la trombocitosi e la trombocitemia in età pediatrica

Che cos’è la trombocitosi?

Trombocitosi o piastrinosi è un termine medico utilizzato per indicare l’aumento del numero delle piastrine circolanti rispetto al livello massimo normale, che nell’adulto è definito da una conta piastrinica superiore a 450.000/mm3. Nei bambini, soprattutto più piccoli, è frequente il riscontro di un numero più elevato di piastrine, fino a raggiungere valori di 1.000.000/mm3.

Qual è la causa della trombocitosi?

Un elevato numero di piastrine può essere dovuto a varie cause, riassumibili in due processi patogenetici:
•  una maggior produzione di piastrine a livello midollare.
• una minor rimozione delle piastrine da parte della milza, che si verifica dopo l’asportazione chirurgica della milza (splenectomia).
Nella maggior parte dei casi la trombocitosi è causata da un’aumentata produzione di piastrine.
Quali e quanti sono i tipi di trombocitosi?

In base alle cause che danno origine ad un aumento del numero delle piastrine, è possibile identificare due grandi gruppi: le trombocitosi primitive e le trombocitosi secondarie, molto frequenti nei bambini.
Le trombocitosi primitive sono dovute a patologie midollari, in particolare i disordini mieloproliferativi cronici che comprendono tra gli altri la trombocitemia essenziale (TE), di cui la trombocitosi è caratteristica. Altre forme di trombocitosi primitiva comprendono le forme ereditarie, non neoplastiche, e le forme familiari, vere e proprie neoplasie mieloproliferative familiari. L’incidenza annuale delle trombocitosi primitive sotto i 20 anni è di circa 1-4 casi ogni 10 milioni, 60 volte più bassa rispetto agli adulti. L’età media alla diagnosi è di 14-15 anni, più bassa nelle forme ereditarie.
Le trombocitosi secondarie o reattive sono caratterizzate da un aumento delle piastrine secondario alla stimolazione della produzione midollare o alla splenectomia e rappresentano le forme più frequenti nei bambini, soprattutto nei primi anni di vita. L’incidenza stimata è di circa 600 casi ogni milione di bambini.

Quali sono le cause di una trombocitosi reattiva?

Le cause di una trombocitosi reattiva possono essere:
- infezioni (batteriche o virali), soprattutto quelle che colpiscono l’apparato respiratorio e/o gastrointestinale, frequenti nei bambini. Nel caso delle infezioni, sembra che l’aumento delle piastrine sia dovuto all’azione di particolari sostanze, le citochine, prodotte in quantità anomala nel processo di difesa dalle infezioni. Il numero delle piastrine, di solito, torna nella normalità con la risoluzione dell’infezione;
- anemie, in particolare quella sideropenica (da carenza di ferro);
- malattia infiammatorie croniche, tra cui la più frequente nei bambini è la celiachia;
- emorragie acute;
- traumi o gli interventi chirurgici, in cui l’aumento della conta piastrinica si verifica soprattutto quando viene danneggiata un cospicua quantità di tessuto;
- farmaci, soprattutto i cortisonici; ma, una piastrinosi può verificarsi anche nella fase di ripresa dopo chemioterapia;
- milza poco attiva o assente: essendo la milza un organo coinvolto nella normale distruzione delle piastrine, la sua rimozione (splenectomia) o perdita di funzionalità (per esempio nell’anemia a cellule falciformi) può provocare una piastrinosi di varia entità.

Quali sono le caratteristiche della trombocitosi primitiva nei bambini?

La TE, frequente negli adulti, è rarissima nei bambini. Insieme alla policitemia vera (PV) e alla mielofibrosi primaria fa parte delle neoplasie mieloproliferative croniche Philadelphia negative. La conoscenza di questi disordini è migliorata a partire dal 2005, anno in cui sono state identificate mutazioni somatiche del gene codificante per una tirosin-chinasi, la Janus Kinase 2 (JAK2) nella maggior parte dei pazienti con PV ed in circa il 50-60% di quelli con TE. La mutazione del gene produce una proteina anomala che stimola la crescita incontrollata dei precursori emopoietici della linea mieloide che ne sono provvisti.
Nei primi studi su bambini con una diagnosi di TE, la mutazione JAK2 era risultata essere presente in una percentuale significativamente inferiore (<30%). Successivamente, è emerso che una cospicua percentuale di bambini diagnosticati come TE (circa 30%) presentava una mutazione diversa, MPLS505A, a carico del recettore della trombopoietina, una sostanza che regola la produzione di piastrine. Questa mutazione caratterizza le forme non neoplastiche di trombocitosi ereditarie.
Recentemente, in circa 2/3 di pazienti adulti con TE o mielofibrosi primaria, in cui erano assenti mutazioni di JAK2, sono state individuate mutazioni a carico di un altro gene, che codifica per una proteina, la Calreticulina (CALR), che, quando mutata, provoca un’incontrollata proliferazione cellulare. Con la scoperta della mutazione di CALR, meno del 10% di adulti con TE non presenta mutazioni note.
Nei bambini e adolescenti con TE senza mutazioni di JAK2, la mutazione del gene CALR è stata riscontrata in meno della metà dei pazienti. Attualmente, in circa il 40% di bambini con trombocitosi primitiva non sono state identificate mutazioni.

