffuso che provoca la formazione di trombi a livello del microcircolo con fenomeni ischemici principalmente a carico del rene e del sistema nervoso centrale, simile alla porpora trombotica trombocitopenia classica o sindrome di Moschowitz.
    Il quadro  clinico consiste in anemia emolitica su base meccanica con aumento degli schistociti circolanti, ittero, piastrinopenia, danno renale e sintomi neurologici.
    La diagnosi precoce è importante per poter iniziare rapidamente un trattamento, prima che lo stabilirsi di un danno d’organo renda la prognosi più sfavorevole. La terapia si basa sulla sospensione della terapia con eventuali inibitori della calcineurina (possibili agenti causali) ed infusione di plasma, mentre controverso è l’uso del plasma exchange.

    CISTITE EMORRAGICA
    La cistite emorragica deve essere considerata una complicanza maggiore del post-trapianto e può essere determinata da 2 possibili effetti causali:

    1. effetto tossico dei farmaci impiegati nel ciclo di condizionamento sulle cellule della vescica;
    2. infezioni provocate da virus che interessano il tratto urinario.

    La cistite emorragica da farmaci appare precocemente dopo trapianto ed il farmaco maggiormente implicato nella patogenesi è la ciclofosfamide e più raramente altri farmaci (es. ifosfamide).
    La forma associata ad infezioni virali compare più tardivamente, in genere dopo il giorno +30 dal trapianto ed appare dovuta a BK poliomavirus e adenovirus,
    La profilassi della cistite emorragica è basata su iperidratazione, lavaggio endovescicale continuo e somministrazione di MESNA durante il regime di condizionamento che includa la somministrazione di ciclofosfamide ad alte dosi. Il trattamento comprende la terapia di supporto basata sulle trasfusioni di emazie concentrate e piastrine, iperidratazione e irrigazione vescicale e, nelle forme ad eziologia virale, l’impiego di antivirali quali il cidofovir. Del tutto recentemente sono stati ottenuti risultati particolarmente promettenti con l’applicazione diretta di colla di fibrina in cistoscopia sulla mucosa endovescicale emorragica, specie nelle forme non rispondenti ai trattamenti convenzionali.

    Altre possibili complicanze tardive del trapianto allogenico sono:
    Endocrinopatie, malattie linfoproliferative EBV-correlate e seconde neoplasie.

  • Indicazioni del trapianto allogenico di CSE

    Leucemia Mieloide Acuta (LMA)
    Il trapianto allogenico rappresenta la terapia di scelta per le categorie di pazienti con LAM in 1° remissione a rischio sfavorevole e con MMR ancora positiva dopo terapia di consolidamento, non è attualmente indicato per i pazienti a rischio favorevole o per quelli a rischio intermedio, ma con MMR negativa dopo consolidamento.

    Leucemia Linfoide Acuta (LLA)
    La presenza di fattori prognostici sfavorevoli quali la presenza del cromosoma Philadelphia t(9:22), un numero di globuli bianchi/mmc > di 30.000 (se a cellule B) o > di 100.000 (se a cellule T) e il cariotipo complesso, permettono di identificare i pazienti ad alto rischio. Questo aspetto è rilevante soprattutto per i pazienti in 1a RC, nei quali l’indicazione al trapianto allogenico non è ancora ben definita. Lo studio della MMR post consolidamento fornisce ulteriore, importante indicazione per discriminare i pazienti che (MMR-) possono beneficiarsi della sola chemioterapia da coloro per i quali (MMR+) il trapianto allogenico costituisce terapia elettiva.

    Sindromi Mielodisplastiche (SMD)
    Il trapianto allogenico è indicato soprattutto per i pazienti che appartengono ai gruppi intermedio II e alto rischio. Nell’ultimo anno, in ambito EBMT, sono stati registrati oltre 1700 trapianti allogenici eseguiti per tale patologia, essendo tale incremento dovuto sia all’aumento delle procedure nei pazienti con età superiore ai 50 anni, sia all’estensione sempre maggiore del trapianto da donatore non correlato.

    Leucemia Mieloide Cronica (LMC)
    L’introduzione degli inibitori della Tirosin-Kinasi (TKI) ha nettamente migliorato la prognosi dei pazienti affetti da LMC Ph+ e drasticamente ridotto l’indicazione al trapianto allogenico, riservato ai soli pazienti non rispondenti ai TKI, rcecidivanti o in progressione di malattia.

    Mielofibrosi Idiopatica
    Il trapianto allogenico rappresenta attualmente l’unico trattamento curativo per la mielofibrosi, ma l’eterogeneità in termini di manifestazioni cliniche, gravità dei sintomi e prognosi richiedono un’attenta selezione.

    Leucemia Linfatica Cronica (LLC)
    Il trapianto allogenico rappresenta una valida alternativa per i pazienti affetti da LLC con caratteristiche a cattiva prognosi. In tale patologia l’effetto GVL esercitato dai linfociti citotossici del donatore sembra essere particolarmente evidente. Data l’età in genere avanzata dei pazienti, risulta frequente l’impiego di condizionamenti ad intensità ridotta.

    Linfomi non Hodgkin e Linfomi di Hodgkin
    Il trapianto autologo rappresenta il trattamento di scelta per la cura di pazienti con patologie linfomatose di particolare aggressività. L’alternativa del trapianto allogenico, al momento, è limitata ai casi di malattie recidivanti dopo autotrapianto o ad alto rischio di recidivare.

    Mieloma Multiplo
    L’introduzione di nuovi farmaci per la terapia dei pazienti con mieloma e l’impiego del trapianto autologo costituiscono oggi lo standard di trattamento in tale patologia. Il trapianto allogenico, per l’elevato rischio di mortalità ad esso correlato, è limitato alle condizioni di malattia recidivante dopo autotrapianto o con caratteristiche biologiche di cattiva prognosi. Tuttavia, esso rimane la sola procedura capace di consentire la guarigione.

    Aplasia Midollare Grave
    Il trapianto allogenico da donatore familiare HLA identico rappresenta la prima scelta per pazienti giovani, con età < 30 anni o, in assenza di comorbidità, nei pazienti compresi tra 30 e 40 anni. Nei pazienti che non dispongono di un donatore familiare HLA identico e non rispondenti alla terapia immunosoppressiva, è indicato il trapianto da donatore internazionale non correlato.

    Emopatie congenite
    Il razionale del trapianto allogenico nelle emopatie congenite consiste nella sostituzione della cellula staminale ematopoietica patologica con cellule sane da donatore. Questo vale tanto nelle patologie con eritropoiesi inefficace, come la talassemia, quanto nelle patologie con produzione di emoglobina “difettosa”, come la drepanocitosi.

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Analisi ed esami speciali

Foto analisi ed esami speciali

 

Che cos'è un emocromo

L’esame emocromocitometrico rappresenta l’indagine indispensabile da effettuare per verificare la presenza di alterazioni primitive delle componenti del sangue, dovute a malattie dell’emopoiesi, o secondarie a malattie extra-emopoietiche. Per effettuarlo si preleva sangue venoso mediante puntura di una grossa vena, generalmente del braccio, direttamente immesso in una provetta contenente dell’anticoagulante e mantenuto a temperatura ambiente fino al momento dell’uso.
Con l’emocromo si possono determinare vari parametri, tra cui la concentrazione di emoglobina ed il livello delle diverse componenti corpuscolate del sangue periferico.
Oggi, nei moderni laboratori di analisi, si usano strumenti automatici che consentono l’esecuzione in serie di un numero notevole di esami in breve tempo, con la valutazione di una serie di indici che permettono al medico di stabilire se vi sono anomalie a carico delle componenti del sangue.
Tra le sigle e i parametri valutati con l’emocromo i più importanti sono:
Ht- ematocrito: esprime la valutazione della massa eritrocitaria in rapporto al volume di plasma.
Hb-concentrazione di emoglobina: esprime la quantità di emoglobina in grammi presenti in un litro di sangue. La lettura si effettua mediante apparecchi automatizzati, che sono in grado di determinare anche parametri quali MCHC (concentrazione emoglobinica corpuscolare media, espressa in gr/dl) e MCH (contenuto emoglobinico corpuscolare medio).
RBC o GR- red blood cells o globuli rossi: è il numero dei globuli rossi per litro di sangue. I globuli rossi contengono l’emoglobina, la proteina che trasporta ossigeno e anidride carbonica per lo scambio del metabolismo cellulare. Si formano nel midollo osseo.
MCV-volume corpuscolare medio: indica il volume medio dei globuli rossi.
WBC o GB-globuli bianchi: white blood cells o globuli bianchi e/o leucociti. E’ il numero dei globuli bianchi per litro di sangue. Si riconoscono diversi tipi:
  • neutrofili: difendono dalle infezioni batteriche.
  • eosinofili: difendono da infezioni parassitarie e aumentano in caso di allergia.
  • basofili: funzioni ancora non certe, contengono istamina.
  • monociti: intervengono nella difesa contro alcune infezioni batteriche come la tbc.
  • linfociti: si suddividono in linfociti B, T; i B sono deputati alla produzione di anticorpi, i T intervengono nelle infezioni di tipo virale e nel riconoscimento specifico di cellule estranee (anche nei trapianti).
Plts-piastrine: o trombociti, indica il numero di piastrine presenti nel campione esaminato. Queste sono fondamentali nel complesso processo della coagulazione.
Negli strumenti computerizzati, il conteggio è effettuato secondo lo strumento impiegato. In alcuni ad esempio viene sfruttato l’aumento di impedenza elettrica che le cellule, povere in conduzione di elettricità, generano nel passaggio attraverso una apertura in un campo elettrico; in altri invece vengono registrate le modificazioni di intensità luminosa di un raggio rifratto, mediante luce bianca o laser.
Mediante queste tecniche, con i più recenti apparecchi sono forniti anche altri parametri eritrocitari. Infatti l’RDW (ampiezza della distribuzione eritrocitaria) misura l’eterogeneità nel volume dei globuli rossi, misurando così l’anisocitosi.
Altri apparecchi danno anche una misurazione non solo numerica, ma anche semiquantitativa della micro- o macrocitosi, ovvero delle minori o maggiori dimensioni dei globuli rossi.
Sulle curve di distribuzione dell’emoglobina, si valuta la concentrazione interna di questa e si misura l’ipocromia (globuli rossi con zona centrale più pallida e quindi meno colorata) o l’ipercromia (globuli rossi ipercolorati). La poichilocitosi è invece la variazione del contorno del globulo rosso, come accade in alcune forme di anemie (ad es. le emazie a falce della drepanocitosi).
I nuovi apparecchi automatici inoltre misurano dei parametri anche per le piastrine, come il PDW (grado di anisocitosi o variazione di ampiezza piastrinica) e il MPV (volume piastrinico medio).
Nella diagnostica delle anemie è molto utile il conteggio dei reticolociti, cioè degli eritrociti giovani, che contengono nel loro interno residui di acido nucleico. Oltre che con i metodi tradizionali, quali le colorazioni con il blu di metilene o con il blu brillante di cresile, è possibile ora contarli con metodo automatico mediante l’uso di coloranti legati a fluorocromi, cioè a sostanze fluorescenti. E’ così possibile individuare e contare i reticolociti in valore percentuale, suddividendoli in tre popolazioni: a bassa, media ed alta fluorescenza.

Esame morfologico del sangue venoso periferico

E’ indispensabile per una corretta valutazione diagnostica in campo ematologico. Consente infatti di osservare eventuali anomalie dei globuli rossi, bianchi e delle piastrine, eventuali variazioni della formula leucocitaria con la presenza o meno di cellule immature.
Per l’esecuzione dello striscio può essere utilizzato sangue intero o contenente anticoagulante della provetta; la colorazione si effettua con la metodica di May-Grunwald-Giemsa nei paesi europei, mentre negli Stati Uniti si utilizza la colorazione di Wright.
L’esame microscopico si effettua inizialmente a piccolo ingrandimento per una valutazione globale del preparato, che ci indica la leggibilità e la distribuzione dei leucociti e delle piastrine. Poi con un maggiore ingrandimento è possibile individuare le modificazioni di forma e di dimensioni dei globuli rossi, la morfologia dei leucociti con la valutazione della formula leucocitaria e la eventuale presenza di cellule anomale. Inoltre è possibile valutare la presenza di piastrine, la morfologia di queste e la possibile presenza di aggregati.
 
Alcuni esempi di morfologia dei globuli rossi
Normalità: forma biconcava con contorni lisci e maggiormente colorati in periferia con alone centrale più chiaro.
Variazioni di forma e dimensioni: valutazione della anisocitosi e della poichilocitosi (vedi par.1). Riscontro di alcune forme caratteristiche quali i dacriociti (emazie a lacrima) come nel caso di focolai di emopoiesi extra-midollari (patognomonici della mielofibrosi); ellissociti ed ovalociti (emazie ovali) si possono riscontrare nelle anemie da carenza vitaminica, nella mielofibrosi ma soprattutto nell’ellissocitosi ed ovalocitosi ereditaria (patologie di membrana del globulo rosso).
Il termine macrocitosi indica un aumento del volume del globulo rosso come accade in condizioni di carenze vitaminiche, nell’anemia aplastica o nelle anemie diseritropoietiche. La microcitosi al contrario, indica una diminuzione del volume cellulare come nel caso dell’anemia da carenza di ferro nelle talassemie.
Inadeguata sintesi di emoglobina: ipocromasia quando i globuli rossi sono più pallidi per riduzione della sintesi dell’eme o della globina (ad es. anemie da carenza di ferro). Si ha invece ipercromasia quando i globuli rossi sono colorati di più per aumento del loro spessore come nel caso delle anemie da carenze vitaminiche o nel caso della sferocitosi ereditaria.
Danno periferico: il fenomeno della sferocitosi (forma sferica del globulo rosso con aumento dello spessore) si può avere in forme emolitiche come nel caso di un difetto genetico di membrana (sferocitosi ereditaria) o, quando la superficie del globulo rosso interagisce per la presenza di immunoglobuline sulla superficie (anemie emolitiche autoimmuni).
Schistocitosi è il fenomeno per cui si osservano frammenti di globuli rossi, come avviene nelle talassemie o nelle anemie carenziali, ma soprattutto in condizioni di stress meccanico (anemie emolitiche microangiopatiche) o nella porpora trombotica trombocitopenica (sindrome di Moschowitz).
Altre anomalie dei globuli rossi: cellule a bersaglio (quando è colorata anche una area centrale) come nel caso delle talassemie; drepanociti (emazie a falce) per l’alterazione della sintesi dell’emoglobina, assumono questa tipica forma a falce o semiluna; echinociti, quando sulla superficie sono presenti dei rilievi spinosi (come nel caso dell’insufficienza renale) o acantociti, con rilievi più grossolani come nel caso di un alterato metabolismo fosfolipidico. Gli stomatociti, quando la parte centrale è ridotta ad una sottile fessura, come nelle condizioni emolitiche ereditarie.
 
Morfologia piastrinica
Con l’esame dello striscio si possono valutare: il numero, le dimensioni, la morfologia ed il fenomeno degli aggregati piastrinici.
I megatrombociti si riscontrano in diverse patologie congenite o non, che riguardano sia le piastrine (sindrome di Bernard-Soulier, piastrinopenia autoimmune, sindrome di Moschowitz, etc.) che il sistema emopoietico (sindromi mielodisplastiche, sindromi mieloproliferative croniche, etc.).
Gli aggregati piastrinici possono essere espressione di un’alterazione legata all’anticoagulante presente nelle provette (EDTA), che causa una falsa riduzione del numero delle piastrine.
 
Alcuni cenni sulla morfologia dei leucociti
Con il piccolo ingrandimento del microscopio si inizia generalmente dando una stima del numero e della formula leucocitaria.
Si riscontrano poi le eventuali anomalie nucleari e/o citoplasmatiche e la presenza di cellule immature; un esempio di anomalia nucleare è per esempio l’ipersegmentazione del nucleo che si riscontra nei neutrofili nel caso di un’anemia da carenza vitaminica. Anomalie del citoplasma si riscontrano ad esempio nelle sindromi mielodisplastiche (degranulazione, presenza di granulazioni anomale) o nelle infezioni (ipergranulazione, vacuolizzazione).
La presenza di un monomorfismo è indicativo di un processo leucemico acuto, mentre invece uno sbilanciamento verso la linea mieloide con una leucocitosi può essere indice di un processo leucemico cronico o di una reazione leucemoide (leucocitosi di solito legata ad un processo infettivo, ad una neoplasia invasiva o ad iperemolisi acuta); uno sbilanciamento verso la linea linfatica, con aumento dei linfociti può essere espressione di una leucemia linfatica cronica o di un processo infettivo virale.

L'agoaspirato midollare e la biopsia ossea

L’esame del midollo osseo trova indicazione in tutte le condizioni in cui si sospetti una compromissione primitiva o secondaria dell’emopoiesi.
Nel midollo osseo sono contenuti i progenitori o precursori dei globuli rossi (eritroblasti), dei globuli bianchi (granuloblasti, differenti precursori che maturano con fasi maturative distinte a seconda del tipo), delle piastrine (megacariociti).
L’esame microscopico del midollo consente la valutazione morfologica, citochimica e fenotipica delle singole cellule ed è indispensabile per la classificazione di alcune condizioni ematologiche come le leucemie acute e le sindromi mielodisplastiche.

