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Patologie e Terapie

Mieloma

CHE COS’È

Il Mieloma è un tumore maligno del sangue dovuto ad una proliferazione incontrollata di un singolo clone di plasmacellule ( le cellule responsabili della produzione degli anticorpi) responsabile in oltre il 95% dei casi della presenza , nel siero e/o nelle urine, di una elevata quantità di Immunoglobuline (Ig) o frammenti di esse. Queste Ig sono tutte dello stesso tipo e costituiscono quella che viene chiamata componente monoclonale (CM) responsabile della presenza al tracciato elettroforetico di un picco monoclonale, generalmente in regione gamma (γ), che produce un tracciato elettroforetico caratteristico detto “a corna” o “a orecchie di asino”.

Quando la CM è rappresentata solo da catene leggere (κ ο λ) delle Ig, la presenza del picco monoclonale sarà visibile solo nel tracciato elettroforetico delle urine concentrate (proteinuria di Bence Jones) o dal dosaggio delle catene leggere κ ο λ nel siero. Questa condizione va sospettata ogni volta che nel tracciato elettroforetico delle sieroproteine è presente una ipogammaglobulinemia (riduzione delle Ig) marcata.

FATTORI DI RISCHIO E DIAGNOSI PRECOCE (PREVENZIONE)

Un rischio potenziale per la comparsa di un Mieloma è rappresentato dalla presenza di una MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance = gammopatia monoclonale di Incerto significato). Dal punto di vista etiologico sono stati chiamati in causa sia fattori ambientali che acquisiti o ereditari . Tra i fattori ambientali, particolare importanza hanno le radiazioni ionizzanti; inoltre si è visto che la malattia è più frequente tra gli addetti all’agricoltura (ruolo dei pesticidi?), i lavoratori del legno, dell’industria petrolchimica (ruolo del benzene?) della plastica e del piombo. Tra i fattori acquisiti particolare importanza sembrano avere gli stimoli infettivi o infiammatori cronici e ricorrenti.
Esiste anche una predisposizione genetica alla malattia, dimostrata dal fatto che nell’ambito di una stessa famiglia vi possono essere altri casi di MM o di altre patologie linfoproliferative croniche.

PREVENZIONE SECONDARIA: LO SCREENING

Al momento non vi sono programmi di prevenzione secondaria del mieloma e la sua diagnosi precoce (in fase asintomatica) non richiede l’inizio di un trattamento ( contrariamente a quanto avviene in altre patologie tumorali) .
Un consiglio utile è quello di prevedere l’effettuazione di un tracciato elettroforetico in tutte quelle persone che presentano valori di VES > 40 alla prima ora.
Considerando che il mieloma può evolvere da una condizione di MGUS, è necessario effettuare esami di approfondimento ogni volta che una persona presenta un picco monoclonale oppure una ipogammaglobulinemia al tracciato elettroforetico delle sieroproteine.

SINTOMI E DIAGNOSI

I sintomi del Mieloma sono legati principalmente alla crescita della massa tumorale, costituita dalla percentuale di plasmacellule, sia a livello del midollo emopoietico che a livello extra-midollare ed alla presenza di elevati livelli di Ig monoclonali a livello sierico e/o urinario.
Le manifestazioni cliniche legate alla crescita midollare della massa mielomatosa sono secondarie alla inibizione dell’emopoiesi (produzione fisiologica delle cellule del sangue) con conseguente anemia, che a volte può associarsi a riduzione del valore dei globuli bianchi e delle piastrine. Inoltre, le plasmacellule mielomatose stimolano l’attività degli osteoclasti (cellule responsabili del riassorbimento osseo) causando la comparsa di lesioni litiche ossee, responsabili dei dolori ossei diffusi o localizzati (che sono molto frequenti in questa patologia). Queste lesioni possono essere la causa di fratture patologiche (che avvengono spontaneamente o per traumi minimi).
Nel caso in cui queste fratture avvengano a livello vertebrale si può andare incontro a sindromi neurologiche per compressione del midollo spinale che possono giungere fino alla paralisi. Le lesioni ossee litiche determinano una diminuzione del tono calcico osseo con conseguenze osteoporosi diffusa ed eventuale incremento della concentrazione sierica di calcio (ipercalcemia). La presenza di una componente monoclonale a livello urinario (proteinuria di Bence Jones ) può causare una insufficienza renale, che costituisce una delle cause di morte legate al mieloma.

