Leucemia mieloide acuta (LMA)

La malattia può originare in maniera rapida e inattesa, senza che in precedenza venissero riscontrate anomalie agli esami del sangue, mentre in altri casi è possibile che la malattia si sviluppi a distanza di qualche anno da trattamenti chemioterapici per altri tumori o che sia il frutto dell’evoluzione da un’altra malattia del sangue, come le sindromi mielodisplastiche o le malattie mieloproliferative.

La LMA è una malattia molto varia, con sottotipi diversi in base alla rapidità dell’evoluzione, alla presentazione e soprattutto al sottotipo genetico. Le attuali classificazioni si basano infatti sempre più sulle anomalie cromosomiche e geniche, che consentono di suddividere la malattia in sottogruppi con caratteristiche, andamento e trattamento differenti. Un sottotipo particolare, la leucemia acuta promielocitica, si differenzia notevolmente dalle altre forme, e verrà poi tratta in un altro capitolo.

La LMA ha un’incidenza di circa 3-4 casi per 100.000 persone all’anno, colpendo – in Italia – circa 2000 persone ogni anno. Tuttavia, il rischio di sviluppare la malattia varia con l’età, e la maggioranza dei casi si presenta in età avanzata, specie dopo i 60-65 anni.

In molti casi non si riesce a stabilire una causa chiara della LMA. In qualsiasi caso, l’esposizione a fumo di sigaretta e a certe sostanze chimiche come il benzene è stata associata a un aumentato rischio di malattia.

Come già menzionato, anche aver ricevuto chemioterapia o radioterapia per altri tumori, o avere alcuni tipi di malattie del sangue, aumenta il rischio di sviluppare una LMA.

Negli ultimi anni sono emerse anche delle forme familiari, che rappresentano comunque una percentuale molto bassa dei casi, e che si associano a particolari mutazioni genetiche.

I sintomi della LMA sono in generale non specifici e talvolta la malattia può essere diagnosticata casualmente dagli esami del sangue.

L’insufficiente produzione di globuli rossi porta a un’anemia, che può manifestarsi con stanchezza, pallore, dispnea. Il calo del numero delle piastrine porta a un rischio aumentato di sanguinamento, a volte anche spontaneo. La riduzione dei globuli bianchi normali porta a un rischio aumentato di febbre e infezioni.

La crescita delle cellule immature può portare a dolori ossei diffusi, malessere, perdita di peso, all’ingrossamento del fegato, della milza, dei linfonodi, delle gengive, o al danneggiamento di altri organi.

La diagnosi di LMA viene di solito sospettata sulla base delle anomalie dell’emocromo (anemia e piastrinopenia gravi, globuli bianchi molto bassi o molto alti, blasti segnalati nel sangue), ma deve essere confermata con indagini più specifiche. Queste richiedono quasi sempre la valutazione del midollo osseo attraverso l’aspirato midollare e spesso la biopsia ossea. Su tali prelievi vengono effettuate l’analisi morfologica, dell’immunofenotipo delle cellule, della citogenetica e della biologia molecolare.

I risultati consentono di confermare o escludere la diagnosi. In caso di conferma di LMA, quegli esami portano a identificare il sottotipo specifico, che è fondamentale per la scelta della terapia. Inoltre, le caratteristiche genetiche e molecolari della malattia consentono di stratificare i pazienti anche dal punto di vista prognostico.

La terapia specifica della LMA dipende dall’età, dalle condizioni generali del paziente e dalle caratteristiche specifiche della malattia.

Nei pazienti giovani, e a volte fino a 70-75 anni, il trattamento di base consiste spesso nella chemioterapia intensiva. La prima fase consiste in un trattamento di induzione, mirato all’ottenimento della remissione di malattia, seguita dalla terapia di consolidamento, utile per migliorare la risposta e ridurre il rischio che la malattia possa ritornare. La terapia di mantenimento non viene somministrata ancora routinariamente, anche se nuovi farmaci sono in arrivo in tale contesto. Ad alcune categorie di pazienti, in relazione alle caratteristiche della LMA, alla risposta clinica alle terapie, all’età e alle condizioni generali, viene proposto il trapianto di cellule staminali dopo l’ottenimento della remissione di malattia. Il trapianto può essere autologo, per il quale vengono utilizzate le cellule del paziente stesso, oppure allogenico, per il quale vengono utilizzate le cellule di un donatore.

I pazienti più anziani e/o con altre patologie importanti spesso non sono in grado di sopportare la chemioterapia intensiva. In questi casi, la terapia si basa comunemente su agenti ipometilanti (decitabina o azacitidina), farmaci a ridotta tossicità somministrati da soli o in combinazione con nuovi farmaci.

I miglioramenti terapeutici ottenuti negli ultimi anni sono dovuti anche al perfezionamento delle terapie di supporto, utili per prevenire e curare le complicanze causate dalla malattia e degli stessi trattamenti chemioterapici. La terapia di supporto consiste spesso in trasfusioni di sangue e di piastrine, nell’uso di antibiotici/antifungini e qualche volta di fattori di crescita per favorire la risalita dei globuli bianchi. Nei pazienti anziani molto fragili può a volte essere scelta come unico trattamento, assieme a chemioterapici orali a basse dosi.

Nuovi farmaci

Negli ultimi anni, grazie all’arrivo di nuovi farmaci, la terapia specifica della LMA è molto cambiata.

Diversi farmaci a bersaglio molecolare sono già attualmente disponibili, come gli inibitori di FLT3, proteina mutata frequentemente nelle LMA, che possono essere associati a chemioterapia intensiva in prima linea (midostaurina), oppure utilizzati da soli in pazienti con malattia recidivata (gilteritinib). Inoltre, oggi è disponibile l’associazione di venetoclax – inibitore di BCL2 che agisce favorendo le vie di morte cellulare dei blasti leucemici – con gli agenti ipometilanti. Questa associazione ha dimostrato un miglioramento della risposta alla terapia rispetto all’ipometilante da solo, pur con tossicità superiore. Il venetoclax è poi oggetto di studio in combinazione con la terapia intensiva.

Altri farmaci sono arrivo, come il glasdegib, un inibitore di una via di proliferazione delle cellule leucemiche che viene associato a citarabina a basse dosi in pazienti anziani, e gli inibitori di IDH, altre proteine spesso mutate nelle LMA, che non sono attualmente approvati in Italia.

Nella LMA è poi stato approvato l’anticorpo monoclonale coniugato gemtuzumab ozogamicina, in grado di colpire il CD33, una proteina presente spesso sui blasti della leucemia. Il gemtuzumab è a volte utilizzato in associazione a chemioterapia, specie nelle forme di LMA a prognosi migliore.

In studio sono anche nuove formulazioni di farmaci già noti. Una di queste, l’associazione di daunorubicina e citarabina CPX-351, può essere utilizzata in alcune forme di LMA secondarie. Infine, è in arrivo una nuova formulazione dell’azacitidina disponibile per via orale, che potrà essere utilizzata come terapia di mantenimento.