  • L’aspirato midollare consiste nel prelievo di sangue midollare. Per il prelievo si utilizza un ago corto, robusto ed affilato che possiede ad una estremità un fermo regolabile ed è attraversato da un mandrino. Le sedi utilizzate per il prelievo, che usualmente è eseguito dopo anestesia locale, sono:
    - cresta iliaca posteriore (parte posteriore del bacino) a qualsiasi età.
    - sterno (torace anteriore)
    - cresta iliaca anteriore (parte anteriore del bacino), nei bambini.
    L’aspirazione è breve, necessaria a prelevare una piccola quantità di sangue midollare; la manovra, anche se fastidiosa, non è generalmente molto dolorosa.
    Il materiale aspirato viene posto su dei vetrini e strisciato. Dopo la colorazione e la asciugatura, si può osservare al microscopio valutando la cellularità e ricercando a piccolo ingrandimento la presenza dei megacariociti e la loro funzionalità; la presenza di cluster (raggruppamenti) di cellule estranee al midollo e la presenza di monomorfismo cellulare.
    A grande ingrandimento si ricercano poi le eventuali anomalie morfologiche delle tre serie emopoietiche (eritroblasti, granuloblasti e megacariociti).

 

  • La biopsia ossea consiste nel prelievo di un frammento di tessuto osseo che contiene il midollo (frammento osseo) che, a differenza dell’aspirato midollare, permette di valutare la densità cellulare, l’insieme del tessuto emopoietico ed il rapporto delle cellule con lo stroma (tessuto di sostegno del midollo) e la eventuale presenza di infiltrazione da parte di cellule estranee. Il prelievo si esegue sulla cresta iliaca posteriore, dopo aver anestetizzato la cute e il tessuto osseo sottostante (si può eseguire anche con anestesia generale). Si inserisce un ago di maggior calibro (ago di Yashmidi) nella profondità dell’osso per un paio di centimetri e si ritira lo strumento all’interno del quale rimane un piccolo frammento cilindrico di tessuto. Il frammento può essere fissato in formalina poi sezionato e valutato da un patologo particolarmente esperto nelle malattie ematologiche.
    La procedura non è molto dolorosa: si può eseguire in regime ambulatoriale o di Day-Hospital, così che il paziente può tornare a casa dopo l’esecuzione.
    Tra le complicanze possibili, ma molto rare sono eventuali ematomi nella sede del prelievo; ancora più rare sono le lesioni ossee o le infezioni nella sede della puntura.

 

la biologia molecolare

La biologia molecolare è una branca recente della biologia. Essa studia, grazie all’uso di tecniche peculiari la struttura e le funzioni del DNA (acido desossiribonucleico) e la formazione di proteine che derivano dai processi di traduzione di questo.
Alla base di tutto ci sono le proprietà della doppia elica del DNA e la possibilità di ibridizzare queste, cioè creare un tratto, una sequenza di DNA che sia complementare alla zona del DNA che cerchiamo. A questo punto si utilizza una sonda molecolare marcata con un isotopo radioattivo che permette l’identificazione del tratto di DNA ricercato. Questa metodica, permette di individuare la presenza di determinate sequenze di DNA all’interno delle cellule o di localizzarne altre sui cromosomi.
 
Le metodiche utilizzate in biologia molecolare sono il Southern blot e la polymerase chain reaction o PCR: con la prima il DNA digerito da processi enzimatici, che permettono così la visione del tratto di DNA interessato, viene fatto correre con il principio dell’elettroforesi su un gel mediante un campo elettrico. Successivamente la sonda marcata si lega al tratto ricercato se presente e con un metodo di autoradiografia è possibile evidenziarlo.
 
La seconda metodica permette di amplificare anche piccoli tratti di DNA ed individuare la lesione molecolare anche con la presenza di poche cellule.
Le indicazioni della biologia molecolare sono: nella diagnostica prenatale e nella diagnostica onco-ematologica. In quest’ultima, le tecniche di biologia molecolare sono divenute di complemento alle tecniche di morfologia, immunologia e citogenetica.
Le malattie nelle quali si applica di routine sono le leucemie acute (specie il tipo promielocitico), la leucemia mieloide cronica e le malattie linfoproliferative croniche.
 
L’identificazione degli eventi molecolari di una patologia ematologica, permettono di:
  • definire differenti sottotipi di leucemia o linfoma con caratteristiche cliniche ben definite ed una prevedibile risposta alla terapia.
  • riconoscere il target (bersaglio) della lesione molecolare per indirizzare nuove terapie mirate (ad es. immunoterapia).
Con l’avvento di queste metodiche sempre più perfezionate, sono sorte anche delle indicazioni terapeutiche diverse; ad esempio, il riconoscimento dell’evento molecolare della leucemia acuta promielocitica, il trascritto PML/RAR alfa tipico di questa varietà di leucemia. Attualmente si parla di remissione molecolare, indicando così la scomparsa completa di questo trascritto evidenziabile con metodiche quali la PCR che permette di osservare la presenza di cellule nell’ordine di 10-4 e di recidiva molecolare indicando così il ripresentarsi della malattia dopo aver ottenuto una remissione molecolare. Studi recenti hanno dimostrato un vantaggio di sopravvivenza nei pazienti che vengono trattati in recidiva molecolare, piuttosto che quando la recidiva è morfologica.

la caratterizzazione immunologica

L’importanza della citofluorimetria nel campo onco-ematologico è andata aumentando negli ultimi decenni in particolare nel campo delle leucemie acute.
Si basa sulla possibilità di riconoscere con delle metodiche di marcatura con immunoglobuline legate a sostanze colorate (fluorocromi), la presenza di antigeni specifici di linea esposti sulla membrana (marcatura di superficie) o di antigeni intracitoplasmatici o endo-nucleari.
Il campione di sangue midollare o periferico, una volta incubato con queste sostanze, viene fatto passare all’interno di una macchina, detta analizzatore di flusso, che permette di leggere la fluorescenza della cellula marcata e la densità di quel particolare antigene che cerchiamo.
La strategia nell’analizzare diversi tipi di patologia, consiste nel formare una porta (“gate”) attraverso cui selezionare solo la popolazione interessata.
 
Gli obiettivi di una analisi citofluorimetrica sono:
  • quantizzare la popolazione patologica e stimare la quota residua normale.
  • porre diagnosi di forma cronica o acuta in base all’espressione di alcuni antigeni caratteristici, sulla base del livello di maturazione di questi, in maniera concorde con l’analisi microscopica.
  • ricerca di forme a carattere prognostico favorevole e/o sfavorevole
  • ricerca di marcatori aberranti, allo scopo di valutare, in remissione morfologica, la malattia minima residua.
A questo scopo si utilizzano sistemi di doppia o tripla marcatura, che consentono di monitorizzare e caratterizzare le cellule neoplastiche.

lo studio del cariotipo in ematologia

Studia la presenza di eventuali alterazioni cromosomiche associate alle patologie ematologiche neoplastiche.
Con l’avvento di nuove tecniche negli ultimi decenni, è stato possibile identificare in maniera più precisa i cromosomi e le singole regioni dei cromosomi. Questo ha permesso di associare in maniera più selettiva e specifica alcune alterazioni cromosomiche ad alcune patologie oncoematologiche.
 
Questo aiuta il clinico nella formulazione della diagnosi e nella classificazione delle leucemie, dei linfomi e delle patologie leucemiche croniche.
Consente inoltre di valutare l’evoluzione della patologia, da indicazioni prognostiche e modula la possibilità di creare strategie terapeutiche.
L’analisi cromosomica si effettua sul tessuto considerato interessato dalla patologia ematologica (il midollo osseo nelle leucemie ed il linfonodo nei linfomi).
Le alterazioni del cariotipo indicano la sede della lesione molecolare che può aver concorso alla formazione del processo neoplastico.
 
Considerando che i cromosomi normali umani sono divisi in 22 paia più la coppia dei cromosomi sessuali X e Y, in termini citogenetici si parla di alterazioni numeriche, quando vi è presente solo un cromosoma della coppia (monosomia), quando uno dei due è duplicato (trisomia); iperdiploidia, quando la cellula osservata che si divide contiene più di 46 cromosomi; ipodiploide, se ne contiene meno di 46; polidiploide, se contiene un multiplo di cromosomi.
 
Si parla invece di alterazioni strutturali, quando vi è:
  • delezione: perdita di una parte di un cromosoma;
  • traslocazione: è il trasferimento di un segmento cromosomico da un cromosoma all’altro.
  • inversione: un segmento cromosomico è invertito rispetto alla sua situazione normale; etc.
Le traslocazioni ad esempio creano dei meccanismi complessi che possono essere responsabili di mutazioni dei geni interessati attraverso diversi meccanismi:
  1. la giustapposizione dei due cromosomi può creare un gene di fusione con particolare funzionalità: è il caso della leucemia mieloide cronica, in cui la traslocazione dei cromosomi 9 e 22 permette la formazione di un gene di fusione detto BCR/ABL che a sua volta permette la formazione di una proteina dotata di un particolare effetto metabolico a livello delle cellule che si replicano. La scoperta di questo meccanismo, ha permesso l’impiego moderno di farmaci che bloccano questa proteina ed il complicato meccanismo metabolico e biologico che ne consegue.
  2. Altre volte il posizionamento di un fattore “oncogenico”, (cioè che può essere implicato nel meccanismo di regolazione della vita cellulare e una volta alterato nella formazione della neoplasia) vicino a zone particolarmente attive di altri cromosomi, fa si che il primo venga tradotto in maniera aberrante, creando uno squilibrio e la formazione del primum movens (processo leucemogenico). E’ il caso delle traslocazioni che coinvolgono il cromosoma 8 a livello di un oncogene detto c-myc: nella forme leucemiche linfoidi queste possono coinvolgere i cromosomi 2, 14, e 22, dove si replicano attivamente i geni per la formazione delle immunoglobuline. In questa maniera il c-myc viene tradotto in maniera aberrante ed influenza il metabolismo cellulare, innescando il processo neoplastico.
L’identificazione delle alterazioni citogenetiche è divenuta di grande utilità nella classificazione e successiva scelta della strategia terapeutica nelle leucemie acute mieloidi e nell’individuazione di alcune forme particolari di leucemia acuta e di sindromi mielodisplastiche.

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Patologie ematologiche

Foto patologie ematologiche

Questa sezione è dedicata alle informazioni sulle principali patologie ematologiche anche di carattere non neoplastico. Partendo dalla leucemia, forse la più conosciuta fra le malattie del sangue, descriveremo le diverse forme in cui essa può presentarsi. Parleremo anche delle sindromi mieloproliferative croniche e delle mielodisplasie. Affronteremo i problemi connessi ai linfomi, al mieloma e alle aplasie midollari. Anche se si tratta di malattie non neoplastiche descriveremo i disturbi dell'emostasi, le sindromi talassemiche, le anemie e l’emocromatosi.

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Prof. Amadori risponde

Scrivi la tua domanda, sarà il professor Sergio Amadori, presidente Nazionale AIL, a risponderti.
Per poter scrivere il proprio quesito è necessario compilare il form.

Avvertenza

Importante ricordare che ogni informazione di carattere medico, sanitario, scientifico e inerente la salute delle persone riveste carattere di indicatività, costituendo opinione medico-scientifica in nessun caso sostitutiva del parere o delle prescrizioni del personale medico curante.
Le indicazioni di massima per il trattamento di particolari patologie riflettono esclusivamente quanto rappresentato dal richiedente.

Si invita, pertanto, a non sospendere e/o interrompere alcun trattamento di qualsiasi genere sulla base delle indicazioni di massima qui riportate, posto che per la cura di ogni patologia è di fondamentale importanza l’esame obiettivo del paziente e il rapporto diretto con il proprio medico curante.

 

Prof. Sergio Amadori

Prof. SERGIO AMADORI

Laureato in Medicina e Chirurgia nel 1971 e specializzato in Ematologia nel 1974 alla Sapienza Università di Roma, sotto la guida del Prof. Franco Mandelli.
Dal 1975 al 1976 ha lavorato presso il St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis (USA), occupandosi in particolare della diagnostica e terapia delle leucemie acute in età pediatrica.
 
Professore ordinario di Ematologia dal 1990, dapprima presso la Sapienza Università di Roma e successivamente (dal 1994 al 2016) presso l’Università di Roma Tor Vergata, dove ha svolto una intensa attività di ricerca incentrata principalmente sugli aspetti biologici e terapeutici delle neoplasie ematologiche dell’adulto, pubblicando oltre 300 articoli originali su riviste internazionali.
 

È stato Presidente della Società Italiana di Ematologia (2004-2009) e Chairman dell’EORTC Leukemia Group (2003-2006).

Vice-Presidente della Fondazione GIMEMA Onlus, svolge dal 2004 le funzioni di Chairman del working party Leucemie Acute.

A maggio 2018 diventa Presidente AIL Nazionale, dopo essere stato membro del CDA e Vice-Presidente.

 
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I linfomi

Altre malattie ad alta incidenza sono il linfoma di Hodgkin e i linfomi non Hodgkin.
Il linfoma di Hodgkin è frequente soprattutto nei pazienti di età compresa tra i 20 e i 30 anni. Per la terapia è fondamentale una diagnosi sicura, basata sull’esame istologico di una ghiandola linfatica asportata chirurgicamente.
La malattia può comportare la presenza o meno di segni sistemici quali febbre, sudorazione profusa, dimagrimento e prurito. Valutato lo stadio della malattia anche con indagini radiologiche (TAC e PET), si dà inizio a una terapia basata sulla chemioterapia che ancora oggi utilizza l’ABVD, anche associata alla radioterapia. La guarigione si ottiene nel 70-80% dei casi.
I linfomi non Hodgkin sono di due tipi, quelli a basso grado e quelli ad alto grado di malignità. I primi, molto simili alla leucemia linfatica cronica, colpiscono a ogni età tranne nell’infanzia. Vengono seguiti, in base alle caratteristiche cliniche e biologiche, con forme in cui si può osservare il malato senza terapia.
Ci sono forme da trattare in modo blando ed altre che vanno curate in modo intensivo: l’approccio terapeutico molto aggressivo è la regola per i linfomi ad alto grado di malignità, che possono colpire anche i bambini. Con le attuali strategie terapeutiche, che includono anche gli anticorpi monoclonali, la terapia consente di ottenere in percentuali variabili in rapporto alle caratteristiche cliniche e biologiche del linfoma, guarigioni addirittura superiori al 70% dei casi.

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Le leucemie acute

Le forme acute si distinguono in due gruppi principali: linfoidi e mieloidi.
Le forme linfoidi prevalgono nei bambini, le mieloidi negli adulti e negli anziani. Terapie e prognosi sono molto diverse. Sotto i 18 anni le forme linfoidi guariscono in più dell’85% dei casi. La probabilità di guarigione nelle forme linfoidi dell’adulto, invece, è del 50-60%, nell’anziano è del 20-30%. Fanno eccezione le leucemie linfoidi PH positive che, con farmaci efficaci - come l’anticorpo monoclonale Imatinib nella Leucemia Mieloide Cronica - hanno una straordinaria possibilità di cura.
Le leucemie acute mieloidi hanno prognosi diverse in rapporto alle caratteristiche iniziali, ma soprattutto all’età. Nei bambini la guarigione si ottiene in più del 60% dei casi e, negli adulti sotto i 50 anni, nel 30- 50% dei casi. La percentuale diminuisce con l’aumentare dell’età, fino ad arrivare a meno del 10% nei pazienti di età superiore ai 70 anni.
Una particolare varietà di leucemia acuta mieloide è la leucemia promielocitica. Si distingue per alcune tipiche caratteristiche biologiche e cliniche. Accertata la diagnosi, l’attuale terapia dà risultati straordinari, con guarigioni nel 75-80% dei casi. Un recente studio del gruppo italiano GIMEMA ha dimostrato che, senza chemioterapici, una terapia con acido retinoico ed arsenico dà risultati addirittura migliori con una migliore qualità di vita. La terapia si avvicina ai risultati ottenuti nei bambini con leucemia linfatica acuta.

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Indicazioni

Le principali indicazioni per il trapianto autologo di CSE sono le patologie neoplastiche ematologiche ed i tumori solidi, purché siano radio-chemiosensibili. La maggior parte dei trapianti autologhi (90%) viene eseguita per le emopatie maligne, il restante per tumori solidi. L’età limite fino a cui è possibile venire sottoposti a tale procedura è cambiata con il miglioramento delle terapie di supporto e la minore tossicità dei farmaci usati durante le varie fasi della patologia. Se negli anni ’80 si riteneva non etico autotrapiantare oltre i 50 anni, oggi un paziente di 70 anni in condizioni cliniche buone può essere avviato a tale procedura senza un incremento significativo della tossicità e del rischio di morte. Tuttavia, al fine di limitare al massimo la tossicità e di effettuare il trapianto in regime di sicurezza, è necessario studiare molto attentamente il paziente prima del trapianto mediante lo “screening pre-trapianto”, con lo scopo di valutare bene che non vi siano delle condizioni cliniche tali da controindicare l’esecuzione del trapianto stesso.