Una diagnosi di Mieloma viene sospettata quando è presente un picco monoclonale nel tracciato elettroforetico delle sieroproteine. Tuttavia, non tutti i picchi monoclonali che vengono evidenziati a livello elettroforetico sono dovuti alla presenza di un Mieloma. La diagnosi di certezza richiede l’esame citomorfologico del sangue prelevato con un aspirato midollare. Se questo esame dimostra che la percentuale di plasmacellule osservata è inferiore al 10% siamo in presenza di un MGUS. Se invece la percentuale di plasmacellule presenti è superiore al 10% delle cellule midollari, allora siamo in presenza di un Mieloma. In questo caso, se il paziente è asintomatico (vedi oltre) allora diremo che il paziente ha un mieloma a lenta evoluzione (smouldering) o indolente.

Anche se l’MGUS e il Mieloma indolente possono trasformarsi in mieloma nel corso degli anni essi non richiedono alcun trattamento . Altri esami utili ai fini diagnostici sono : Esame emocromocitometrico; Esami della funzionalità epatica e renale, indici di flogosi (VES, proteina C reattiva, beta2-microglobulina e ferritina), gli elettroliti; il dosaggio delle Proteine totali con Elettroforesi siero-proteica, l’immunofissazione sierica e il dosaggio delle immunoglobuline; la Proteinuria delle 24 ore, con immunofissazione urinaria e dosaggio delle catene leggere urinarie; recentemente si è diffuso il Dosaggio delle catene leggere libere (Free Light Chains) delle Ig ; la Radiografia dello scheletro in toto; la Risonanza magnetica (RM) della colonna e di eventuali altri distretti corporei coinvolti dalla malattia. Recentemente in casi dubbi, si va diffondendo l’uso della TAC/PET per identificare le lesioni litiche ed eventuali lesioni captanti dei tessuti molli.
Contrariamente a quanto si può pensare non è indicato l’uso della scintigrafia ossea.

NUMERI

Il Mieloma è una malattia dell’adulto, la cui frequenza aumenta con l’aumentare dell’età e la cui mediana di insorgenza è intorno ai 60 anni, solo il 10% dei pazienti ha un’età inferiore ai 40 anni. Generalmente è più colpito il sesso maschile e costituisce la seconda neoplasia ematologica dopo il linfoma. Secondo dati provenienti dai Registri USA, il mieloma interessa 4-5 persone su 100.000 abitanti all’anno.

COME SI AFFRONTA

Il Mieloma è una malattia che viene trattata solo se sintomatica. In accordo con le indicazioni della comunità scientifica internazionale, il Mieloma viene trattato solo se è presente una delle seguenti alterazioni:

  • Presenza di ipercalcemia [C];
  • Presenza di insufficienza renale [R];
  • Presenza di anemia [A];
  • Presenza di lesioni litiche [B];

Queste alterazioni sono identificate con l’ acronimo CRAB.
Negli ultimi anni, l’introduzione di nuovi farmaci immunomodulanti e inibitori del proteasoma ha modificato in maniera radicale la terapia di prima linea del MM. Ai fini della terapia, i pazienti affetti da Mieloma vengono divisi in: 1) pazienti eleggibili a autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e 2) pazienti non eleggibili a autotrapianto di CSE .

I pazienti eleggibili ad autotrapianto di CSE ricevono, come terapia standard di induzione della risposta, uno schema a 3 farmaci denominato VTD (Velcade, Talidomide e Desametazone). Quei pazienti che ottengono una risposta a questa terapia, vengono sottoposti ad una chemioterapia con dosi intermedie o alte di Ciclofosfamide (associata al fattore di crescita granulocitario G-CSF) per mobilizzare e raccogliere le CSE mediante la procedura di leucoaferesi. Una volta effettuata la leucoaferesi i pazienti vengono nuovamente valutati dal punto di vista medico e, se giudicati ancora idonei, ricevono una chemioterapia di condizionamento mielo-ablativa con Melfalan ad alte dosi (140-200 mg/mq) seguita dall’ infusione di CSE . I pazienti che dopo il primo autotrapianto di CSE non hanno raggiunto una risposta soddisfacente possono essere sottoposti ad un secondo autotrapianto che viene in genere effettuato a distanza di 3-4 mesi dal primo utilizzando la medesima chemioterapia di condizionamento.

