Gammopatie monoclonali

Oltre al Mieloma Multiplo (vedi) esistono altre condizioni in cui è presente una paraproteina (proteina anomala al tracciato elettroforetico delle siero proteine).
Una classificazione delle  gammopatie monoclonali è riportata nella Tabella 1

Tabella 1: CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMOPATIE MONOCLONALI:

    Neoplasie Plasmacellulari
    Gammopatie monoclonali di incerto significato  (MGUS)
    Plasmocitoma solitario
    Mieloma Multiplo e sue varianti:micromolecolare; non secernente;extramidollare
    Leucemia plasmacellulare
    Sindrome POEMS

    Malattie Linfoproliferative
    Linfoma linfoplasmocitico
    Macroglobulinemia di Waldeström
    Malattie delle catene pesanti (γ,α,μ,δ)
    Amiloidosi: primaria; secondaria a mieloma; secondaria a malattia linfoproliferativa

    Gammopatie secondarie ad altre condizioni sistemiche
    Malattia da deposito delle catene leggere
    Crioglobulinemie
    Gammopatie monoclonali secondarie a condizioni sistemiche (malattie autoimmuni; neoplasie non ematologiche)

GAMMOPATIE MONOCLONALI DI INCERTO SIGNIFICATO  (MGUS):
Con questo termine si indica la presenza, nel tracciato elettroforetico delle siero proteine, di una proteina anomala prodotta in eccesso da cellule della linea linfoide  chiamate plasmacellule.
Questa proteina anomala è costituita da un’ immunoglobulina o una parte di essa e nel tracciato elettroforetico viene evidenziata dalla presenza di  un picco monoclonale a banda stretta che migra generalmente in zona gamma (γ) del tracciato o meno frequentemente in zona beta (β) .
Fra le gammopatie monoclonali, la MGUS è quella maggiormente rappresentata (65%); è una condizione relativamente comune negli anziani perchè la sua frequenza aumenta con l’età, essendo diagnosticata in circa il 3% dei soggetti in età >50 anni, nel 4-5% dei soggetti intorno a 70 anni e nel 14% dei soggetti intorno a 90 anni.

Vengono distinti tre sottotipi:

    MGUS non IgM (in cui la paraproteinemia può essere di tipo IgG, IgA o IgD), si tratta del sottotipo più frequente che può evolvere nel 20-30% dei casi in Mieloma Multiplo in un periodo che va da pochi mesi a molti anni (con un rischio di evoluzione dell’1% all’anno);
    MGUS IgM, che può evolvere  in una patologia linfoproliferativa cronica (Es.: Morbo di Waldeström o Leucemia Linfoide Cronica);
    MGUS a catene leggere, che può evolvere in un Mieloma Multiplo a catene leggere ( detto micromolecolare).

Al momento della diagnosi non è possibile prevedere l’evoluzione clinica, tanto più che la maggior parte dei pazienti muore per cause non correlabili alla MGUS.

MANIFESTAZIONI CLINICHE E DI LABORATORIO
Il riscontro è spesso occasionale. L’anomalia è presente nel tracciato elettroforetico, con l’evidenza di immunoglobuline (Ig) monoclonali (cioè derivanti da un’unica popolazione cellulare) che migrano nella maggior parte dei casi nella regione γ. Grazie all’immunofissazione, è possibile tipizzare il tipo di Ig prodotta in eccesso. In circa il 75% dei casi si tratta di una Ig di tipo G, la cui concentrazione sierica è deve essere inferiore ai 3 gr/dl. Tutte le immunoglobuline possono essere coinvolte, ma alcune forme sono rare (come ad es. la produzione di Ig D ed Ig E). Si può avere inoltre, la comparsa di proteine nelle urine (proteinuria di Bence-Jones) a concentrazione diversa ma sempre inferiore a 1g/dL nelle 24 h, dovuta all’eliminazione per via renale delle catene leggere delle immunoglobuline prodotte in eccesso. Inoltre, è indispensabile che l’infiltrazione plasmacellulare nel midollo ematopoietico sia inferiore al 10% della popolazione cellulare midollare, che non siano presenti anemia, lesioni osteolitiche,  e che siano normali calcemia e  funzionalità  renale.
Una corretta anamnesi è importante per escludere la presenza di sintomi sistemici, come febbre, sudorazione notturna, dimagramento che se presenti indirizzano verso una patologia sistemica di natura da determinare. Le analisi degli anni precedenti vanno sempre rivalutate criticamente: la presenza di una banda monoclonale nel tracciato elettroforetico di analisi eseguite precedentemente alla diagnosi può essere utile per dimostrare  la stabilità o meno nel tempo della gammopatia.