Le principali patologie in cui è indicato il trapianto autologo di CSE sono le seguenti:

  • Mieloma Multiplo e altre discrasie plasmacelluari;
  • Linfoma Non-Hodgkin;
  • Linfoma di Hodgkin;
  • Leucemia Mieloide Acuta;
  • Leucemia Linfoblastica Acuta (più raramente);
  • Tumori solidi chemio-sensibili (es. osteosarcoma, seminoma, sarcoma di Ewing, neoplasie mammaria ad elevata frazione di crescita, tumori a cellule germinali);
  • Malattie autoimmuni (LES, sclerosi sistemica progressiva, artrite reumatoide);
  • Malattie neurologiche (Sclerosi Multipla);
  • Malattie infiammatorie intestinali (es. Malattia di Crohn).
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Attecchimento

La somministrazione della chemio e/o radioterapia di condizionamento comporta la cosiddetta “fase di aplasia”, cioè determina una drastica riduzione delle difese immunitarie del paziente (abbassamento del valore dei globuli bianchi, delle piastrine e dell’emoglobina), che lo espone ad un elevato rischio di infezioni e di emorragie anche fatali. L’aplasia midollare termina quando le CSE infuse, in grado da sole di trovare la strada per colonizzare le cavità midollari vuote, cominciano a proliferare, maturano e si differenziano in globuli bianchi, piastrine e globuli rossi.

La durata della fase di aplasia midollare è variabile e dipende dall’intensità del condizionamento, dal numero di CSE infuse e dallo stato della malattia al trapianto. Alla fase di aplasia segue il cosidetto “attecchimento”, cioè la fase di recupero ematologico con salita dei valori dei globuli bianchi e delle piastrine, che si verifica generalmente dopo 10-15 giorni dal trapianto.

Si definisce attecchimento in neutrofili e/o in piastrine il raggiungimento di valori di granulociti neutrofili superiori a 500/mmc, e/o di piastrine superiori a 20.000/mmc per almeno tre giorni consecutivi. Fino a quando l’attecchimento non è completo, però, il paziente è a rischio di infezioni ed emorragie e quindi necessita di un controllo particolarmente attento. Dopo la dimissione la ripresa midollare e periferica continua e sono generalmente necessari 6 mesi o più per avere una completa ricostituzione immunitaria.

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Condizionamento

Il condizionamento consiste nella somministrazione di chemioterapia +/- radioterapia a dosaggi sovra-massimali nei giorni prima dell’infusione delle CSE. Il condizionamento, se da una parte ha l’obiettivo di “preparare” il midollo osseo del paziente a ricevere le CSE, ha anche come principale obiettivo quello di cercare l’eradicazione della quota di malattia che è ancora presente, basandosi sul principio dell’elevata chemio e radio-sensibilità delle neoplasie ematologiche. I principali schemi di condizionamento usati nel trapianto autologo di CSE sono i seguenti (per convenzione il giorno dell’infusione è indicato come giorno 0):

  • BU-CY2 (BUSULFANO dal giorno -7 al giorno -4, CICLOFOSFAMIDE giorni -3 e -2);
  • BEAM (CARMUSTINA giorno -7, CITARABINA e ETOPOSIDE dal giorno -6 al giorno -3, MELFALAN giorno -2);
  • BEAC (CARMUSTINA giorno -6, CITARABINA, CICLOFOSFAMIDE e ETOPOSIDE dal giorno -5 al giorno -2);
  • MEL200 (MELFALAN giorno -2);
  • CY-TBI (CICLOFOSFAMIDE giorni -6 e -5, TOTAL BODY IRRADATION dal giorno -3 al giorno -1);
  • BU-MEL (BUSULFANO dal giorno -5 al giorno -2, MELFALAN al giorno -1);
  • MITO-MEL (MITOXANTRONE giorno -5, MELFALAN giorno -2).
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Introduzione

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) consiste nella somministrazione di chemioterapia +/- radioterapia ad intensità sovra-massimale (denominata di “condizionamento”) seguita da una reinfusione delle CSE del paziente stesso, che è quindi al contempo donatore e ricevente, raccolte e congelate prima della terapia.
Il razionale su cui si basa il trapianto autologo di CSE è legato alla spiccata chemio sensibilità di molte neoplasie ematologiche, che hanno la capacità di rispondere e quindi andare incontro ad eradicazione, dopo somministrazione di dosaggi elevati di chemioterapia. Tuttavia, la somministrazione di tali dosaggi, pur avendo la capacità di eradicare la malattia, è gravata da una serie di tossicità, la più importante delle quali è quella midollare. In altre parole, il condizionamento può assicurare un buon controllo della malattia ma con una grave tossicità sul midollo osseo ematopoietico, e distruzione dei precursori delle cellule del sangue. La reinfusione di CSE, precedentemente raccolte e conservate, è in grado di determinare una rigenerazione del midollo osseo e quindi di superare questo grave effetto collaterale di condizionamento. Si possono così somministrare dosaggi elevati di chemioterapia con la massima efficacia sul controllo della malattia evitando però la possibilità di distruzione completa ed irreversibile del midollo osseo ematopoietico.  

Il primo caso  di uso di CSE autologhe è stato descritto nel 1959 in una bimba affetta da leucemia acuta linfoblastica, sebbene qualche caso “aneddotico” fosse già stato riportato e pubblicato alla fine dell’800. Solo nel 1978 è stato tuttavia pubblicato dai medici americani del National Cancer Instituite il primo studio prospettico in cui l’autotrapianto di CSE veniva normalmente utilizzato in pazienti con linfoma in fase avanzata di malattia. Da allora, fino ad oggi si è assistito ad un progressivo e continuo incremento del numero dei trapianti autologhi effettuati con una sempre maggiore estensione delle indicazioni: basti pensare che nel 2010 su 653 centri afferenti allo European Blood and Marrow Transplantation Group sono state effettuate un totale di 20.017 procedure di trapianto autologo di CSE.

Per comprendere meglio la procedura del trapianto autologo di CSE, possiamo didatticamente dividere il percorso del paziente da avviare a trapianto in 5 tappe successive.

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Le complicanze del Trapianto Allogenico

Il trapianto allogenico può essere associato a diverse complicanze secondarie alla stessa procedura, la cui insorgenza dipende da diversi fattori riferibili sia a caratteristiche del paziente (età,  diagnosi, stato della malattia al momento del trapianto, presenza di comorbidità), sia a caratteristiche della combinazione donatore/ricevente (es. tipo di compatibilità), sia a caratteristiche specifiche della procedura trapiantologica (es. intensità del regime di condizionamento pre-trapianto, fonte di CSE  impiegate, eventuale manipolazione cellulare in vitro prima dell’infusione). Le complicanze legate al trapianto allogenico possono essere fatali e possono indurre quella che viene comunemente definita con il termine tecnico Transplant-Related Mortality (TRM) o mortalità trapianto correlata, non determinata quindi dalla eventuale recidiva della malattia.
Qui di seguito riportiamo un breve cenno a tutte le possibili complicanze del trapianto allegenico (escludendo la GVHD, già discussa sopra).

LE INFEZIONI BATTERICHE, FUNGINE E VIRALI
Le complicanze infettive sono una delle principali cause di morbidità e mortalità nel paziente trapiantato. In rapporto ai tempi del post-trapianto indicando  0 il giorno dell’infusione, la complicanza infettiva può insorgere in fase  precoce o pre-attecchimento (dal giorno 0 a +30),  in fase intermedia post-attecchimento (dal giorno +30 a + 100) e in fase  tardiva (>100 giorni).
Fattori di rischio delle infezioni della fase precoce o pre-attecchimento sono la neutropenia, la linfopenia, la compromissione delle barriere anatomiche e la ridotta funzionalità dei linfociti B e T.
Fattori di rischio delle infezioni della fase intermedia o post-attecchimento sono la persistente immunodepressione, l’insorgenza della GVHD acuta e la terapia immunosoppressiva per il suo controllo.
Fattori di rischio delle infezioni della fase tardiva sono la lenta e prolungata ricostituzione immunologica e, in particolare, la presenza di GVHD cronica con le relative eventuali terapie per essa utilizzate.

Infezioni della fase precoce (dal giorno 0 a +30)
Batteri
Le infezioni batteriche sono la principale causa del primo episodio febbrile che compare nella fase di neutropenia post-trapianto e sono rappresentate nella maggior parte dei casi da sepsi batteriemiche da germi Gram positivi (stafilococchi, streptococchi) o Gram negativi (E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp).

Funghi
Le infezioni fungine invasive (IFI) hanno un picco di incidenza bimodale: nella fase precoce e in seguito nella fase tardiva. Sono rappresentate da polmoniti e sinusiti da funghi filamentosi o muffe come Aspergillus ssp o Candida spp, che con maggiore frequenza viene isolato. Queste infezioni insorgono o per riattivazione di funghi di cui il paziente è portatore o per inalazione di spore fungine presenti nell’ambiente, da cui l’indicazione ad assistere il paziente trapiantato in stanza protetta con flusso d’aria ad alta filtrazione microbica. Le IFI presentano un’incidenza variabile dal 8% al 15% secondo le diverse casistiche e sono correlate con una mortalità elevata.

Virus
Le infezioni virali della fase precoce sono piuttosto rare e sono principalmente rappresentate da orofaringite, epatite, encefalite, mielosoppressione e cistite, variamente indotte da Herpes simplex virus, Herpes virus 6 (HHV6) e BK virus.

Agenti patogeni ed infezioni della fase intermedia (dal giorno +30 a +100)
Citomegalovirus (CMV)
Nelle condizioni di profonda immunodepressione, quale si realizza nel post-trapianto, il CMV può riattivarsi. Tale rischio di riattivazione è significativamente più elevato nei pazienti sierologicamente CMV positivi trapiantati da donatori CMV negativi.

Funghi
Le infezioni fungine sono anche in questa fase rappresentate in maggior parte da polmoniti e sinusiti, in genere da Aspergillus spp o da Candida spp.

Agenti patogeni ed infezioni della fase tardiva (>100 giorni)
Le infezioni in questa fase sono correlate allo stato di grave immunodepressione associato all’insorgenza di una GVHD cronica estensiva e alla terapia immunosoppressiva ad essa correlata. In questa fase si possono verificare sia infezioni batteriche (germi capsulati come Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, Nocardia, Legionella, Listeria), che fungine (Criptococcus, Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii), che virali (virus Varicella-Zoster).

LA MALATTIA VENO-OCCLUSIVA (VOD)
La VOD è una complicanza ad insorgenza precoce che compare entro i primi 20-30 giorni post-trapianto e viene favorita da cicli di condizionamento a base di busulfano per os, ciclofosfamide e da epatopatie. L’incidenza è molto diversa a seconda dei fattori di rischio presenti e varia dal 3% al 54%.
Il quadro clinico è caratterizzato da ittero a bilirubina diretta, dolore nei quadranti superiori destri dell’addome, aumento ponderale dovuto a versamento ascitico e ritenzione idrica. E’ fondamentale che la diagnosi, fondata essenzialmente sui segni clinici  e supportata da indagini strumentali quali l’ecodoppler del circolo epato-portale, sia posta precocemente per iniziare il trattamento che si basa sull’impiego di terapia diuretica, trasfusione di plasma e prociclide .

MICROANGIOPATIA TROMBOTICA
La microangiopatia trombotica è una temibile complicanza che in letteratura presenta una incidenza estremamente variabile a seconda delle diverse casistiche (dall’1 al 70%).
L’insorgenza della microangiopatia trombotica è caratterizzata da un danno endoteliale diffuso che provoca la formazione di trombi a livello del microcircolo con fenomeni ischemici principalmente a carico del rene e del sistema nervoso centrale, simile alla porpora trombotica trombocitopenia classica o sindrome di Moschowitz.
Il quadro  clinico consiste in anemia emolitica su base meccanica con aumento degli schistociti circolanti, ittero, piastrinopenia, danno renale e sintomi neurologici.
La diagnosi precoce è importante per poter iniziare rapidamente un trattamento, prima che lo stabilirsi di un danno d’organo renda la prognosi più sfavorevole. La terapia si basa sulla sospensione della terapia con eventuali inibitori della calcineurina (possibili agenti causali) ed infusione di plasma, mentre controverso è l’uso del plasma exchange.

CISTITE EMORRAGICA
La cistite emorragica deve essere considerata una complicanza maggiore del post-trapianto e può essere determinata da 2 possibili effetti causali:

  1. effetto tossico dei farmaci impiegati nel ciclo di condizionamento sulle cellule della vescica;
  2. infezioni provocate da virus che interessano il tratto urinario.

La cistite emorragica da farmaci appare precocemente dopo trapianto ed il farmaco maggiormente implicato nella patogenesi è la ciclofosfamide e più raramente altri farmaci (es. ifosfamide).
La forma associata ad infezioni virali compare più tardivamente, in genere dopo il giorno +30 dal trapianto ed appare dovuta a BK poliomavirus e adenovirus,
La profilassi della cistite emorragica è basata su iperidratazione, lavaggio endovescicale continuo e somministrazione di MESNA durante il regime di condizionamento che includa la somministrazione di ciclofosfamide ad alte dosi. Il trattamento comprende la terapia di supporto basata sulle trasfusioni di emazie concentrate e piastrine, iperidratazione e irrigazione vescicale e, nelle forme ad eziologia virale, l’impiego di antivirali quali il cidofovir. Del tutto recentemente sono stati ottenuti risultati particolarmente promettenti con l’applicazione diretta di colla di fibrina in cistoscopia sulla mucosa endovescicale emorragica, specie nelle forme non rispondenti ai trattamenti convenzionali.

Altre possibili complicanze tardive del trapianto allogenico sono:
Endocrinopatie, malattie linfoproliferative EBV-correlate e seconde neoplasie.

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La Graft-versus-Host Disease (GVHD)

La GVHD è la complicanza specifica che si osserva nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di CSE ed è espressione di una complessa reazione immunologica delle cellule immunocompetenti del donatore nei confronti dei tessuti ed organi del ricevente. Si distingue la GVHD acuta (che insorge entro i primi 100 giorni dal trapianto) e la GVHD cronica che può manifestarsi più tardivamente.  

GVHD ACUTA
Le manifestazioni cliniche della GVHD acuta sono caratterizzate principalmente dall’interessamento della cute, dell’intestino e del fegato. Il coinvolgimento della cute si manifesta come tipico eritema morbilliforme maculo-papuloso, che dalla tipica localizzazione al palmo delle mani e alla pianta dei piedi, si può estendere al volto, al tronco, alle radici e, successivamente, alla superficie degli arti.. La GVHD intestinale è caratterizzata dalla presenza di diarrea, malassorbimento e perdita imponente di proteine. Al fine di ridurre il rischio di GVHD acuta, vengono somministrati potenti immunosoppressori quali ciclosporina e methotrexate, prima, durante e dopo il trapianto. Altri farmaci usati sono il tacrolimus, il micofenolato, gli anticorpi policlonali diretti contro i linfociti T (Anti-Thymocyte Globulin, ATG) e gli anticorpi monoclonali (anti-CD25, Basiliximab; anti-CD52 Alemtuzumab). Un'altra tecnica usata per ridurre il rischio di GVHD nel trapianto aploidentico è la deplezione T-cellulare, effettuata con tecniche di manipolazione ex-vivo, che espone tuttavia ad una maggior rischio di infezioni e ad una minore efficacia della GVL.Una volta innescata, la GVHD deve essere tempestivamente trattata con steroidi ad elevato dosaggio o, nel caso di mancata risposta, con trattamenti di seconda linea quali Infliximab, fotoaferesi extracorporea e, più recentemente, con la somministrazione di cellule mesenchimali.

GVHD CRONICA
La GVHD cronica, che insorge dopo i 100 giorni dal trapianto è una complessa sindrome a patogenesi immunologica, che si osserva con un’incidenza estremamente variabile dal 5% al 70% dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico a seconda di numerosi fattori concomitanti, molti dei quali condivisi con quelli correlati alla GVHD acuta, la cui insorgenza è di per sé fattore favorente la GVHD cronica. E’ ormai ampiamente riconosciuta l’aumentata incidenza di GVHD cronica per l’impiego di CSE prelevate dal sangue periferico. Le manifestazioni della GVHD cronica possono aversi a carico di molti organi e tessuti: la cute e gli annessi cutanei, la mucosa del cavo orale e genitale, la congiuntiva, il tratto gastroenterico.  I tessuti sono sovvertiti con un’ impronta fibrotica o atrofica, che ricorda altre malattie infiammatorie croniche. Il trattamento della GVHD cronica è basato sulla somministrazione di steroidi, in associazione o meno alla ciclosporina. Il trattamento di seconda linea della GVHD cronica resistente agli steroidi prevede, nell’ordine di più diffuso impiego, la fotoforesi extracorporea, l’anticorpo monoclonale anti CD20+ (rituximab), il micofenolato, gli inibitori della tirosin-kinasi (imatinib), la pentostatina.

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Regimi di condizionamento

Il regime di condizionamento pre-trapianto consiste nella somministrazione, in un periodo di tempo variabile tra 2 e 9 giorni, di alte dosi di chemio +/- radioterapia prima delle infusione delle CSE al fine di raggiungere due obiettivi principali:

  1. L’eradicazione della malattia di base sfruttando l’effetto mieloablativo di dosi sovra-massimali di chemio-radioterapia, determinando la  totale  scomparsa  del  compartimento di cellule staminali totipotenti malate del paziente e di “creare spazio” alle cellule progenitrici del donatore sano;
  2. Il superamento della barriera immunologica dell’ospite mediante l’uso di agenti chemioterapici con potente effetto immunosoppressore;

I regimi di condizionamento attualmente utilizzati per il trapianto allogenico si basano sull’uso di farmaci con azione mieloablastiva (Busulfano, Ciclofosfamide, Melfalan), oppure sull’uso della radioterapia (“Total Body Irradiation”, TBI). Questi regimi di chemioterapia sono molto intensivi e, per tale motivo, è necessaria una rigorosa selezione del paziente da sottoporre a trapianto.