Pazienti non eleggibili ad autotrapianto di CSE. In questi pazienti per molti anni la terapia standard si è basata sullo schema classico MP (Melfalan e Prednisone). Con l’avvento dei nuovi farmaci il trattamento standard di questi pazienti per la terapia di prima linea è VMP (Velcade, Melfalan e Prednisone) o MPT (Melfalan, Talidomide e Prednisone), Molti studi sono attualmente in corso e molti sono stati effettuati utilizzando diverse combinazioni di questi nuovi farmaci. Dai risultati di questi studi è chiaro che gli schemi contenti i nuovi farmaci consentono di ottenere un maggiore controllo della malattia con una maggiore percentuale di risposte. Questo ha portato ad un miglioramento della durata di vita mediana dei pazienti con Mieloma tanto non utilizzare sempre nella terapia l’autotrapianto. In caso di recidiva della malattia è possibile utilizzare un immunomodulatore derivato dalla Talidomide ma più potente e meno tossico che si chiama Lenalidomide. Tuttavia, la ricerca di nuove combinazioni e la scoperta di nuovi farmaci più efficaci e meno tossici porterà nei prossimi anni ad un ulteriore miglioramento di questi risultati rendendo il mieloma una malattia meno temibile e più curabile da parte degli ematologi clinici.

a cura di
Prof. Giuseppe Avvisati
Professor of Hematology Head Division of Hematology University Campus Bio-Medico, Roma

Dr.ssa Ombretta Annibali
Ematologia Università Campus Bio-Medico di Roma

Approfondimenti

  • mieloma multiplo

    Mieloma multiplo (MM)

    Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

    Il Mieloma Multiplo (MM) è una neoplasia ematologica caratterizzata da una proliferazione clonale con conseguente accumulo nel midollo osseo emopoietico di cellule immunologicamente differenziate che si chiamano plasmacellule. Le plasmacellule, in condizioni fisiologiche, sono cellule molto importanti nell’ambito del sistema immunitario dell’organismo, per la loro capacità di produrre anticorpi e la loro percentuale nel midollo osseo emopoietico non supera il 2-5% delle cellule midollari. Come conseguenza della proliferazione e dell’accumulo di un clone di plasmacellule patologiche, si ha la produzione abnorme di immunoglobuline (anticorpi) o frazioni di immunoglobuline di tipo monoclonale, cioè tutte identiche perché derivanti da un unico clone di plasmacellule (componente monoclonale). L’accumulo di plasmacellule neoplastiche nel midollo osseo emopoietico e la presenza di elevati livelli di una proteina monoclonale a livello del sangue periferico e/o delle urine giustificano le manifestazione cliniche del MM.

    Epidemiologia: il MM è una malattia dell’”anziano”, la cui frequenza aumenta con l’aumentare dell’età e la cui mediana di insorgenza è intorno ai 60 anni. Generalmente è più colpito il sesso maschile e come molte delle neoplasie ematologiche è considerato una malattia molto rara, costituisce la seconda neoplasia ematologica dopo il linfoma e interessa 4-5 persone su 100.000 abitanti all’anno. L’aumentata incidenza di questa malattia, osservata negli ultimi anni, è dovuta con tutta probabilità al costante incrementio della sopravvivenza media, sia nel sesso maschile che in quello femminile.

    Eziopatogenesi: gli agenti eziologici del MM rimangono ad oggi per gran parte sconosciuti; è comunque possibile ricordare tra i fattori eziologici che possono concorrere alla patogenesi di questa malattia, le radiazione, il benzene e i pesticidi. Sono stati inoltre postulati come fattori eziologici predisponenti allo sviluppo del MM alcuni agenti microbiologici, in particolare il Virus dell’Herpes umano 8 (HHV-8), ma non ci sono in tal senso dati conclusivi. Negli ultimi anni, lo sviluppo di nuove tecniche di manipolazione in vitro delle plasmacellule neoplastiche, ha permesso anche di evidenziare la presenza di aberrazioni cromosomiche nel 40-50% dei pazienti con MM all’esordio della malattia, fornendo uno strumento utile nella stratificazione prognostica dei pazienti e verosimilmente la possibilità di migliorare la comprensione dei meccanismi fisiopatologioci che stanno alla base dello sviluppo di questa malattia.