Quali possono essere i sintomi d’esordio di una trombocitosi in un bambino?

Dal punto di vista clinico, i sintomi legati ad un aumentato numero di piastrine sono presenti in un limitato numero di bambini e sono aspecifici (cefalea), nella maggior parte dei casi. Spesso, nei bambini, il riscontro di un elevato numero di piastrine è casuale. Sono molto rari i sintomi quali vertigini, ronzii, parestesie periferiche, disturbi della vista, bruciore alle mani ed ai piedi accompagnato da arrossamento e calore frequenti negli adulti.

Quali sono le complicanze della trombocitosi?

Negli adulti affetti da TE, le complicanze più frequenti sono gli eventi trombotici, mentre più rari sono quelli emorragici. Un aumentato rischio di sanguinamento è dato da una conta piastrinica >1500x109/L. I fattori di rischio trombotico sono legati all’ età (>60 anni) e ad altri fattori, quali: precedenti eventi trombotici, diatesi trombofilica, ipertensione, ipercolesterolemia, fumo e diabete. In età pediatrica le complicanze emorragiche e/o trombotiche sono rarissime.

Quali esami sono necessari diagnosi e monitoraggio della trombocitosi?

Se l’esame emocromocitometrico evidenzia una piastrinosi, prima di tutto bisogna valutare il numero delle piastrine e l’eventuale presenza di una condizione che ne può provocare l’aumento. Qualora i sintomi clinici e gli esami di laboratorio siano suggestivi di una trombocitosi secondaria, è necessario individuare e trattare la causa scatenante. In caso di persistente piastrinosi e/o presenza di segni e sintomi indicativi di una sindrome mieloproliferativa e/o anamnesi positiva per trombocitosi ereditaria, si effettuano esami specialistici. Con un prelievo di sangue venoso periferico è possibile eseguire le indagini di biologia molecolare che ci permettono di individuare la presenza di mutazioni dei geni JAK2, MPL e CALR. Sempre da sangue venoso periferico è possibile eseguire studi aggiuntivi, utili alla conoscenza della malattia e all’individuazione di eventuali fattori di rischio trombotico o emorragico. I pazienti con diagnosi di trombocitemia primitiva con o senza mutazioni geniche, devono eseguire periodicamente controlli clinici ed esami ematochimici. L’agoaspirato midollare e la biopsia osteomidollare vengono eseguite nei pazienti con diagnosi di TE JAK2 o CALR mutati, subito dopo la diagnosi, ed in quelli senza mutazioni con piastrine persistentemente alte.

Qual’ è il trattamento dei bambini con trombocitosi?

Il trattamento della trombocitosi secondaria prevede una terapia specifica per risolvere la causa che la scatena.
Nelle trombocitosi primitive l’obiettivo della terapia è quello di ridurre le complicanze tromboemboliche ed emorragiche, sia negli adulti che nei bambini. L’obiettivo non è quello di far tornare e mantenere un numero normale di piastrine.
La terapia è di due tipi: la terapia antiaggregante, con effetto sull’aggregazione piastrinica, e la terapia citoriduttiva. Il farmaco antiaggregante di uso più frequente è l’acido acetilsalicilico (ASA); in alternativa, in quei pazienti che mostrano controindicazioni alla terapia con aspirina (allergia, patologie gastrointestinali, etc), viene utilizzata la ticlopidina.
I farmaci citoriduttori, che servono a ridurre il numero delle piastrine, sono diversi. L’idrossiurea (oncocarbide), chemioterapico antimetabolita, è ben tollerato e permette un buon controllo delle complicanze vascolari. Il trattamento prolungato sembra aumentare il rischio di evoluzione leucemica solo nei pazienti anziani con TE, mentre non viene osservato nei pazienti diagnosticati in età pediatrica e trattati per lungo tempo.
L'interferone-α, che possiede attività antiproliferativa sulla linea megacariocitaria, viene utilizzato nei pazienti più giovani, in quelli con intolleranza verso altri farmaci citoriduttivi e in gravidanza. I problemi legati all'impiego dell'interferone-α sono la modalità di somministrazione (sottocute e giornaliera) e gli effetti collaterali (astenia, sindromi simil-influenzali, nausea e vomito), oltre ad avere un costo elevato.
L’Anagrelide è un farmaco ad attività inibitoria dell’aggregazione piastrinica che si è dimostrato un potente piastrinopenizzante. Come effetto collaterale, può dare cefalea e disturbi gastrointestinali.Per quanto riguarda i bambini, l’impiego degli antiaggreganti e/o dei farmaci citoriduttivi deve essere limitata a casi particolari, sia per gli effetti collaterali delle terapie impiegate sia perché la maggior parte delle trombocitosi pediatriche sono secondarie e/o benigne.


A cura di: Fiorina Giona, Marica Laurino
Ematologia, Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Università Sapienza, Roma

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