Vengono oggi considerati eleggibili per un trapianto allogenico con condizionamento “mieloablativo” i pazienti di età inferiore a 55-60 anni, in buone condizioni generali, con funzionalità cardiaca, renale e respiratoria conservata, che non presentino altre gravi patologie al momento del trapianto. A partire dalla seconda metà degli anni ‘90, per poter estendere la procedura trapiantologica allogenica anche a pazienti non in grado di tollerare  regimi di condizionamento “mieloablativi”, è iniziata la sperimentazione clinica di regimi di condizionamento ad intensità ridotta (Reduced Intensity Conditioning; RIC), basati sull’impiego di agenti immunosoppressivi e mielotossici a dosi non mieloablative, con conseguente minore tossicità globale. I condizionamenti RIC basano il loro potere terapeutico non tanto sull’azione citoriduttiva della chemio-radioterapia, quanto sull’effetto allogenico, immunoterapeutico del trapianto stesso, quindi sull’effetto “Graft-versus Leukemia” (GVL). Il trapianto allogenico con condizionamento RIC è ben tollerato e risulta ormai eseguibile anche in pazienti di età avanzata, fino anche a più di 70 anni, o nei pazienti più giovani  utilizzabile in quelli  con performance status non adeguato.

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Tipologia di trapianto allogenico

Parliamo di:

  1. Trapianto singenico quando il donatore è rappresentato da un gemello identico omozigote.
  2. Trapianto allogenico di CSE da donatore familiare compatibile quando il donatore HLA-compatibile viene trovato all’interno del nucleo familiare del paziente (probabilità di circa il 25-30%).
  3. Trapianto allogenico di CSE da donatore volontario quando il donatore è un volontario iscritto nei Registri Internazionali di Donatori di CSE. Il tempo mediano per l’identificazione di un donatore volontario HLA compatibile può variare  da 1 a 16 mesi.
  4. Trapianto allogenico di CSE da sangue di cordone ombelicale (SCO) quando la fonte di CSE è costituita dal SCO prelevato al momento del parto da donatrici sane e accuratamente selezionate e conservato in Banche di SCO. Il tempo mediano per l’identificazione è di sole 3 settimane.
  5. Trapianto allogenico di CSE da familiare non compatibile (aploidentico) quando il donatore condivide con il paziente almeno un aplotipo del sistema HLA, condizione che è naturalmente riscontrabile nei genitori e figli del paziente. Il tempo mediano per la sua identificazione corrisponde ai tempi dello studio dell’HLA, cui seguono circa 10-15 giorni per la preparazione alla donazione. La scelta di questo tipo di trapianto è spesso dettata dall’urgenza clinica dello stesso.
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Le CSE CD34-positive

Le CSE, note anche con il nome di cellule CD34-positive per la presenza sulla loro superficie di questa molecola distintiva, sono cellule contenute nel midollo osseo ematopoietico e, in quantità nettamente minori anche nel sangue venoso periferico. Queste cellule sono in grado di dividersi e dare origine a due cellule figlie, una che va a ricostituire il patrimonio della CSE, e l’altra, che attraverso ulteriori divisioni, darà origine alle cellule del sangue venoso periferico, cioè i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine (differenziamento). Potenzialmente, inoltre, le CSE sono in grado di dare origine a molte altre cellule del fegato, del polmone, dell’osso, del cervello e persino dei muscoli.

Le caratteristiche fondamentali delle CSE, che ne rendono possibile l’uso clinico nel trapianto, sono rappresentate da:

  • capacità di automantenimento;
  • differenziazione in precursori dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine;
  • capacità dopo essere state infuse per via endovenosa, di raggiungere la sede midollare e di insediarsi nel microambiente (“homing”);
  • capacità di restare vitali dopo processi di manipolazione come la criopreservazione e lo scongelamento.
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Il dolore oncologico nel bambino

Come nell’adulto, anche in ambito pediatrico, il dolore è un sintomo frequente in corso di malattia oncologica: spesso è un segnale importante per la diagnosi iniziale, fattore sensibile nell’indicarne evoluzioni positive o negative durante il decorso, innegabile presenza in corso di molteplici procedure diagnostiche e/o terapeutiche e costante riflesso di paura e ansia per tutto quello che la malattia comporta.
L’incidenza del dolore in corso di malattia oncologica in età pediatrica, è elevata: in più del 50% dei casi, è presente fra i sintomi d’esordio e la percentuale aumenta durante il decorso della malattia. Nel 100% dei bambini è presente dolore iatrogeno, secondario a procedure diagnostiche e/o terapeutiche.
Quindi, la gestione del bambino affetto da neoplasia, non può prescindere da una corretta valutazione e terapia del sintomo dolore: sintomo che fra tutti, più mina l'integrità fisica e psichica del bambino.
Diverse le cause, spesso coesistenti:

  1. il dolore è un sintomo che spesso accompagna la terapia farmacologica, radioterapica o chirurgica antitumorale (neuropatie periferiche, infezioni locali e/o generalizzate, dermatiti da radiazioni, dolore postoperatorio).
  2. le procedure diagnostiche e/o terapeutiche costituiscono una parte importantissima ed ineluttabile nella “quota” di dolore provato in corso di malattia oncologica: prelievi, rachicentesi, midolli e biopsie sono procedure frequenti, dolorose, cariche di ansia e paura.

In questi ultimi anni in letteratura sono stati pubblicati molti lavori sul dolore oncologico in ambito pediatrico:

  • Studi anatomici e fisiologici hanno dimostrato che il neonato-bambino sperimenta il dolore come, e più dell'adulto e ne conserva il ricordo.
  • Molti progressi sono stati fatti sulle modalità di valutazione del dolore nel bambino e nel neonato: è quanto mai importante infatti, capire se, e quanto intenso è il dolore provato dal piccolo paziente. Questo permette un più attento monitoraggio e un più adeguato intervento terapeutico coadiuvato da diversi metodi e scale per la valutazione del dolore pediatrico, differenziati secondo età e capacità cognitive, molti di facile applicazione clinica e di estrema efficacia diagnostica. Fra questi i più usati sono la scala FLACC, le faccette di Bieri, la scala di Eland e la scala numerica da 0 a 10.
  • Anche per quanto riguarda l'approccio terapeutico attualmente si può contare su molteplici trattamenti: farmacologici, fisici e psicocomportamentali.

Molti studi e linee guida, suggeriscono limiti all'uso di farmaci analgesici nelle diverse età pediatriche; sono state puntualizzate le indicazioni all'uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei e dei non-oppioidi (Chetorolac, Chetoprofene, Paracetamolo); è stata provata l’estrema efficacia nel controllo del dolore con farmaci oppioidi (Morfina, Ossicodone, Fentanil, Codeina, Tramadolo) e le paure legate ai loro effetti collaterali sono state ampiamente ridimensionate; infine è stata confermata la positività dell'uso dei farmaci adiuvanti e delle tecniche anestesiologiche.
Sempre più frequenti sono inoltre, le segnalazioni in letteratura riguardo alla validità nel controllo del dolore anche in età pediatrica, delle metodiche non farmacologiche, psicologiche e fisiche. Fra le tecniche psicologiche, le tecniche di supporto (ambientale e sociale), cognitive (adeguata informazione, tecniche di distrazione ed immaginative) e comportamentali (tecniche di rilassamento, biofeedback), sono le più usate. Molte, le possibilità di intervento anche in ambito della terapia fisica come il massaggio, la crioterapia e le tecniche agopunturali.
Le conoscenze raggiunte sono, a tutt’oggi tali e tante, da poter assicurare un corretto ed efficace approccio antalgico nella maggior parte delle situazioni di dolore oncologico pediatrico. Nella realtà clinica attuale però, la situazione è lontana dalle reali possibilità di curare il dolore.

La carenza di formazione ed informazione, un diffuso ed anacronistico retaggio culturale per cui la sopportazione del dolore rappresenta uno strumento educativo importante, la paura all’uso dei farmaci analgesici e la carenza di risorse, sono alla base di un inadeguato e talvolta assente trattamento del dolore in tutte le età pediatriche. Molto rimane da fare ed ulteriori sforzi sono necessari per modificare questa situazione.

Prof.ssa Franca Benini
Dipartimento di Pediatria, Università di Padova

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Il dolore del bambino

Nonostante le attuali conoscenze sulla neurofisiologia e sulle conseguenze del “dolore inutile”, la sofferenza del bambino continua ad essere, anche nelle istituzioni più avanzate, una dimensione cui non viene riservata adeguata attenzione.
Il dolore del bambino è curabile nella maggior parte dei casi anche se permane  nel comune pensiero sociale, negli operatori sanitari e spesso anche negli stessi genitori, una mentalità che minimizza o nega la sofferenza a causa di errate concezioni e pregiudizi vari.
Il dolore è un'esperienza psicofisica complessa dove i meccanismi cognitivi e affettivi sono spesso non meno importanti del danno di tessuti. La paura e la cosiddetta “ansia anticipatoria” in particolar modo nel bambino sono in grado di aumentare la percezione del dolore. Le precedenti esperienze nocicettive vengono sempre ricordate dai pazienti e giocano un ruolo molto importante a livello psicologico nel determinare come verranno vissute le future esperienze dolorose. 
Negli esseri umani le vie nocicettive sono identiche, tuttavia ad uno stesso stimolo doloroso varia molto la sensazione individuale. La cosiddetta “soglia del dolore” è estremamente diversa da bambino a bambino, anche in funzione dell’età e può cambiare con il passare del tempo, a seconda delle esperienze di vita. 
Le problematiche inerenti al dolore in pazienti di età pediatrica si possono schematizzare in:

  1. dolore acuto: ha la funzione di avvisare l'individuo della lesione tissutale in corso ed è normalmente localizzato, dura per alcuni giorni, tende a diminuire con la guarigione.
  2. dolore da procedura: particolarmente pauroso e ansiogeno per i bambini, ha una parte molto importante nella cura di alcune malattie (per es. nel trattamento della leucemia sono previste circa 20 - 30 tra punture lombari e aspirati midollari).
  3. dolore cronico: è un dolore ribelle ai comuni trattamenti. Ricorre nell’ambito di una malattia cronica più o meno grave, molto spesso limitativa per quanto riguarda  la vita di relazione e talvolta mortale. In questi casi il dolore non può e non deve essere considerato solo un sintomo ma piuttosto una malattia nella malattia.

IL TRATTAMENTO DEL DOLORE

Per trattare il dolore è necessario per prima cosa rilevarlo e riportarlo in cartella regolarmente in tutti i bambini in ospedale almeno tre volte al giorno o anche più spesso in relazione all’intensità del dolore.
Per misurare il dolore esistono oggi numerose scale, sia di auto che di etero valutazione, anche per bambini che non sono in grado di comunicare verbalmente.
Per il fatto che il dolore è una esperienza soggettiva è necessario prevedere un approccio adeguatamente personalizzato alle esigenze del bambino e dei genitori. Gli interventi che possono aiutare i bambini a sopportare il dolore, le procedure dolorose, o paurose, sono essenzialmente interventi di tipo farmacologico, tecniche di tipo non farmacologico (come respirazione e rilassamento) e strategie psicologiche (presenza del genitore, preparazione e informazione del bambino)
La somministrazione farmacologica deve essere mirata e seguire le indicazioni fornite dall’OMS, prevedendo l’uso di diversi tipi di farmaci, a partire dal semplice ma tanto efficace paracetamolo fino alla morfina. I farmaci e le tecniche analgesiche a disposizione per il bambino non sono diverse da quelle utilizzabili nel paziente adulto.
Le tecniche non farmacologiche sono metodi che attraverso l’uso della sfera mentale permettono di raggiungere un livello di concentrazione psichica, e uno stato di rilassamento, con cui il bambino riesce a staccarsi mentalmente dagli stati di dolore fisico, ansia e paura legati alla malattia e/o alla procedura medica cui è sottoposto.In conclusione numerosi ed efficaci sono i metodi in nostro possesso per il trattamento del dolore in età pediatrica, dove è ormai largamente accettato un approccio multimodale associando le tecniche farmacologiche a quelle non farmacologiche. Oggi, ai nostri giorni, il punto cruciale è la loro applicazione.

Dott. Andrea Messeri, medico - Dott.ssa Simona Caprilli, psicologa psicoterapeuta
Servizio Terapia del Dolore e Cure Palliative Azienda Ospedaliera e Universitaria “A.Meyer”, Firenze

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Anemia falciforme o Drepanocitosi

L’anemia falciforme è un disordine genetico, legato ad una alterazione del gene che dirige la produzione di emoglobina. In particolare, il danno colpisce la catena beta dell’emoglobina e ne deriva una forma anomala denominata emoglobina S, per sostituzione di un residuo aminoacidico di glutamina con un residuo di valina .

Le molecole di emoglobina S tendono ad aggregarsi fra loro e formare dei filamenti all’interno dei globuli rossi. Questi globuli rossi deformati detti a mezza luna o a falce, sono rigidi e sono incapaci di scorrere all’interno dei piccoli vasi, creando occlusioni della piccola circolazione.
Il quadro clinico che ne deriva è molto variabile passando da una anemia emolitica cronica con crisi acute intercorrenti o un disordine lieve che si riscontra casualmente.
Gli eterozigoti sono asintomatici.
I disturbi principali della forma omozigote che si riscontrano sono:

  • anemia cronica: inizia già dal 3° mese di vita con livelli medi di emoglobina pari a 6-8 gr/dl. Vi può essere splenomegalia concomitante.
  • crisi falcemiche: con questo termine si identificano tutti gli eventi acuti e sono di quattro tipi.
  1. crisi dolorose vaso-occlusive, la cui frequenza varia da paziente a paziente e non si accompagnano a diminuzione dell’emoglobina. Colpiscono le estremità (sindrome mano-piede) con tumefazioni del dorso delle mani e dei piedi per occlusione del microcircolo.Possono essere colpiti i piccoli vasi delle ossa lunghe e/o delle vertebre o le strutture vascolari peri-articolari.
    Una delle complicazioni più pericolose è la sindrome polmonare acuta per infiltrati polmonari legati ad occlusione dei piccoli vasi, che si manifesta con febbre elevata e leucocitosi. Inoltre un 8% dei pazienti può avere un accidente cerebro-vascolare (ictus), a causa dell’occlusione dei capillari del circolo cerebrale.
  2. crisi ematologiche, caratterizzate da un rapido peggioramento dell’anemia; si distinguono in crisi aplastiche, risultato di infezioni virali intercorrenti e in crisi emolitiche.
  3. crisi di sequestrazione, con aumento improvviso del volume della milza, dolori addominali e vomito.
  4. crisi infettive, i pazienti affetti da drepanocitosi sono più esposti alle infezioni, soprattutto da streptococco.

La diagnosi di tale malattia si basa sull’identificazione elettroforetica dell’emoglobina S e sul test di Itano-Pauling al metabisolfito che provoca falcizzazione; è importante anche la prevenzione, informando entrambi i genitori eterozigoti per la mutazione che possono avere il 25% di possibilità di avere un figlio omozigote con una malattia severa.
Nessuna terapia è in grado di risolvere completamente la malattia e si usano misure profilattiche (evitare condizioni che generano la crisi, quali il freddo, l’acidosi o la disidratazione) e misure di supporto (il riposo, i fluidi e gli analgesici).
Da qualche anno si usa l’idrossiurea, un farmaco citostatico utilizzato in altre patologie oncoematologiche, perché aumenta la concentrazione di emoglobina fetale F. Questa, che normalmente non viene più prodotta nell’adulto, è in grado di ridurre la percentuale di emoglobina S e limitarne i danni; si è visto che, l’uso periodico, diminuisce l’intercorrenza delle crisi dolorose e limita il rischio di complicanze infettive.
Una possibilità terapeutica, come in altri tipi di emoglobinopatie, è rappresentata dal trapianto di midollo osseo allogenico. Il trapianto, non scevro di pericoli, porta alla cessazione dell’emolisi e delle crisi dolorose e si prende in considerazione in base alle condizioni sociali del paziente, all’area geografica e dove non è possibile mettere in atto una terapia preventiva.

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Le altre anemie carenziali

Anemie megaloblastiche

Sono un gruppo di anemie caratterizzate da macrocitosi (aumento delle dimensioni cellulari) dei globuli rossi dovuta ad una alterata sintesi di DNA con ritardo di maturazione del nucleo e normale maturazione del citoplasma della cellula.

Sono dovute a forme carenziali di vitamina B12 e di acido folico; meno frequentemente sono legate a disturbi congeniti del metabolismo purinico o pirimidinico, o all’interferenza di farmaci citostatici che possono causare disturbi del metabolismo vitaminico.
I sintomi sono quelli delle anemie, con facile affaticabilità, astenia, difficoltà di concentrazione; tipici delle forme carenziali sono disturbi digestivi, con glossite, dispepsia e bruciori gastrici.
Si può avere subittero con tipico colorito cutaneo detto “a cera vecchia”; si può riscontrare inoltre modesta epato-splenomegalia e disturbi neurologici, con parestesie simmetriche e altri disturbi che vanno di pari passo alla gravità dell’anemia.
Esami di laboratorio: all’emocromo si rileva anemia macrocitica con reticolociti bassi e a volte anche leucopenia e piastrinopenia. All’esame del sangue venoso periferico si osserva una spiccata anisopoichilocitosi con presenza di megalociti, cioè cellule di dimensioni più grandi.
L’aspirato midollare evidenzia un midollo ipercellulare con prevalenza di cellule eritroidi bloccate nelle fasi immature della differenziazione (basofili).
Gli esami sierologici rilevano un aumento della bilirubina indiretta e della lattico-deidrogenasi.