    Diagnosi e stadiazione: Una diagnosi di MM viene sospettata tutte le volte che è presente un picco monoclonale all’elettroforesi delle proteine sieriche. Tuttavia, non tutti i picchi monoclonali che vengono evidenziati a livello elettroforetico sono determinati dal MM; pertanto, per la diagnosi di certezza di MM sono necessari alcuni esami di laboratorio e strumentali che permettono la conferma diagnostica e la stadiazione della malattia. Questi esami sono:

        Esame emocromocitometrico;
        Esami della funzionalità epatica e renale, compresi indici di flogosi (VES, proteina C reattiva, beta2-microglobulina e ferritina), e gli elettroliti;
        Elettroforesi siero-proteica, immunofissazione sierica e dosaggio delle immunoglobuline;
        Proteinuria delle 24 ore, immunofissazione urinaria e dosaggio delle catene leggere urinarie;
        Dosaggio delle Free Light Chains (FLC);
        Aspirato midollare per esame citomorfologico e analisi citogenetica;
        Biopsia osteomidollare (in alcuni casi);
        Radiografia dello scheletro in toto;
        Risonanza magnetica (RM) della colonna e di altri distretti corporei coinvolti dalla malattia.

    Nonostante molti studi e alcuni centri enfatizzino il ruolo della PET nella diagnostica iniziale del MM, non esistono al momento dati conclusivi sull’utilità della PET e pertanto può essere attualmente considerata non indicata nell’inquadramento diagnostico iniziale di questa malattia. Inoltre, non è indicato l’uso della scintigrafia ossea.

    CRITERI DIAGNOSTICI DI MM

    CRITERI MAGGIORI

        Presenza di un plasmocitoma alla biopsia di una lesione ossea o dei tessuti molli sospetta;
        Quota di plasmacellule all’esame citomorfologico dell’aspirato midollare >30%;
        Concentrazione di componente monoclonale sierica IgG > 3.5 gr/dl o IgA > 2 gr/dl oppure concentrazione urinaria della componente monoclonale > 1 gr/24 ore (proteinuria di Bence-Jones, BJ).

    CRITERI MINORI

        Quota di plasmacellule all’esame citomorfologico dell’aspirato midollare 10-30%;
        Concentrazione di componente monoclonale sierica IgG < 3.5 gr/dl o IgA < 2 gr/dl oppure concentrazione urinaria della componente monoclonale < 1 gr/24 ore (proteinuria di Bence-Jones, BJ).
        Presenza di lesioni osteolitiche (almeno 1);
        Riduzione del valore delle immunoglobuline normali (IgG < 0.6 gr/l, IgA < 0.1 gr/l, IgM < 0.05 gr/l).

    Per la diagnosi di MM sono necessari 1 criterio maggiore + 1 minore, oppure 3 criteri minori di cui A e B.

    SISTEMI DI STADIZIONE

    I sistemi di stadiazione attualmente in uso per il MM sono 2: il sistema di stadiazione secondo Durie&Salmon e quello secondo ISS (International Staging System)

     

    Manifestazioni cliniche: le manifestazioni cliniche del MM sono legate principalmente all’espansione della massa tumorale costituita dalla plasmacellule a livello del midollo emopoietico e alla produzione di elevati livelli di immunoglobuline monoclonali (componente monoclonale) a livello sierico ed urinario. La manifestazioni cliniche legate all’espansione midollare della massa neoplastica sono secondarie alla soppressione della emopoiesi fisiologica con conseguente anemia, più raramente riduzione del valore dei globuli bianchi e delle piastrine. La presenza di lesioni litiche scheletriche è dovuta all’esaltata attività osteoclastica determinata dalla produzione da parte delle plasmacellule mielomatose di sostanza capaci di attivare gli osteoclasti; ciò comporta dolori ossei diffusi o localizzati e possibili fratture patologiche che, se avvengono a livello vertebrale, possono determinare delle sindromi neurologiche gravi dovute alla compressione del midollo spinale. In generale, la coesistenza di anemia e dolori ossei in un pazienti con età maggiore di 60 anni dovrebbe far sospettare la diagnosi di MM. Le diffuse lesioni osteolitiche determinate dalle sostanze prodotte dalle plasmacellule mielomatose si associano ad una diminuzione del tono calcico osseo con conseguenze osteoporosi diffusa ed eventuale incremento della concentrazione sierica di calcio (ipercalcemia). Questa condizione si manifesta con alterazioni della sensibilità e della contrattilità muscolare, nausea e vomito, spossatezza e con alterazioni dello stato di coscienza fino al coma. L’ipercalcemia neoplastica da MM viene considerata un’urgenza ematologica che può mettere a rischio la vita del paziente e necessita di trattamento immediato. Le manifestazioni cliniche legate alla quasi esclusiva produzione della componente monoclonale a livello sierico sono: la paralisi immunitaria, cioè la riduzione del valore delle immunoglobuline non compromesse che espone il paziente ad una maggior rischio di infezioni; inoltre, l’elevato livello di componente monoclonale può favorire l’insorgenza di una sindrome da iperviscosità e di neuropatia periferica. La sindrome da iperviscosità è legata all’incremento della concentrazione sierica di proteine patologiche e si può manifestare con disturbi coagulativi, visivi e neurologici. La presenza di componente monoclonale a livello urinario (proteinuria di BJ) può infine provocare delle alterazioni renali che giustificano la frequente presenza nel MM di insufficienza renale, che costituisce anche una delle principali cause di morte legate a questa malattia.