Come deve comportarsi  un medico quando evidenzia una banda monoclonale in un tracciato elettroforetico?

Generalmente dovrebbe seguire questo iter diagnostico:

1.  Se non sono presenti sintomi sistemici e la componente monoclonale ha una bassa concentrazione, si eseguono  analisi ematochimiche quali: emocromo completo, funzionalità renale, livelli sierici di β2 microglobulina e VES, dosaggio delle Ig, immunofissazione sierica, esame dell’urine con proteinuria delle 24 ore e ricerca della proteinuria di Bence Jones, dosaggio delle catene leggere Kappa e Lambda nelle urine delle 24 ore . Nei soggetti giovani è consigliabile aggiungere a questi esami anche le seguenti indagini: Rx dello scheletro in toto, Agoaspirato midollare con esame citomorfologico del sangue midollare, agoaspirato del grasso periombelicale  per la ricerca di sostanza amiloide, eventualmente una TAC-PET.  Se al termine di tutte queste indagini l’unica alterazione risulta esser la presenza della paraproteinemia allora i controlli periodici vanno eseguiti ogni 6 mesi ( in caso di stabilità anche ogni anno).

2. Se invece sono presenti sintomi sistemici e/o l’Ig ha una concentrazione elevata ( > 3 g/dl nel siero o > di 1g/24ore nelle urine) saranno necessari , anche nel paziente anziano,  altri esami di completamento (Rx scheletro in toto, agoaspirato midollare, prelievo del grasso periombelicale per la ricerca della sostanza amiloide) che consentano di diagnosticare una evoluzione della MGUS. L’esecuzione della radiografia in toto dello scheletro è indispensabile per mettere in evidenza la possibile presenza di lesioni ossee, mentre l’aspirato midollare permette di valutare la percentuale di plasmacellule midollari.

TRATTAMENTO E COMPORTAMENTO CLINICO
Al momento non conosciamo nessuna tecnica affidabile che consenta di individuare le persone con MGUS che possano sviluppare un MM o un’altra patologia linfoproliferativa. La probabilità di trasformazione in una discrasia plasmacellulare a 10 anni è del 10% e tale incidenza aumenta con l’aumentare degli anni (26% a 25 anni). Tuttavia è stato sviluppato e proposto un sistema a punti per stratificare il rischio di evoluzione di un paziente con MGUS (tabella 2). Tra i fattori predittivi di trasformazione, importante è il tipo di proteina monoclonale: i pazienti con isotipo IgA o IgM presentano un rischio maggiore rispetto gli altri. Stessa cosa vale per un infiltrato plasmacellulare midollare superiore al 5% della popolazione cellulare midollare. Altri fattori sfavorevoli sono la VES elevata, la presenza di proteinuria di Bence-Jones, la riduzione delle altre classi di Ig diverse dalla paraproteina e un alterato rapporto tra catene libere leggere kappa e lambda, indipendentemente dalla concentrazione della proteina monoclonale prodotta.
Per quanto riguarda il tipo di trattamento, se il paziente presenta una MGUS, va osservato ogni 6 mesi ripetendo gli esami di chimica clinica senza iniziare alcun trattamento. Al contrario, in caso di evoluzione verso una patologia sistemica il trattamento  dovrà essere diretto alla cura della patologia diagnosticata.

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