Da carenza di vitamina B12
Le cause della carenza di vitamina B12 sono per lo più legate ad una dieta solo vegetariana, ad un malassorbimento da cause gastriche (anemia perniciosa, per condizioni genetiche autoimmuni con produzione di anticorpi anticellule partietali gastriche che determinano una atrofia gastrica, gastroresezione, infestazione da botriocefalo) e da cause intestinali (diverticolosi, resezioni chirurgiche, malattia di Crohn, etc.). Altre condizioni sono quelle metaboliche, molto rare e congenite in cui vi è un deficit selettivo nel metabolismo della vitamina B12. L’anemia perniciosa si associa a ridotta produzione di basi azotate puriniche, rallentamento della divisione cellulare e con glossite e ridotta sintesi mielinica con sofferenza neurologica.

Da carenza di folati
Le cause della carenza di folati, sono da ricercare nell’insufficiente apporto alimentare (ad es. gli anziani, per deficit di stato nutrizionale, alcolismo) nel malassorbimento (morbo celiaco, sprue tropicale), nell’aumentato fabbisogno (gravidanza, neoplasie, malattie ematologiche, malattie infiammatorie croniche) o nell’uso di farmaci antifolici (metotrexato, trimetoprim, anticonvulsivanti, neomicina, colchicina, antiblastici come l’idrossiurea, tioguanina, citarabina, 5-fluorouracile, vinblastina).L’anemia megaloblastica è meno grave rispetto a quella da carenze di vitamina B12 , vi può essere glossite, ma non i disturbi neurologici.

Il trattamento prevede una terapia di attacco con vitamina B12 e acido folico, intesa a ricostituire le riserve corporee e una successiva terapia di mantenimento. La risposta ematologica si ottiene generalmente dopo una settimana di trattamento (crisi reticolocitaria) e i sintomi migliorano dopo 48-72 ore.

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Anemia sideropenica

Si definisce carenza di ferro una condizione con riduzione del contenuto di ferro del corpo al di sotto dei valori normali, causando un difetto di produzione dell’eme e quindi una riduzione della produzione emoglobinica.
Le cause sono da ricercare nelle perdite ematiche croniche dal tubo gastroenterico per ulcere, gastriti, diverticoli o neoplasie del tratto gastroenterico delle vie urinarie o respiratorie e soprattutto del ciclo mestruale nelle donne in età fertile o nelle carenze dietetiche, che riguardano tutte le età della vita, soprattutto i bambini durante l’accrescimento o nel ridotto assorbimento da resezioni gastriche molto estese. 
I sintomi sono a lenta insorgenza e quindi ben tollerati: affaticabilità, palpitazioni, cefalea e dispnea da sforzo e difficoltà di concentrazione, perdita dei capelli. Vi può essere una ridotta tolleranza al freddo e disturbi del comportamento con svogliatezza, facile irritabilità. Nella carenza di ferro grave si possono avere alterazioni delle unghie e delle mucose con stomatiti e glossiti, con difficoltà alla deglutizione (sindrome di Plummer-Vinson). Esami di laboratorio evidenziano una forma di anemia ipocromica, microcitica; spesso si può avere un aumento del numero delle piastrine. Si deve fare la diagnosi differenziale con altre forme di anemia ipocromica, con livelli di sideremia e/o ferritina normale o elevata come si può avere nelle talassemie (emoglobinopatie ereditarie) e soprattutto nell’anemia delle malattie croniche. La terapia deve prevedere la correzione di tutte quelle possibili cause che determinano la carenza di ferro (fondamentale è la correzione delle perdite eccessive con il ciclo mestruale utilizzando acido tranexamico dal 1° al giorno dopo la fine del flusso o nei casi in cui vi è l’indicazione agli estroprogestinici) e la successiva somministrazione di solfato ferroso per via orale. La risposta si inizia a vedere dopo circa 2 settimane con normalizzazione dopo 2-3 mesi. Generalmente dopo aver ottenuto una risposta, si continua la terapia per altri 3-4 mesi per ricostituire le riserve epatiche di ferro. La via parenterale si riserva solo ai casi di assoluta intolleranza al ferro per os (molto rara) o nel caso di pazienti con gravi alterazioni dell’apparato digerente e difficoltà di assorbimento.

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Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSE)

Foto trapianto autologo

 

  • introduzione

    Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) consiste nella somministrazione di chemioterapia +/- radioterapia ad intensità sovra-massimale (denominata di “condizionamento”) seguita da una reinfusione delle CSE del paziente stesso, che è quindi al contempo donatore e ricevente, raccolte e congelate prima della terapia.
    Il razionale su cui si basa il trapianto autologo di CSE è legato alla spiccata chemio sensibilità di molte neoplasie ematologiche, che hanno la capacità di rispondere e quindi andare incontro ad eradicazione, dopo somministrazione di dosaggi elevati di chemioterapia. Tuttavia, la somministrazione di tali dosaggi, pur avendo la capacità di eradicare la malattia, è gravata da una serie di tossicità, la più importante delle quali è quella midollare. In altre parole, il condizionamento può assicurare un buon controllo della malattia ma con una grave tossicità sul midollo osseo ematopoietico, e distruzione dei precursori delle cellule del sangue. La reinfusione di CSE, precedentemente raccolte e conservate, è in grado di determinare una rigenerazione del midollo osseo e quindi di superare questo grave effetto collaterale di condizionamento. Si possono così somministrare dosaggi elevati di chemioterapia con la massima efficacia sul controllo della malattia evitando però la possibilità di distruzione completa ed irreversibile del midollo osseo ematopoietico.  

    Il primo caso  di uso di CSE autologhe è stato descritto nel 1959 in una bimba affetta da leucemia acuta linfoblastica, sebbene qualche caso “aneddotico” fosse già stato riportato e pubblicato alla fine dell’800. Solo nel 1978 è stato tuttavia pubblicato dai medici americani del National Cancer Instituite il primo studio prospettico in cui l’autotrapianto di CSE veniva normalmente utilizzato in pazienti con linfoma in fase avanzata di malattia. Da allora, fino ad oggi si è assistito ad un progressivo e continuo incremento del numero dei trapianti autologhi effettuati con una sempre maggiore estensione delle indicazioni: basti pensare che nel 2010 su 653 centri afferenti allo European Blood and Marrow Transplantation Group sono state effettuate un totale di 20.017 procedure di trapianto autologo di CSE.

    Per comprendere meglio la procedura del trapianto autologo di CSE, possiamo didatticamente dividere il percorso del paziente da avviare a trapianto in 5 tappe successive.

  • Raccolta delle CSE

    La metodica originale per raccogliere le CSE (precursori emopoietici, note anche come cellule CD34-positive per la presenza sulla loro superificie di questa molecola distintiva) è stata per circa un decennio il prelievo di midollo osseo ematopoietico. Il paziente veniva sottoposto a numerose aspirazioni di midollo osseo dalle creste iliache posteriori (generalmente in sala operatoria, in anestesia generale o in alternativa in loco-regionale spinale), prelevando un totale di 1-2 litri di sangue contenente midollo osseo ematopoietico. In tal modo si otteneva una quantità di CSE adeguata per assicurare una ricostituzione midollare completa dopo chemio-radioterapia mieloablativa. La procedura richiedeva circa due ore per essere completata ed il paziente veniva generalmente sottoposto ad 1-2 trasfusioni di emazie concentrate a causa dell’elevata quantità di sangue prelevata. Già dai primi anni ’80 era tuttavia nota un’altra modalità di raccolta delle CSE, che progressivamente ha sostituito fino a prevalere quasi completamente su quella tradizionale: la raccolta delle CSE dal sangue venoso periferico.
    Sebbene in condizioni normali le CSE CD34-positive sono presenti nel sangue venoso periferico in piccolissime quantità, dopo somministrazione di fattori di crescita granulocitari (Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF) associata o meno a chemioterapia con alcuni farmaci così detti “mobilizzanti” (Ciclofosfamide, Citarabina, Ifosfamide), il numero di queste cellule nel sangue periferico aumenta enormemente (fenomeno della “mobilizzazione”). Quando si verifica una simile evenienza, le CSE da sangue periferico vengono raccolte mediante un separatore cellulare a flusso continuo ad una velocità di aspirazione del sangue di 30-70 ml/minuto con una centrifuga interna predisposta in modo da separare dagli altri elementi ematici una frazione di cellule mononucleate contenenti le CSE, grazie alla presenza del loro “marcatore” CD34. Al fine di effettuare tale raccolta, oggi, più frequentemente, si utilizza un catetere venoso centrale a doppio o triplo lume da rimuovere al termine della procedura di aferesi, per garantire adeguati volumi di scambio.
    Una procedura standard prevede che vengano processati 10-15 litri di sangue intero in un tempo di 3-5 ore valutando, al termine, la conta cellulare e le cellule CD34-positive.
    La quantità di CSE CD34-positive da raccogliere dipende dal numero di trapianti che si intendono effettuare, dall’intensità della chemioterapia di condizionamento e dalla patologia per la quale si effettua il trapianto. Generalmente, al fine di assicurare al paziente un’adeguata ricostituzione midollare dopo somministrazione di chemio e/o radioterapia mieloablativa, è necessario re infondere un numero di CSE CD34-positive pari a 2-5 x 106/kg. In altre parole, per un uomo che pesa 75 Kg, sono necessarie almeno 150.000.000 di cellule staminali emopoietiche per ripopolare e ricostituire in maniera adeguata il midollo osseo dopo che lo stesso è stato distrutto dalla somministrazione di alte dosi di chemioterapia e/o radioterapia. Nei pazienti con quantità adeguate di cellule CD34-positive circolanti, un’accurata procedura consente di raccogliere il totale delle cellule staminali necessarie per un trapianto. In altri casi, quelli con basse quantità circolanti di precursori emopoietici o che dovranno essere sottoposti a più di una procedura trapiantologica, possono essere necessarie più sedute di leucoaferesi. E’ necessario sottolineare, tuttavia, che circa il 25% dei pazienti sottoposti a mobilizzazione, non è in grado di raggiungere un adeguato numero di CSE CD34-positive nel sangue venoso periferico e quindi fallisce il tentativo di raccolta. Negli ultimi anni sono stati immessi sul mercato dei nuovi farmaci “mobilizzanti” da associare al G-CSF e alla chemioterapia, utili proprio in questi pazienti noti come “cattivi mobilizzatori”. Il principale di questi farmaci è il Plerixafor ed è in grado, mediante un complesso meccanismo di azione, di aumentare la capacità di mobilizzazione anche in questi pazienti.

    Nonostante i nuovi farmaci, rimane tuttavia una percentuale di pazienti in cui non è possibile effettuare la mobilizzazione e in cui è necessario ricorrere all’espianto di midollo osseo ematopoietico al fine di ottenere un adeguato numero di CSE CD34-positive per effettuare in regime di sicurezza la procedura di trapianto autologo.

  • Criopreservazione delle CSE

    Una volta raccolte, quale che sia la modalità di raccolta, le CSE devono essere conservate in maniera adeguata al fine di evitarne il deterioramento.

    Negli ultimi venti anni sono state proposte diverse metodiche di congelamento a temperature variabili tra -80 e -196°C, arrivando addirittura a non congelare le cellule staminali nei casi in cui il regime di condizionamento sia di breve durata ed il tempo che intercorre tra la raccolta di cellule emopoietiche e la loro reinfusione non superi le 96-120 ore. Per permettere alle CSE di sopravvivere a queste temperature è necessario proteggere queste cellule diluendole in un agente “crioprotettivo” noto con il nome di Dimetilsulfossido (DMSO), una molecola in grado di diffondere rapidamente all’interno della cellula attraverso la membrana plasmatica riducendo il numero e le dimensioni dei cristalli di ghiaccio intracellulari che altrimenti danneggerebbero la membrana e gli organuli cellulari e proteggendo le cellule dalla disidratazione.

    L’utilizzo del DMSO a concentrazione pari al 10% del volume della sospensione cellulare garantisce una buona conservazione delle cellule staminali ed un effetto tossico contenuto nei pazienti sottoposti a reinfusione. Le CSE correttamente criopreservate, possono essere utilizzate in qualsiasi momento dopo scongelamento e rimangono integre e vitali anche per lunghi periodi (es. 10-15 anni).

  • Condizionamento delle CSE

    Il condizionamento consiste nella somministrazione di chemioterapia +/- radioterapia a dosaggi sovra-massimali nei giorni prima dell’infusione delle CSE. Il condizionamento, se da una parte ha l’obiettivo di “preparare” il midollo osseo del paziente a ricevere le CSE, ha anche come principale obiettivo quello di cercare l’eradicazione della quota di malattia che è ancora presente, basandosi sul principio dell’elevata chemio e radio-sensibilità delle neoplasie ematologiche. I principali schemi di condizionamento usati nel trapianto autologo di CSE sono i seguenti (per convenzione il giorno dell’infusione è indicato come giorno 0):

    • BU-CY2 (BUSULFANO dal giorno -7 al giorno -4, CICLOFOSFAMIDE giorni -3 e -2);
    • BEAM (CARMUSTINA giorno -7, CITARABINA e ETOPOSIDE dal giorno -6 al giorno -3, MELFALAN giorno -2);
    • BEAC (CARMUSTINA giorno -6, CITARABINA, CICLOFOSFAMIDE e ETOPOSIDE dal giorno -5 al giorno -2);
    • MEL200 (MELFALAN giorno -2);
    • CY-TBI (CICLOFOSFAMIDE giorni -6 e -5, TOTAL BODY IRRADATION dal giorno -3 al giorno -1);
    • BU-MEL (BUSULFANO dal giorno -5 al giorno -2, MELFALAN al giorno -1);
    • MITO-MEL (MITOXANTRONE giorno -5, MELFALAN giorno -2).
  • Reinfusione di CSE

    Al termine della terapia di condizionamento, dopo un tempo sufficiente per eliminare dal circolo ematico i metaboliti dei farmaci somministrati, le sacche di CSE devono essere scongelate e reinfuse al paziente attraverso un catetere venoso centrale o, in alternativa, da una vena periferica di grosso calibro.
    Generalmente, il processo avviene in prossimità della stanza di degenza del paziente, immergendo la sacca in un bagno termostatico in cui l’acqua distillata è mantenuta a 37°C.
    La sacca viene mantenuta nel bagno termostatico fino alla scomparsa di tutti i cristalli di ghiaccio. La reinfusione delle CSE dovrebbe avvenire il più rapidamente possibile dopo lo scongelamento e, comunque, non oltre i 45 minuti dallo stesso.
    Le problematiche relative all’infusione sono correlate agli effetti tossici del DMSO contenuto nelle sacche. Nella maggior parte dei casi il paziente avvertirà delle vampate di calore, nausea, secchezza delle fauci e un “cattivo” sapore.
    In rari casi si possono avere degli effetti collaterali più importanti come brivido, febbre, insufficienza respiratoria, abbassamento dei valori pressori molto raramente fino allo shock.

  • Attecchimento

    La somministrazione della chemio e/o radioterapia di condizionamento comporta la cosiddetta “fase di aplasia”, cioè determina una drastica riduzione delle difese immunitarie del paziente (abbassamento del valore dei globuli bianchi, delle piastrine e dell’emoglobina), che lo espone ad un elevato rischio di infezioni e di emorragie anche fatali. L’aplasia midollare termina quando le CSE infuse, in grado da sole di trovare la strada per colonizzare le cavità midollari vuote, cominciano a proliferare, maturano e si differenziano in globuli bianchi, piastrine e globuli rossi.

    La durata della fase di aplasia midollare è variabile e dipende dall’intensità del condizionamento, dal numero di CSE infuse e dallo stato della malattia al trapianto. Alla fase di aplasia segue il cosidetto “attecchimento”, cioè la fase di recupero ematologico con salita dei valori dei globuli bianchi e delle piastrine, che si verifica generalmente dopo 10-15 giorni dal trapianto.

    Si definisce attecchimento in neutrofili e/o in piastrine il raggiungimento di valori di granulociti neutrofili superiori a 500/mmc, e/o di piastrine superiori a 20.000/mmc per almeno tre giorni consecutivi. Fino a quando l’attecchimento non è completo, però, il paziente è a rischio di infezioni ed emorragie e quindi necessita di un controllo particolarmente attento. Dopo la dimissione la ripresa midollare e periferica continua e sono generalmente necessari 6 mesi o più per avere una completa ricostituzione immunitaria.

  • Tossicità

    Il trapianto autologo è oggi una procedura relativamente sicura se eseguita in centri specializzati. Il miglioramento della terapia di supporto e della conoscenza dei principali effetti collaterali dei regimi di condizionamento, ha permesso negli ultimi anni di ridurre notevolmente le complicanze e la mortalità legata alla procedura (nota come Transplant Related Mortality, TRM). Tuttavia, il trapianto autologo di CSE rimane gravato da una certa tossicità e una mortalità (TRM), legata principalmente alle possibili complicanze infettive, che attualmente, almeno in centri che effettuino questa procedura in maniera routinaria, si verifica in  una percentuale non superiore al 2-3%.