    Esistono alcune varianti del MM con quadri clinici caratteristici:

        MM micromolecolare: in questo caso le plasmacellule neoplastiche sono in grado di produrre solo una parte delle immunoglobuline (le catene leggere) che si ritrovano in elevate quantità nelle urine. Per tale motivo questa forma di MM è caratterizzata da una tipica ipogammaglobulinemia all’elettroforesi siero-proteica e la presenza di elevati di elevati livelli di proteinuria di BJ con elevata incidenza di insufficienza renale;
        Plasmocitoma solitario: caratterizzato dalla presenza di un'unica localizzazione a livello osseo o a livello extramidollare. Va sempre confermata l’unicità della lesione con un esame RM o PET/TC;
        MM  non secernente: variante rara in cui le plasmacellule neoplastiche non producono immunoglobuline e non è pertanto presente alcuna componente monoclonale. Sono forme insidiose e scarsamente responsive ai trattamenti. L’imunoglobulina monoclonale è a volte presente all’interno del citoplasma delle plasmacellule e si evidenzia con tecniche di immunoistochimica;
        Leucemia plasmacellulare: caratterizzata dalla presenza di plasmacellule neoplastiche nel sangue venoso periferico in numero superiore a 2000/mmc. Può essere primitiva o secondaria alla progressione di un MM;
        MM IgD.

    Fattori prognostici: il MM è una malattia dall’andamento croncio-recidivante che non guarisce. Grazie all’introduzione dei nuovi farmaci, nei pazienti giovani si è assistito negli ultimi anni ad un progressivo allungamento della sopravvivenza mediana (che attualmente si attesta intorno ai 6-7 anni), mentre nei pazienti anziani la mediana di sopravvivenza non si è sostanzialmente modificata (attestandosi intorno ai 4 anni). Sono noti alcuni fattori clinico-biologici che sono in grado di predire un andamento clinico più sfavorevole e questi fattori sono: età avanzata, condizioni cliniche scadute alla diagnosi, elevati livelli di beta2-microglobulina sierica e bassi livelli di albumina, valori elevati di proteina C reattiva, valori elevati di LDH, presenza di insufficienza renale alla diagnosi, presenza di alcune specifiche aberrazioni cromosomiche (delezione del cromosoma 13 e del braccio corto del cromosoma 17, traslocazione tra il cromosoma 11 e il cromosoma 14, alterazione del gene p53).

    Terapia: il MM è una malattia che deve essere trattata solo se sintomatica. I pazienti con MM smouldering (mieloma non sintomatico) dovrebbero essere osservati con follow-up più o meno frequenti, ma non dovrebbe essere effettuato alcun trattamento se non in seguito alla comparsa di sintomi.
    Secondo le indicazioni della comunità scientifica internazionale, il MM deve essere trattato solo se è presente una delle seguenti alterazioni:

        Presenza di ipercalcemia [C];
        Presenza di insufficienza renale [R];
        Presenza di anemia [A];
        Presenza di lesioni litiche [B];

    che vengono identificate dall’acronimo CRAB.

    I pazienti affetti da MM possono essere divisi alla diagnosi in 2 gruppi: pazienti candidabili a chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e pazienti non candidabili a trapianto autologo. Il limite anagrafico convenzionalmente stabilito è quello dei 65 anni; tuttavia, in alcuni casi, anche pazienti con età maggiore di 65 anni ma in buone condizioni cliniche possono beneficiare del trattamento con trapianto autologo.
    Pazienti giovani candidabili a terapia con alte dosi   L’introduzione dei nuovi farmaci immunomodulatori e inibitori del proteasoma ha radicalmente modificato la terapia di prima liena del MM negli ultimi anni. Alla luce di tutti i risultati pubblicati, l’attuale standard di cura per la terapia di induzione pre-trapianto del paziente giovane con MM è la terapia a 3 farmaci VTD (Bortezomib, Talidomide e Desametazone) che ha soppiantato lo storico regime chemioterapico VAD (Vincristina, Adriamicina e Desametazone). Per i pazienti che hanno ottenuto una risposta alla terapia di induzione, viene effettuata una chemioterapia convenzionale con dosi intermedie o alte di Ciclofosfamide (associata al fattore di crescita granulocitario G-CSF) al fine di effettuare la mobilizzazione e la raccolta di cellule staminali ematopoietiche mediante la procedura di leucoaferesi. Una volta effettuata la leucoaferesi i pazienti vengono avviati a infusione di CSE dopo essere stai sottoposti a una chemioterapia di condizionamento mieloablativa basata sull’uso di Melfalan ad alte dosi (generalmente 200 mg/mq). I pazienti che non hanno raggiunto una risposta soddisfacente (almeno una Very Good Partial Response, VGPR) dopo il primo trapainto autologo di CSE, possono essere sottoposti ad un secondo autotrapianto che viene in genere effettuato a distanza di 3-4 mesi dal primo con la medesima chemioterapia di condizionamento. Al momento non ci son o dati conclusivi sull’utilità di una terapia di mantenimento basata sull’uso di Bortezomib o Talidomide da effettuare dopo il trapianto. Altri schemi utili da effettuare in prima linea di trattamento sono VD (Bortezomib e Desametazone) oppure TD (Talidomide e Desametazone). Tutti questi schemi si sono dimostrati più attivi rispetto alla chemioterapia convenzionale con VAD. Attualmente è possibile utilizzare un altro farmaco immunomodulatore, la Lenalidomide, che ha mostrato efficacia nella terapia dei pazienti recidivati dopo trapianto autologo.
    Il trapianto allogenico di CSE da donatore HLA-compatibile si è mostrato l’unico trattamento realmente eradicante per la cura di questa malattia. Tuttavia, poiché è gravato da una elevata mortalità legata alla procedura, appare attualmente indicato solo in una piccola percentuale di pazienti a prognosi particolarmente sfavorevole.

    Pazienti anziani o non candidabili a terapia con alte dosi   Anche per ciò che concerne questa categoria di pazienti l’introduzione dei nuovi farmaci ha modificato l’approccio terapeutico a questa malattia, sebbene i risultati siano meno chiari rispetto ai pazienti giovani. Per molti anni la terapia standard nei pazienti anziani o non candidabili a terapia ad alte dosi di chemioterapia era basata sullo schema MP (Melfalan e Prednisone). Attualmente al classico MP si sono aggiunte come opzioni terapeutiche per la terapia di prima linea almeno altri 3 schemi: MPT (Melfalan, Talidomide e Prednisone), VMP (Bortezomib, Melfalan e Prednisone) e VMPT (Bortezomib, Melfalan, Talidomide e Prednisone). Molti studi sono attualmente in corso e molti sono stati effettuati fino ad ora sulle combinazioni di questi nuovi farmaci: se è ormai chiaro che gli schemi contenti i nuovi farmaci consentono di ottenere un maggiore controllo della malattia con una maggiore percentuale di risposte, meno chiari sono i dati relativi alla sopravvivenza globale, che, in alcuni casi, non risulta discostarsi in maniera significativa da quella che si ottiene usando il classico MP, anche perché molti dei pazienti trattati in prima linea con MP possono ricevere i nuovi farmaci al momento della recidiva. Anche nei pazienti anziani è possibile utilizzare, in caso di recidiva o di progressione, la Lenalidomide.  

    Terapia di supporto: una parte integrante della terapia del MM è costituita dalla terapia di supporto, da cui dipende in parte la qualità di vita del paziente. Alcune terapia di supporto più frequentemente utilizzate nel MM sono:

        Terapia di idratazione e diuretica per l’insufficienza renale;
        Terapia di idratazione, steroidea e con bifosfonati per l’ipercalcemia;
        Terapia sintomatica del dolore osseo con la radioterapia;
        Terapia sintomatica dfell’anemia con i fattori di crescita eritrociatri;
        Terapia antidolorifica con FANS o oppiodi maggiori;
        Terapia delle lesioni ossei con bifosfonati (es. acido zoledronico).