    Le più comuni complicanze in corso di trapianto autologo sono:

    • Mucosite del cavo orale e del tratto gastroenterico;
    • Infezioni batteriche;
    • Riattivazioni virali (es. Cytomegalovirus);
    • Cistite emorragica;
    • Tossicità epatica e malattia veno-occlusiva;
    • Tossicità polmonare con distress respiratorio;
    • Insufficienza multi organo.
  • Indicazioni

    Le principali indicazioni per il trapianto autologo di CSE sono le patologie neoplastiche ematologiche ed i tumori solidi, purché siano radio-chemiosensibili. La maggior parte dei trapianti autologhi (90%) viene eseguita per le emopatie maligne, il restante per tumori solidi. L’età limite fino a cui è possibile venire sottoposti a tale procedura è cambiata con il miglioramento delle terapie di supporto e la minore tossicità dei farmaci usati durante le varie fasi della patologia. Se negli anni ’80 si riteneva non etico autotrapiantare oltre i 50 anni, oggi un paziente di 70 anni in condizioni cliniche buone può essere avviato a tale procedura senza un incremento significativo della tossicità e del rischio di morte. Tuttavia, al fine di limitare al massimo la tossicità e di effettuare il trapianto in regime di sicurezza, è necessario studiare molto attentamente il paziente prima del trapianto mediante lo “screening pre-trapianto”, con lo scopo di valutare bene che non vi siano delle condizioni cliniche tali da controindicare l’esecuzione del trapianto stesso.

    Le principali patologie in cui è indicato il trapianto autologo di CSE sono le seguenti:

    • Mieloma Multiplo e altre discrasie plasmacelluari;
    • Linfoma Non-Hodgkin;
    • Linfoma di Hodgkin;
    • Leucemia Mieloide Acuta;
    • Leucemia Linfoblastica Acuta (più raramente);
    • Tumori solidi chemio-sensibili (es. osteosarcoma, seminoma, sarcoma di Ewing, neoplasie mammaria ad elevata frazione di crescita, tumori a cellule germinali);
    • Malattie autoimmuni (LES, sclerosi sistemica progressiva, artrite reumatoide);
    • Malattie neurologiche (Sclerosi Multipla);
    • Malattie infiammatorie intestinali (es. Malattia di Crohn).
  • Indicazioni al trapianto autologo di CSE in pediatria

    Le indicazioni del Ministero della Salute (www.salute.gov.it) al trapianto autologo di CSE nei bambini sono le seguenti:

    • Leucemia mieloide acuta in prima o seconda remissione dopo purificazione midollare;
    • Leucemia linfoblastica acuta in seconda remissione dopo recidiva extramidollare isolata;
    • Linfomi maligni recidivati;
    • Neuroblastoma metastatico alla diagnosi;
    • Rabdomiosarcoma metastatico alla diagnosi;
    • Sarcoma di Ewing metastatico alla diagnosi;
    • Selezionati tipi di malattie autoimmuni refrattarie ai trattamenti convenzionali e quindi a prognosi infausta.
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Pratiche terapeutiche

Foto pratiche terapeutiche

 

  • la trasfusione di emoderivati

  • la chemioterapia

  • gli anticorpi monoclonali

  • il catetere venoso centrale

  • la radioterapia

  • le infezioni in ematologia

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Terapia del dolore

Foto terapia del dolore

Combattere il dolore inutile è possibile:

  • se la sua cura sarà inserita nel Livelli Essenziali di Assistenza istituendo e potenziando centri e servizi per la terapia del dolore anche in età pediatrica;

  • se si abolisce il ricettario speciale per la prescrizione dei farmaci oppiacei. La morfina quando è impiegata per lenire il dolore non è uno stupefacente;

  • se nei curricula di studi in Medicina e di Scienze infermieristiche saranno inserite attività didattiche di Terapia del dolore e Cure palliative;

  • se la sua misurazione sarà rilevata e inserita in cartella clinica in tutti i luoghi di ricovero.

 

  • il dolore acuto

    Chi di noi non ha mai provato un dolore acuto?
    Il dolore acuto è quello che compare all’improvviso in chi sta bene: è il sintomo di un danno di fronte a cui il nostro corpo tenta di difendersi. Ci segnala la presenza di un pericolo e ci spinge a cercare aiuto. Può presentarsi in modi diversi: un senso di oppressione, una pugnalata che trafigge, un bruciore insopportabile. Comunque sia, il dolore è una sentinella che ci avverte di “qualcosa che non va” e viene “urlato” come richiesta di aiuto, assistenza e comprensione. Ma il dolore è anche un’ esperienza vissuta nell’intimo da ogni individuo per cui lo stimolo doloroso viene percepito e si trasforma in una sensazione dolorosa, si appesantisce del vissuto individuale e si trasforma in sofferenza; il dolore acuto può modificare la sfera affettiva, risente delle emozioni e dei condizionamenti culturali.
    Il dolore acuto è un dolore inaspettato; la sua durata è per definizione legata alla presenza del danno o della patologia che lo ha determinato: è limitato nel tempo, ma presente quanto basta perché chi lo prova porti con sé il ricordo di ciò che ha sentito. Il dolore è il campanello d’allarme di molte situazioni patologiche e per questo non trova ragione di esistere una volta che queste siano state diagnosticate: il dolore dell’infarto miocardico, il dolore da trauma, il dolore delle coliche renali o biliari, i dolori reumatici, la cefalea, quando riconosciuti dovrebbero essere sempre curati.
    Oltre, la loro presenza sarebbe inutile. Inutile è anche il dolore postoperatorio chiaramente legato temporalmente all’intervento chirurgico: è un dolore atteso dal paziente, che ne immagina e raffigura l’intensità, ed è spesso motivo di ansia e paura. Un dolore acuto non trattato può cronicizzare, si può avere quel fenomeno descritto con il termine di neuroplasticità, cioè la capacità del sistema nervoso di riorganizzare nuovi circuiti in seguito a danni di tipo infiammatorio o neuropatico per cui il dolore acuto si trasforma in un dolore persistente, cronico. Si ottiene un’aumentata risposta allo stimolo doloroso, una riduzione della soglia del dolore, la diffusione del dolore in aree non coinvolte dal danno.
    Dolore inutile, dolore come causa d’ansia, dolore acuto che diventa cronico…allora perché non curarlo?
    Siamo tutti molto bravi ad assumere farmaci analgesici, quando ogni minimo fastidio può interferire con le nostre attività quotidiane, e rischiamo di rallentare il ritmo della giornata. Allora non è possibile fermarsi, quel dolore deve essere eliminato!
    Ma chi si ritrova già in un letto di ospedale, per lui, forse è più giusto sentire dolore? Forse è un diritto dei malati, oppure è un loro dovere?
    Il dolore è presente negli ospedali più di quanto si possa credere. In Italia la prevalenza del dolore valutata nel 2002 in 30 ospedali della Liguria è risultata pari al 60%: il 50% dei pazienti intervistati descriveva il proprio dolore come moderato-severo.
    Come mai c’è così poca attenzione verso il benessere del malato?
    Pochissime volte viene chiesto ai malati se hanno dolore, il più delle volte è scontato che sia il paziente stesso a dirlo. “Se avete dolore ditelo” è lo slogan di una campagna di sensibilizzazione del Ministero della Sanità Francese. E questa è la verità: il paziente spesso non confessa di avere dolore, per paura di disturbare, perché crede che sia normale che il malato soffra.
    I medici, da parte loro, sono spesso ciechi, perché è semplice non vedere. “Volutamente ciechi” perché fa male vedere la sofferenza, perché non sapere è più facile, e forse non sentire lo è ancora di più. Basterebbe una sola e semplice domanda: “ha dolore?”
    Forse basterebbe solo un pò di attenzione verso i pazienti, forse è necessario sensibilizzarsi verso questo problema, forse bisognerebbe pensare al dolore come ad una malattia e curarlo durante il decorso clinico del paziente.
    Forse ci vorrebbe un po’ più di coraggio: è difficile avere di fronte chi soffre e soprattutto non è facile confrontarsi con il dolore degli altri anche se con gli anni, sempre più bravi a restare impassibili di fronte alla sofferenza, questo peso si avverte di meno. Forse ai malati bisognerebbe far capire che è un loro diritto stare bene ed essere sollevati dal dolore. Iniziate a dirlo: “ho dolore”, perché la vostra voce venga ascoltata, perché non ci si approfitti della vostra pazienza.
    Soffrire è un sacrificio troppo grande, costoso e disumano, che non deve e non può essere accettato ed ammesso da nessuno.

    Prof. Francesco Giunta
    Direttore della Scuola di specializzazione di Anestesia e Rianimazione, Università di Pisa

  • il dolore neuropatico

    Il dolore neuropatico è un dolore acuto o cronico causato da una lesione o disfunzione del sistema nervoso periferico o centrale. Al contrario del dolore nocicettivo, che origina da un insulto fisico o da un processo infiammatorio e costituisce l’esacerbazione di un normale meccanismo di difesa, il dolore neuropatico non segue la via fisiologica di trasmissione del dolore, ma origina all’interno del sistema nervoso costituendo, in tal modo, un fenomeno totalmente patologico causa di sindromi dolorose molto difficili da curare. Il dolore neuropatico interessa circa l’1% della popolazione. Nei pazienti affetti da malattia neoplastica è presente come forma pura nel 10% circa dei casi, ma in un ulteriore 40% di pazienti si presenta in associazione al dolore nocicettivo. Nel dolore neuropatico di frequente c’è una scarsa correlazione fra l’entità dell’insulto nervoso e le manifestazioni algiche. Ciò induce, non di rado, a sottostimare questo tipo di dolore. Pertanto una corretta diagnosi risulta fondamentale per impostare una corretta strategia terapeutica.Alcuni esempi di sindromi dolorose con le quali il dolore neuropatico si può manifestare sono: nevralgia del trigemino, cervicobrachialgie, sciatalgie, neuropatie periferiche paraneoplastiche, neuropatie provocate dalla terapia (post-chirurgiche, da radiazioni, da chemioterapici), sindromi non direttamente correlate al tumore, (Herpes Zoster e Nevralgia Post Herpetica ). Quest’ultime si manifestano generalmente con una serie di segni e sintomi che ci permettono di formulare una diagnosi di dolore neuropatico.
    Tra questi il più frequente è il Dolore Urente,  descritto dal paziente come bruciore intenso e continuo nella parte interessata, spesso sono associate alterazioni della sensibilità cutanea come l’Allodinia, cioè ildolore causato da uno stimolo generalmente non doloroso (per es. sfiorare la pelle provoca un forte dolore), e l’Iperalgesia, ossia la percezione di dolore molto intenso in risposta a stimoli dolorosi lievi. Per la diagnosi si rivelano utili, ma non esaustivi, esami strumentali come TAC, RMN, elettromiografia, anche se la diagnosi definitiva è esclusivamente clinica in quanto nessun esame strumentale può fornire una prova certa di dolore neuropatico.

    I farmaci attualmente in uso sono diversi e di diverse categorie: oppioidi, antinfiammatori non steroidei (F.A.N.S.), antidepressivi, antiepilettici, altri farmaci (baclofen, clonidina, steroidi, capsaicina, ecc.). Gli antidepressivi sono farmaci di prima scelta. Essi inibiscono il reuptake di serotonina e nor-adrenalina attivando le vie discendenti di modulazione del dolore, riducono ansia e depressione e migliorano il legame degli oppioidi ai recettori specifici. Tra questi i più studiati sono gli antidepresivi triciclici (per es. amitriptilina) che però vengono progressivamente abbandonati in favore di farmaci più moderni che riducono gli effetti collaterali Analgesici efficaci sono anche gli antiepilettici che tra l’altro potenziano l’effetto degli oppioidi. Tra questi quelli maggiormente impiegati sono: carbamazepina, gabapentin lamotrigina, oxacarbazepina e il più moderno pregabalin. Il dolore neuropatico per molto tempo è stato considerato totalmente resistente agli oppioidi, tanto che questi farmaci non venivano prescritti quasi mai. Di recente il consenso clinico sull’impiego degli oppioidi è andato aumentando come conseguenza di numerosi studi di efficacia su diversi farmaci in diverse formulazioni per le varie forme di dolore neuropatico. Tra gli oppioidi uno dei più efficaci è il metadone, grazie ad alcune caratteristiche particolari del suo meccanismo d’azione. Sono efficaci, se correttamente utilizzati: la morfina, l’ossicodone, il fentanyl, l’idromorfone e anche il tramadolo. I F.A.N.S. sono utili nel dolore grazie alla loro possibile attività analgesica a livello centrale.
    Quando la terapia farmacologica per via sistemica si rivela inefficace o determina effetti collaterali insopportabili si può intervenire con terapie invasive di tipo neuromodulativo o neurolesivo. In conclusione non bisogna mai dimenticare che per affrontare correttamente il dolore cronico è necessario impostare una "strategia terapeutica" cioè un programma a lunga scadenza che comprenda una serie di interventi terapeutici ed assistenziali in continua evoluzione, modulati su ogni singolo paziente.

    Dott. Rocco Mediati
    SOD Cure Palliative e Terapia del Dolore, Dipartimento Oncologico, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze

  • il dolore da ulcera cutanea

    È un dato ormai consolidato che l’ulcera cutanea sia l’epifenomeno di una malattia sottostante, generalmente con componente dominante di origine vascolare. Pertanto l’approccio al paziente con lesione ulcerativa dolorosa deve essere globale ovvero olistico, come sostenuto da una recente ed ampia letteratura.
    Partendo da queste premesse, il 12 settembre 2007 si è svolta a Genova la prima Conferenza di Consenso Italiana sul tema del dolore da lesione cutanea cronica, promossa dalla Associazione Italiana Ulcere Cutanee (AIUC). In tale occasione, unitamente a molti esperti nel settore algologico italiano, sono state redatte le prime raccomandazioni di buona pratica clinica per la gestione del dolore in questo ambito. Dalla conferenza è emerso come una ulcerazione cutanea possa essere causa di importante dolore principalmente determinato da:

        la stessa malattia. Un’esempio sono patologie infiammatorie dei piccoli vasi capillari, note come vasculiti cutanee;
        le complicanze infettive, responsabili di una forte infiammazione e quindi dello scatenarsi di sindromi algiche loco regionali anche molto intense.
        la mal practice, ossia il trattamento inadeguato messo in atto dagli operatori sanitari. In questo caso rientrano le medicazioni usate in modo incongruo e le reazioni allergiche agli stessi prodotti di medicazione.
        lo stato emotivo del paziente, spesso provato da una malattia cronica ed assai invalidante dal punto di vista fisico e sociale come lo sono le ulcere cutanee. In questo caso l’ansia e/o depressione, più o meno combinati nello stesso paziente, sono responsabili di grave esacerbazione del dolore come sintomo percepito e disagio vissuto.

    Numerosi studi evidenziano uno scarso interesse o comunque una certa superficialità nella valutazione del dolore da ulcera da parte degli operatori sanitari.
    Per questo motivo nasce come raccomandazione fondamentale quella di “Utilizzare sistematicamente uno strumento di valutazione quantitativa del dolore per valutare la presenza e l’intensità dello stesso”.
    La necessità di maggior consapevolezza nell’assistenza al paziente con lesioni cutanee croniche è sentita da tempo. La cura del paziente richiede un valore aggiunto che è dato dall’essere con il paziente nell’ottica del “qui ed ora”.
    E’ importante che il paziente percepisca che si è attenti al suo dolore; anticipare i problemi e fornire un'assistenza più attenta può voler dire diventare “presenti” nel dolore in modo da notarne i cambiamenti di intensità e di sensazione ed i pensieri che esso ci provoca. Dedicare del tempo al colloquio con il paziente è di fondamentale importanza per l’instaurarsi di un rapporto educativo. Il paziente spesso ha bisogno di essere ascoltato in modo incondizionato a prescindere dall’ulcera, permettendogli di aprirsi e condividere le sue paure.
    Dalla Conferenza è emerso come sia importante analizzare quali atteggiamenti durante l’atto della medicazione determinano un’influenza sulla percezione del dolore, divenendo quindi strategie per una modulazione del dolore in senso antalgico. Queste sono l’automedicazione, condivisione alla medicazione e l’educazione sanitaria del paziente.
    La ricerca clinica sull’utilizzo della morfina locale ha dato risultati promettenti suggerendo la sua possibile attività sui nervi periferici. In questo modo si amplierebbe il bagaglio di armi a disposizione per combattere un dolore spesso trascurato e considerato come abituale compagno di vita.
    Gli esperti coinvolti nel progetto per la realizzazione delle Linee Guida nazionali nel dolore da ulcere cutanee, hanno concluso la prima Conferenza con le seguenti proposizioni:
    - Il dolore cronico da ulcera va valutato ed opportunamente studiato: occorre innanzitutto formulare una precisa diagnosi del dolore in un approccio clinico globale.
    - Ad oggi esistono numerose possibilità terapeutiche che consentono la riduzione significativa del dolore, ed in alcuni casi, la sua abolizione.
    - Particolare attenzione deve essere riservata all’utilizzo degli oppiacei, farmaci da non demonizzare ed assolutamente utili nel controllo del dolore. Tali farmaci vanno però impiegati con opportune conoscenze ed eventuale supervisione/approccio di personale esperto.

    Dott. Sandy Furlini
    Medico di medicina Generale ASL TO4 Volpiano (TO)
    Responsabile Panel Nazionale AIUC  “il Dolore” www.vulnologia.it

  • il dolore acuto in pronto soccorso

    Il Pronto Soccorso, come porta dell'ospedale, rappresenta uno dei punti nevralgici per la lotta al dolore; quest'ultimo, infatti, è sicuramente il sintomo più frequente (fino al 70% dei casi) che spinge l’utente a rivolgersi ad un servizio di Pronto Soccorso.
    Le principali cause di dolore acuto per cui l'utente si rivolge al Pronto Soccorso sono molteplici .
    In alcuni casi (dolore toracico non traumatico, dolore addominale non traumatico, cefalea) la  caratterizzazione del dolore acuto in termini di localizzazione, intensità, modalità e tempo d’insorgenza, variazione, lo rende prezioso elemento per un corretto inquadramento diagnostico dei più vari quadri clinici; il dolore è considerato in questa fase “utile”, poiché la sua comparsa rappresenta la spia di allarme che spinge l’utente a rivolgersi al Pronto Soccorso. Proprio per questo, la cultura medica ha sempre incoraggiato il medico a non trattare il dolore finché non sia stata fatta una diagnosi, prolungando, però, le sofferenze del paziente. Questo vale soprattutto per il dolore addominale che per la sua complessità clinica è stato definito da un chirurgo del secolo scorso la “tomba del medico”… In realtà, la somministrazione precoce di un analgesico consente al paziente di rilassarsi,  permettendo una più accurata valutazione medica.
    In altri casi di dolore acuto (traumi, colica renale, odontalgie, procedure diagnostiche, esacerbazione di dolore cronico) il trattamento deve essere pressoché immediato, visto che esso risulta sempre “inutile” e, quindi, ingiustificato.
    I cardini della gestione del dolore acuto in Pronto Soccorso sono i seguenti:

        la rilevazione, misurazione e registrazione del dolore vengono effettuate all’arrivo in Pronto Soccorso da parte dell’infermiere di triage.  Il metodo del triage  permette di stabilire un ordine tra i soggetti che  giungono in Pronto Soccorso, dando le apposite cure prima ai casi più gravi e di seguito ai meno gravi. Il grado di urgenza di ogni paziente è rappresentato da un codice colore assegnato all'arrivo (rosso, giallo, verde, bianco). Linee guida sviluppate e condivise dal personale medico e infermieristico del Pronto Soccorso identificano a chi rilevare il dolore, la scala di misurazione da utilizzare e la modalità di registrazione.

        Sono state ideate alcune scale di autovalutazione che si basano sulla quantificazione del dolore da parte dell'utente attraverso un numero (da 0 a 10; scala numerica)  un aggettivo (assente - lieve - moderato - forte – atroce; scala verbale) o una lunghezza (da 0 a 10 cm; scala VAS). Si tratta di scale di facile utilizzo per l'utente, anche in contesti “caotici” come quello del Pronto Soccorso. Il limite principale è rappresentato dal fatto che, richiedendo la piena collaborazione dell'utente, sono spesso di difficile applicazione negli anziani e nei bambini.

        Il trattamento del dolore è invece una responsabilità del medico di Pronto Soccorso, che sceglie il farmaco più adeguato, possibilmente seguendo linee guida di trattamento predefinite.

        La rivalutazione del dolore dopo terapia analgesica spetta sempre all’infermiere. Essa permette di inserire, nel percorso di gestione  del dolore, il principio della continuità terapeutica: qualunque sia, infatti, l’esito della valutazione di Pronto Soccorso (dimissione o ricovero) l'utente sarà seguito dalla registrazione di un ulteriore “parametro vitale”, che permetterà una corretta e mirata gestione della sintomatologia dolorosa.

    Quello che ho descritto è un modello di gestione del dolore acuto applicato nella maggior parte dei Pronto Soccorsi italiani ma non rappresenta  ancora  la norma italiana.
    La lotta al dolore può essere vinta grazie all'uso di una strategia che veda l’impegno delle forze politiche e  di tutti gli operatori sanitari, in ogni contesto della sanità.
    Un'ultima considerazione riguarda quella “cultura medica” che finora ci ha portati a considerare il dolore un sintomo importante per orientarci nella diagnosi e, pertanto, inevitabile: è fondamentale che la cura del dolore diventi bagaglio culturale del medico in formazione. Questo, però, non esime i medici già formati dal cambiare atteggiamento nell'approccio al dolore, tenendo fede così ad un giuramento nel quale si sono impegnati a perseguire tra gli scopi esclusivi della professione medica “..il sollievo della sofferenza..”.

    Dott. Gaetano Diricatti
    U.O. Medicina d’Urgenza e Pronto Soccorso Azienda Opedaliera e Universitaria di Pisa

  • un ospedale senza dolore

    La nuova concezione di Ospedale, oggi, deve orientarsi verso l’umanizzazione delle cure in una sanità sempre più tecnologicamente avanzata in cui diventano imprescindibili qualità della degenza, le relazioni con il paziente, il processo di cura e la presa in carico del cittadino al centro di ogni intervento sanitario ed assistenziale.
    L’Ospedale senza dolore costituisce l’espressione più alta di questa nuova concezione, che deve diventare patrimonio dei nostri quotidiani comportamenti.  
    Promotore dell’Ospedale senza dolore fu l’anestesista italo-americano John Bonica che negli anni ’50 fondò una clinica dove veniva praticata in modo sistematico la terapia del dolore nelle forme acute ed in quelle croniche costituendo un passo avanti nel campo assistenziale, sia dal punto di vista etico che scientifico. L’Ospedale senza dolore dei nostri giorni nasce nel 1992 in Canada allo scopo di modificare le attitudini e il comportamento dei sanitari e dei malati ricoverati sostenuto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. In Italia si diffonde nei primi ospedali alla fine degli anni ’90, ispirato ad analoghi progetti internazionali, allo scopo di migliorare il processo assistenziale rivolto al controllo del dolore, ed è inserito nel più vasto programma HPH - “Health Promoting Hospital” (Ospedale per la Promozione della Salute). In seguito molti ospedali vi hanno aderito e, nel 2001,sono state presentate le Linee Guida per la realizzazione del progetto “Ospedale senza dolore” che comprendono gli interventi, le tempistiche e le modalità necessarie per controllare il dolore e le sofferenze evitabili (Accordo tra Ministero della Sanità, le regioni e le province autonome Gazzetta Ufficiale n. 149 del 29-06-2001).
    Nonostante iniziative anche legislative, come la facilitazione per la prescrizione degli analgesici oppiacei, ancora oggi si registra un’enorme differenza tra l'Italia e altri paesi europei od il Nord America, circa il consumo di morfina il cui maggiore impiego è uno degli obiettivi dell’Ospedale senza dolore.  
    Con la lentezza che caratterizza tutti i mutamenti culturali è comunque incoraggiante il cambiamento che si avverte anche nel nostro paese. In alcuni ospedali il progetto è riuscito a dare un impulso al trattamento del dolore. Si tratta però di una implementazione che non ha riguardato la gran parte degli ospedale italiani. Il dolore che si accompagna alla malattia è spesso evitabile, “non è una fatalità”. Si può trattare e ridurre in diversa maniera, pertanto i sanitari devono prodigarsi per lenirlo. Finalità specifica delle Linee Guida è quella di aumentare l’attenzione del personale coinvolto nei processi assistenziali nelle strutture sanitarie italiane affinché vengano messe in atto tutte le misure possibili per contrastare il dolore, indipendentemente dalla sua tipologia , dalle cause che lo originano e dal contesto di cura. Ciò implica che la rilevazione del dolore e la sua valutazione venga annotata costantemente in cartella clinica, al pari di altri segni vitali quali la frequenza cardiaca, la temperatura corporea, la pressione arteriosa, fondamentali nella valutazione clinica della persona. In questo senso l’“Ospedale senza dolore” non è un’utopia. La moderna medicina ha fatto notevoli progressi sulla cura del dolore imparando a distinguere e trattare in modo specifico i diversi tipi di dolore. Diminuire il dolore fisico consente alla persona di trovare o ritrovare quelle energie utili ad affrontare la malattia con la certezza o la speranza della guarigione anche quando essa non è più raggiungibile e comunque il diritto di ridurre il dolore negli ultimi periodi della propria vita deve essere garantito a tutti.
    Come non applicare questi principi proprio in ospedale, nel luogo della cura per eccellenza? Sappiamo che non è facile combattere i falsi pregiudizi che ancora accompagnano la cura del dolore, come la paura nell‘utilizzare gli oppiacei (morfina o sostanze simili) per l’eventuale insorgenza di dipendenza, anche se dimostrato che non è vero.
    La dimensione sociale dell’ospedale, quale sempre di più si dimostra oggi, riconosce la necessità di una maggior integrazione con il territorio, allargando gli orizzonti del progetto Ospedale senza dolore verso la continuità assistenziale, ovvero nelle strutture più vicine alla casa del malato. Dall’Ospedale al territorio, senza dolore. E’ questo il nuovo traguardo da raggiungere.

    Dott.ssa Adriana Paolicchi
    Responsabile Comitato Ospedale senza Dolore Azienda Ospedaliera Universitaria di Pisa

  • il dolore cronico oncologico

    Il Dolore Cronico Oncologico (DCO) ha caratteristiche di Sofferenza Globale, essendo costituito da componenti fisico-organiche, psico-sociali, esistenziali, e spirituali. Il DCO è caratteristicamente un tipo di dolore cronico, con connotati di automantenimento, impatto sulla funzionalità fisica e influenza sul tono dell’umore. Possono comunque essere presenti momenti di recrudescenza acuta, spontanei o, in caso di localizzazioni ossee, legati al movimento (dolore “incidente”). Il dolore è presente nel 50% dei pazienti oncologici in qualunque fase e nel 70% di quelli in fase avanzata di malattia. La frequenza del dolore è notevolmente più bassa nelle malattie tumorali ematologiche, ad eccezione del mieloma multiplo, nel quale il coinvolgimento osseo può essere motivo non raro di dolore e per le complicanze legate alla terapia antiblastica intensiva e dopo trapianto di cellule staminali.  In generale, il dolore nei pazienti oncologici nel 70% dei casi è legato in modo diretto o indiretto alla malattia di base, nel 20% alle terapie effettuate, e nel 5-10% è indipendente dalle une e dalle altre. Il DCO va rigorosamente rilevato e trattato con strumenti vari, i più semplici dei quali sono rappresentati da scale numeriche da 0 a 10, alle quali riferire il livello di dolore accusato nella giornata o in un determinato momento. Il DCO può risentire favorevolmente delle terapie contro la patologia tumorale che provoca dolore. Se infatti si ottiene una risposta della malattia alle terapie, evento quanto mai frequente in Ematologia, anche il dolore si riduce prontamente. Fortunatamente oggigiorno il trattamento del dolore si può giovare di numerosissimi farmaci antidolorifici e coadiuvanti, che devono essere in grado di gestire in modo soddisfacente fino al 90-95% dei pazienti, lasciando di riserva per i casi resistenti altri tipi di intervento. L’utilizzo dei farmaci segue, a tutt’oggi, strategie terapeutiche che si richiamano alla Scala Analgesica dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che prevede un approccio farmacologico a tre gradini (Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei e paracetamolo, Oppioidi deboli, e Oppioidi Forti), con l’integrazione di molteplici farmaci adiuvanti che esplichino la loro diversa azione in base al meccanismo prevalente del dolore. I farmaci vanno assunti dai pazienti a orari fissi. Una terapia regolare è molto più efficace di quella assunta esclusivamente in caso di necessità (“al bisogno”). Gli oppioidi forti rimangono la pietra miliare del trattamento del DCO e, nei casi di dolori difficili, possono essere ruotati o anche essere associati fra loro, fino a trovare quello più adatto. In casi selezionati, può essere utile l’utilizzazione di metodiche antalgiche invasive anestesiologiche o di altra natura. In particolare, in un tipo di dolore molto particolare come quello legato alle localizzazioni ossee, è opportuno il confronto di più specialisti in quanto il dolore può essere affrontato con terapie diverse, quali la radioterapia, la terapia radiometabolica, le procedure ortopediche e quelle di radiologia invasiva (quali la vertebro- e la cifo-plastica), e  l’inserimento di cateterini per il rilascio di farmaci per via spinale. Le linee-guida dell’OMS sono state recentemente integrate da quelle di altre istituzioni scientifiche, tra queste la European Association for Palliative Care (EAPC), che sta rimodulando le proprie indicazioni. Naturalmente il trattamento con oppioidi deve superare quelle che sono state storicamente le barriere ad una corretta gestione del dolore. Sono state suggerite ed identificate tre tipologie di barriere. In primo luogo, quelle legate alle istituzioni e alle normative: complicazioni burocratiche nella prescrizione dei farmaci oppioidi, non chiara distinzione fra le leggi legate alla necessità di contenere l’uso non terapeutico degli oppioidi e quelle che devono invece facilitarne l’uso terapeutico, e così via. In secondo luogo, si sono rilevate barriere legate ai professionisti: scarsa conoscenza dei meccanismi di azione di questi farmaci, eccessive preoccupazioni legate ad una insufficiente preparazione, incapacità di gestione degli effetti collaterali. Infine, sono state evidenziate barriere legate ai pazienti e ai loro familiari (timore della dipendenza psicologica, timore della assuefazione: i cosiddetti “falsi miti della morfina”), che possono essere combattute solo da una costante opera di formazione permanente e di educazione sanitaria.

    Prof. Dino Amadori
    Direttore Scientifico Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) Meldola, Forlì

  • il dolore totale alla fine della vita

    I progressi della medicina moderna e tecnologica, hanno allungato la sopravvivenza dei pazienti affetti da patologie croniche progressive; nelle fasi avanzate di tali patologie è sempre più difficile identificare il confine fra terapie adeguate ed accanimento terapeutico e, a volte, capire se la sofferenza dei pazienti sia più legata alla patologia o agli effetti collaterali delle terapie.
    Spesso in queste situazioni il dolore è il sintomo prevalente, forse anche quello che più facilmente può essere controllato con un’adeguata terapia, ma quasi mai esso si presenta da solo, ma piuttosto è associato ad una serie di problematiche fisiche e psicologiche che vengono definite come Dolore totale: la depressione legata alla perdita della posizione sociale, del guadagno e del proprio ruolo familiare, il senso d’inutilità, la dipendenza, l’alterazione dell’aspetto fisico, i problemi burocratici, gli amici che si allontanano, i ritardi diagnostici, le difficoltà di comunicazione con i medici, la delusione per le risposte insoddisfacenti ai trattamenti e infine l’inevitabile paura legata alla consapevolezza, più o meno espressa, della morte, costituiscono alcuni degli aspetti che possono determinare lo stato psicologico di questi malati.
    Al dolore si associano altri sintomi che portano alla cachessia, come nausea e vomito, diarrea o stitichezza, disfagia per infezioni fungine o virali, incontinenza, prurito, insonnia, confusione mentale e molti altri.
    In tutto questo quadro sintomatologico così complesso è sempre presente e via via ingravescente, la sindrome astenia-anoressia: questo ultimo aspetto del dolore totale è quasi sempre presente ed è certamente il più critico perchè determina una grave sofferenza del malato, che non riesce neppure a cambiare posizione nel letto autonomamente nè ad assumere alcun tipo d’alimento, ma nello stesso tempo, la progressione della malattia, non potendo essere risolta con le terapie, crea frustrazione ed angoscia non solo per il malato e la sua famiglia, ma anche per l’equipe curante.
    In questi casi l’approccio della medicina tradizionale è quasi sempre destinato a fallire: i sintomi ed i segni sono importanti, attraverso di loro si può fare la diagnosi della malattia che diventa quindi l’oggetto ed il bersaglio dell’atto medico ma, in questi casi la diagnosi è chiara ed i sintomi sono così numerosi ed intricati da non poter essere trattati uno per volta, affrontando ogni peggioramento come se fosse un evento acuto, isolato, non collegato al precedente, alla situazione generale, e alla rapida evoluzione del quadro clinico che, in tempi più o meno rapidi, condurrà inevitabilmente alla morte.
    Occorre cambiare radicalmente la strategia dei nostri interventi ed iniziare il percorso delle Cure Palliative che all’inizio si affiancheranno alle cure volte al controllo della progressione di malattia, ma diverranno poi, nella fase più avanzata, le uniche possibili per permettere ai malati ed alle loro famiglie di convivere meglio con la loro sofferenza ed essere accompagnati fino alla morte con dignità.
    Il dolore totale è dunque un quadro complesso ed i vari sintomi che lo compongono sono percepiti in modo diverso e non possono essere interpretati oggettivamente dal medico. Da questo presupposto nascono e si sviluppano le Cure Palliative: portare al centro del percorso assistenziale il malato, dargli e darsi il tempo per valutare la sua sofferenza, instaurare una relazione terapeutica efficace per facilitare l’espressione delle sue volontà ed infine organizzare il percorso di cura più adeguato per quella persona, nel suo contesto ambientale e familiare, in quel momento della sua storia, non solo di malattia, ma della sua vita.
    Oltre ad un’adeguata terapia farmacologica, i presupposti fondamentali per un efficace approccio al dolore totale sono riassumibili in 5 punti.
    Ambiente di verità: non intesa come “verità burocratica” ma i curanti devono riconoscere i propri limiti, porsi obiettivi raggiungibili e proporre obiettivi condivisi con il malato e la famiglia. Ascolto: per dare e darsi il tempo, per capire, per agire o, a volte, per fermarsi se le terapie non sono utili.  
    Rispetto delle priorità del malato: queste possono anche cambiare nel corso dell’assistenza, ma in ogni caso, l’equipe curante deve adeguarsi.
    Condivisione: come disposizione solidale per facilitare l’espressione delle scelte e per seguire il percorso scelto.
    Tempo appropriato: per non farsi sorprendere dalla fase finale della malattia in cui tutto è più difficile.

    Dott. Piero Morino
    Direttore dell’Hospice Azienda USL 10, Firenze.

  • il dolore del bambino

    Nonostante le attuali conoscenze sulla neurofisiologia e sulle conseguenze del “dolore inutile”, la sofferenza del bambino continua ad essere, anche nelle istituzioni più avanzate, una dimensione cui non viene riservata adeguata attenzione.
Il dolore del bambino è curabile nella maggior parte dei casi anche se permane  nel comune pensiero sociale, negli operatori sanitari e spesso anche negli stessi genitori, una mentalità che minimizza o nega la sofferenza a causa di errate concezioni e pregiudizi vari.
Il dolore è un'esperienza psicofisica complessa dove i meccanismi cognitivi e affettivi sono spesso non meno importanti del danno di tessuti. La paura e la cosiddetta “ansia anticipatoria” in particolar modo nel bambino sono in grado di aumentare la percezione del dolore. Le precedenti esperienze nocicettive vengono sempre ricordate dai pazienti e giocano un ruolo molto importante a livello psicologico nel determinare come verranno vissute le future esperienze dolorose. 
Negli esseri umani le vie nocicettive sono identiche, tuttavia ad uno stesso stimolo doloroso varia molto la sensazione individuale. La cosiddetta “soglia del dolore” è estremamente diversa da bambino a bambino, anche in funzione dell’età e può cambiare con il passare del tempo, a seconda delle esperienze di vita. 
Le problematiche inerenti al dolore in pazienti di età pediatrica si possono schematizzare in:

    1. dolore acuto: ha la funzione di avvisare l'individuo della lesione tissutale in corso ed è normalmente localizzato, dura per alcuni giorni, tende a diminuire con la guarigione.
    2. dolore da procedura: particolarmente pauroso e ansiogeno per i bambini, ha una parte molto importante nella cura di alcune malattie (per es. nel trattamento della leucemia sono previste circa 20 - 30 tra punture lombari e aspirati midollari).
    3. dolore cronico: è un dolore ribelle ai comuni trattamenti. Ricorre nell’ambito di una malattia cronica più o meno grave, molto spesso limitativa per quanto riguarda  la vita di relazione e talvolta mortale. In questi casi il dolore non può e non deve essere considerato solo un sintomo ma piuttosto una malattia nella malattia.

    IL TRATTAMENTO DEL DOLORE

    Per trattare il dolore è necessario per prima cosa rilevarlo e riportarlo in cartella regolarmente in tutti i bambini in ospedale almeno tre volte al giorno o anche più spesso in relazione all’intensità del dolore.
    Per misurare il dolore esistono oggi numerose scale, sia di auto che di etero valutazione, anche per bambini che non sono in grado di comunicare verbalmente.
    Per il fatto che il dolore è una esperienza soggettiva è necessario prevedere un approccio adeguatamente personalizzato alle esigenze del bambino e dei genitori. Gli interventi che possono aiutare i bambini a sopportare il dolore, le procedure dolorose, o paurose, sono essenzialmente interventi di tipo farmacologico, tecniche di tipo non farmacologico (come respirazione e rilassamento) e strategie psicologiche (presenza del genitore, preparazione e informazione del bambino)
    La somministrazione farmacologica deve essere mirata e seguire le indicazioni fornite dall’OMS, prevedendo l’uso di diversi tipi di farmaci, a partire dal semplice ma tanto efficace paracetamolo fino alla morfina. I farmaci e le tecniche analgesiche a disposizione per il bambino non sono diverse da quelle utilizzabili nel paziente adulto.
    Le tecniche non farmacologiche sono metodi che attraverso l’uso della sfera mentale permettono di raggiungere un livello di concentrazione psichica, e uno stato di rilassamento, con cui il bambino riesce a staccarsi mentalmente dagli stati di dolore fisico, ansia e paura legati alla malattia e/o alla procedura medica cui è sottoposto.In conclusione numerosi ed efficaci sono i metodi in nostro possesso per il trattamento del dolore in età pediatrica, dove è ormai largamente accettato un approccio multimodale associando le tecniche farmacologiche a quelle non farmacologiche. Oggi, ai nostri giorni, il punto cruciale è la loro applicazione.

    Dott. Andrea Messeri, medico - Dott.ssa Simona Caprilli, psicologa psicoterapeuta
Servizio Terapia del Dolore e Cure Palliative Azienda Ospedaliera e Universitaria “A.Meyer”, Firenze

  • il dolore dell'anziano

    Nonostante le attuali conoscenze sulla neurofisiologia e sulle conseguenze del “dolore inutile”, la sofferenza del bambino continua ad essere, anche nelle istituzioni più avanzate, una dimensione cui non viene riservata adeguata attenzione.
Il dolore del bambino è curabile nella maggior parte dei casi anche se permane  nel comune pensiero sociale, negli operatori sanitari e spesso anche negli stessi genitori, una mentalità che minimizza o nega la sofferenza a causa di errate concezioni e pregiudizi vari.
Il dolore è un'esperienza psicofisica complessa dove i meccanismi cognitivi e affettivi sono spesso non meno importanti del danno di tessuti. La paura e la cosiddetta “ansia anticipatoria” in particolar modo nel bambino sono in grado di aumentare la percezione del dolore. Le precedenti esperienze nocicettive vengono sempre ricordate dai pazienti e giocano un ruolo molto importante a livello psicologico nel determinare come verranno vissute le future esperienze dolorose. 
Negli esseri umani le vie nocicettive sono identiche, tuttavia ad uno stesso stimolo doloroso varia molto la sensazione individuale. La cosiddetta “soglia del dolore” è estremamente diversa da bambino a bambino, anche in funzione dell’età e può cambiare con il passare del tempo, a seconda delle esperienze di vita. 
Le problematiche inerenti al dolore in pazienti di età pediatrica si possono schematizzare in:

    1. dolore acuto: ha la funzione di avvisare l'individuo della lesione tissutale in corso ed è normalmente localizzato, dura per alcuni giorni, tende a diminuire con la guarigione.
    2. dolore da procedura: particolarmente pauroso e ansiogeno per i bambini, ha una parte molto importante nella cura di alcune malattie (per es. nel trattamento della leucemia sono previste circa 20 - 30 tra punture lombari e aspirati midollari).
    3. dolore cronico: è un dolore ribelle ai comuni trattamenti. Ricorre nell’ambito di una malattia cronica più o meno grave, molto spesso limitativa per quanto riguarda  la vita di relazione e talvolta mortale. In questi casi il dolore non può e non deve essere considerato solo un sintomo ma piuttosto una malattia nella malattia.

    IL TRATTAMENTO DEL DOLORE

    Per trattare il dolore è necessario per prima cosa rilevarlo e riportarlo in cartella regolarmente in tutti i bambini in ospedale almeno tre volte al giorno o anche più spesso in relazione all’intensità del dolore.
    Per misurare il dolore esistono oggi numerose scale, sia di auto che di etero valutazione, anche per bambini che non sono in grado di comunicare verbalmente.
    Per il fatto che il dolore è una esperienza soggettiva è necessario prevedere un approccio adeguatamente personalizzato alle esigenze del bambino e dei genitori. Gli interventi che possono aiutare i bambini a sopportare il dolore, le procedure dolorose, o paurose, sono essenzialmente interventi di tipo farmacologico, tecniche di tipo non farmacologico (come respirazione e rilassamento) e strategie psicologiche (presenza del genitore, preparazione e informazione del bambino)
    La somministrazione farmacologica deve essere mirata e seguire le indicazioni fornite dall’OMS, prevedendo l’uso di diversi tipi di farmaci, a partire dal semplice ma tanto efficace paracetamolo fino alla morfina. I farmaci e le tecniche analgesiche a disposizione per il bambino non sono diverse da quelle utilizzabili nel paziente adulto.
    Le tecniche non farmacologiche sono metodi che attraverso l’uso della sfera mentale permettono di raggiungere un livello di concentrazione psichica, e uno stato di rilassamento, con cui il bambino riesce a staccarsi mentalmente dagli stati di dolore fisico, ansia e paura legati alla malattia e/o alla procedura medica cui è sottoposto.In conclusione numerosi ed efficaci sono i metodi in nostro possesso per il trattamento del dolore in età pediatrica, dove è ormai largamente accettato un approccio multimodale associando le tecniche farmacologiche a quelle non farmacologiche. Oggi, ai nostri giorni, il punto cruciale è la loro applicazione.

    Dott. Andrea Messeri, medico - Dott.ssa Simona Caprilli, psicologa psicoterapeuta
Servizio Terapia del Dolore e Cure Palliative Azienda Ospedaliera e Universitaria “A.Meyer”, Firenze

  • il dolore oncologico del bambino

    Come nell’adulto, anche in ambito pediatrico, il dolore è un sintomo frequente in corso di malattia oncologica: spesso è un segnale importante per la diagnosi iniziale, fattore sensibile nell’indicarne evoluzioni positive o negative durante il decorso, innegabile presenza in corso di molteplici procedure diagnostiche e/o terapeutiche e costante riflesso di paura e ansia per tutto quello che la malattia comporta.
    L’incidenza del dolore in corso di malattia oncologica in età pediatrica, è elevata: in più del 50% dei casi, è presente fra i sintomi d’esordio e la percentuale aumenta durante il decorso della malattia. Nel 100% dei bambini è presente dolore iatrogeno, secondario a procedure diagnostiche e/o terapeutiche.
    Quindi, la gestione del bambino affetto da neoplasia, non può prescindere da una corretta valutazione e terapia del sintomo dolore: sintomo che fra tutti, più mina l'integrità fisica e psichica del bambino.
    Diverse le cause, spesso coesistenti:

    1. il dolore è un sintomo che spesso accompagna la terapia farmacologica, radioterapica o chirurgica antitumorale (neuropatie periferiche, infezioni locali e/o generalizzate, dermatiti da radiazioni, dolore postoperatorio).
    2. le procedure diagnostiche e/o terapeutiche costituiscono una parte importantissima ed ineluttabile nella “quota” di dolore provato in corso di malattia oncologica: prelievi, rachicentesi, midolli e biopsie sono procedure frequenti, dolorose, cariche di ansia e paura.

    In questi ultimi anni in letteratura sono stati pubblicati molti lavori sul dolore oncologico in ambito pediatrico:

    • Studi anatomici e fisiologici hanno dimostrato che il neonato-bambino sperimenta il dolore come, e più dell'adulto e ne conserva il ricordo.
    • Molti progressi sono stati fatti sulle modalità di valutazione del dolore nel bambino e nel neonato: è quanto mai importante infatti, capire se, e quanto intenso è il dolore provato dal piccolo paziente. Questo permette un più attento monitoraggio e un più adeguato intervento terapeutico coadiuvato da diversi metodi e scale per la valutazione del dolore pediatrico, differenziati secondo età e capacità cognitive, molti di facile applicazione clinica e di estrema efficacia diagnostica. Fra questi i più usati sono la scala FLACC, le faccette di Bieri, la scala di Eland e la scala numerica da 0 a 10.
    • Anche per quanto riguarda l'approccio terapeutico attualmente si può contare su molteplici trattamenti: farmacologici, fisici e psicocomportamentali.

    Molti studi e linee guida, suggeriscono limiti all'uso di farmaci analgesici nelle diverse età pediatriche; sono state puntualizzate le indicazioni all'uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei e dei non-oppioidi (Chetorolac, Chetoprofene, Paracetamolo); è stata provata l’estrema efficacia nel controllo del dolore con farmaci oppioidi (Morfina, Ossicodone, Fentanil, Codeina, Tramadolo) e le paure legate ai loro effetti collaterali sono state ampiamente ridimensionate; infine è stata confermata la positività dell'uso dei farmaci adiuvanti e delle tecniche anestesiologiche.
    Sempre più frequenti sono inoltre, le segnalazioni in letteratura riguardo alla validità nel controllo del dolore anche in età pediatrica, delle metodiche non farmacologiche, psicologiche e fisiche. Fra le tecniche psicologiche, le tecniche di supporto (ambientale e sociale), cognitive (adeguata informazione, tecniche di distrazione ed immaginative) e comportamentali (tecniche di rilassamento, biofeedback), sono le più usate. Molte, le possibilità di intervento anche in ambito della terapia fisica come il massaggio, la crioterapia e le tecniche agopunturali.
    Le conoscenze raggiunte sono, a tutt’oggi tali e tante, da poter assicurare un corretto ed efficace approccio antalgico nella maggior parte delle situazioni di dolore oncologico pediatrico. Nella realtà clinica attuale però, la situazione è lontana dalle reali possibilità di curare il dolore.

    La carenza di formazione ed informazione, un diffuso ed anacronistico retaggio culturale per cui la sopportazione del dolore rappresenta uno strumento educativo importante, la paura all’uso dei farmaci analgesici e la carenza di risorse, sono alla base di un inadeguato e talvolta assente trattamento del dolore in tutte le età pediatriche. Molto rimane da fare ed ulteriori sforzi sono necessari per modificare questa situazione.

    Prof.ssa Franca Benini
    Dipartimento di Pediatria, Università di Padova

  • il dolore del parto

    Il dolore del parto è presente fin dalle origini della storia umana. E’ un dolore acuto, atteso, preparato e temuto durante i nove mesi della gestazione, a differenza della colica renale o di un infarto miocardico che colgono il paziente di sorpresa. Aspettativa e ansia giocano un ruolo importante nell'atteggiamento della paziente. Esiste una componente “affettiva” del dolore; una complessa reazione della quale fanno parte le informazioni ricevute, l'età, la condizione fisica e psichica, la cultura e le credenze religiose. Un'adeguata preparazione, un'esperienza precedente positiva e senza traumi, si riflettono su un comportamento rilassato della partoriente. La paura del male o di un eventuale esito infausto per sé o per il bambino, l'insicurezza che ne deriva, il sentirsi abbandonata, sono stati d'animo invece che amplificano la reazione al dolore, che è pertanto diversa da soggetto a soggetto.
    Esistono diverse modalità di intervento. Le tecniche che non utilizzano farmaci o strumentazione invasiva (preparazione psicologica, training autogeno, ipnosi, agopuntura) hanno dimostrato una buona efficacia antalgica sfruttando suggestione, distrazione, riflessi condizionati positivi che agiscono innalzando la soglia del dolore. Ma quando il male supera le aspettative della donna, si ricorre al trattamento medico farmacologico.
    I dati sempre più numerosi della letteratura sull’analgesia epidurale dimostrano la piena compatibilità di questa tecnica con un parto naturale e spontaneo, la sua efficacia nel controllo del dolore da parto, la sua estesissima applicazione e l’elevato grado di sicurezza sia per la madre che per il neonato.
    L'analgesia peridurale o epidurale per il parto vaginale spontaneo può essere praticata a tutte le partorienti. E' una tecnica messa a punto dal professor Achille Mario Dogliotti nel 1931 a Torino,  che consiste nel portare l'anestetico locale e i farmaci oppioidi direttamente sulle radici sensitive del midollo spinale, senza quindi interferire sulla motilità materna. Il posizionamento di un cateterino permette di modulare i farmaci per tutto il tempo della durata del travaglio. Le controindicazioni assolute sono limitate e devono essere valutate dopo una visita anestesiologica. La semplice richiesta della donna rappresenta una indicazione medica all’esecuzione della epidurale.
    Il 60% delle donne statunitensi ricorre all’epidurale per lenire il dolore da parto. L’introduzione del parto indolore nel Regno Unito risale addirittura al 1928. In Svezia il Parlamento ha dichiarato il parto indolore un diritto della donna fin dal 1971, in Finlandia il Ministero della Salute si è pronunciato in tal senso nel 1977. La Francia ha cambiato il suo atteggiamento nei confronti dell’analgesia nel parto negli anni ‘90, grazie principalmente all’azione del Governo, che ha promosso alcune leggi per migliorare l’assistenza ostetrica. In Italia siamo molto indietro da questo punto di vista: solo alcuni ospedali con “mission” nel campo materno-infantile garantiscono la partoanalgesia nell’arco delle 24 ore.
    Nel caso sia opportuno ricorrere ad un parto cesareo urgente, la presenza del catetere peridurale consente di affrontare l'intervento chirurgico abolendo la sensibilità nella zona chirurgica, semplicemente diversificando diluizione e dosaggio dell’anestetico locale. L’analgesia epidurale diventa così rapidamente anestesia epidurale. Questa tecnica è fortemente raccomandata anche nel taglio cesareo in elezione perché riduce sensibilmente i rischi dell’anestesia generale oltre ad offrire alla mamma la possibilità di vedere subito il proprio figlio, come avviene nel parto spontaneo. Spesso consente di avere accanto il marito e condividere con lui il momento della nascita, di attaccare al seno il proprio figlio fin da subito qualora lo desideri, di controllare in modo efficace il dolore postoperatorio e soprattutto di riprendersi dall'intervento in tempi molto brevi. E’ opinione diffusa tra gli operatori che la disponibilità di un servizio di partoanalgesia possa ridurre il ricorso al taglio cesareo. Le donne non scelgono il taglio cesareo, ma possono essere indotte a sceglierlo, se non si offre loro la possibilità di partorire con meno dolore.
    La ragione della bassa incidenza dell’analgesia in travaglio di parto in Italia è da ricercarsi principalmente nella mancanza di soluzioni di tipo culturale, organizzativo, sociale ed economico.

    Dott.ssa Elsa Margaria
    Specialista e Libero Docente Anestesia e Rianimazione, Direttore Sanitario Day Surgery  Promea, Torino

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Centri ematologici

Foto centri ematologici

I Centri di Ematologia sono presenti su tutto il territorio nazionale.
Grazie anche al sostegno delle Sezioni AIL, sono il primo punto di contatto per pazienti e familiari.
Per ogni Centro è indicato il presidio ospedaliero di riferimento con indirizzo, recapiti telefonici e altre informazioni utili.

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