    Nuove terapie: sono in fase di studio delle nuove molecole che potrebbero essere in grado in un immediato futuro di modificare ancora l’assetto terapeutico di questa malattia, già prepotentemente modificato negli ultimi 10 anni. Alcuni di questi farmaci sono:
    Inibitori delle istone deacetilasi (Vorinostat, Panibinoistat, Romidepsin);
    Inibitori del proteasoma (Carfilzomib ed altri);
    Immunomodulatori (Pomalidomide);
    Anticorpi monoclonali, inibitori di mTOR e inibitori della via di segnale Akt/PI3K.

     

  • gammopatie monoclonali

    Oltre al Mieloma Multiplo (vedi) esistono altre condizioni in cui è presente una paraproteina (proteina anomala al tracciato elettroforetico delle siero proteine).
    Una classificazione delle  gammopatie monoclonali è riportata nella Tabella 1

    Tabella 1: CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMOPATIE MONOCLONALI:

        Neoplasie Plasmacellulari
        Gammopatie monoclonali di incerto significato  (MGUS)
        Plasmocitoma solitario
        Mieloma Multiplo e sue varianti:micromolecolare; non secernente;extramidollare
        Leucemia plasmacellulare
        Sindrome POEMS

        Malattie Linfoproliferative
        Linfoma linfoplasmocitico
        Macroglobulinemia di Waldeström
        Malattie delle catene pesanti (γ,α,μ,δ)
        Amiloidosi: primaria; secondaria a mieloma; secondaria a malattia linfoproliferativa

        Gammopatie secondarie ad altre condizioni sistemiche
        Malattia da deposito delle catene leggere
        Crioglobulinemie
        Gammopatie monoclonali secondarie a condizioni sistemiche (malattie autoimmuni; neoplasie non ematologiche)

    GAMMOPATIE MONOCLONALI DI INCERTO SIGNIFICATO  (MGUS):
    Con questo termine si indica la presenza, nel tracciato elettroforetico delle siero proteine, di una proteina anomala prodotta in eccesso da cellule della linea linfoide  chiamate plasmacellule.
    Questa proteina anomala è costituita da un’ immunoglobulina o una parte di essa e nel tracciato elettroforetico viene evidenziata dalla presenza di  un picco monoclonale a banda stretta che migra generalmente in zona gamma (γ) del tracciato o meno frequentemente in zona beta (β) .
    Fra le gammopatie monoclonali, la MGUS è quella maggiormente rappresentata (65%); è una condizione relativamente comune negli anziani perchè la sua frequenza aumenta con l’età, essendo diagnosticata in circa il 3% dei soggetti in età >50 anni, nel 4-5% dei soggetti intorno a 70 anni e nel 14% dei soggetti intorno a 90 anni.

    Vengono distinti tre sottotipi:

        MGUS non IgM (in cui la paraproteinemia può essere di tipo IgG, IgA o IgD), si tratta del sottotipo più frequente che può evolvere nel 20-30% dei casi in Mieloma Multiplo in un periodo che va da pochi mesi a molti anni (con un rischio di evoluzione dell’1% all’anno);
        MGUS IgM, che può evolvere  in una patologia linfoproliferativa cronica (Es.: Morbo di Waldeström o Leucemia Linfoide Cronica);
        MGUS a catene leggere, che può evolvere in un Mieloma Multiplo a catene leggere ( detto micromolecolare).

    Al momento della diagnosi non è possibile prevedere l’evoluzione clinica, tanto più che la maggior parte dei pazienti muore per cause non correlabili alla MGUS.

    MANIFESTAZIONI CLINICHE E DI LABORATORIO
    Il riscontro è spesso occasionale. L’anomalia è presente nel tracciato elettroforetico, con l’evidenza di immunoglobuline (Ig) monoclonali (cioè derivanti da un’unica popolazione cellulare) che migrano nella maggior parte dei casi nella regione γ. Grazie all’immunofissazione, è possibile tipizzare il tipo di Ig prodotta in eccesso. In circa il 75% dei casi si tratta di una Ig di tipo G, la cui concentrazione sierica è deve essere inferiore ai 3 gr/dl. Tutte le immunoglobuline possono essere coinvolte, ma alcune forme sono rare (come ad es. la produzione di Ig D ed Ig E). Si può avere inoltre, la comparsa di proteine nelle urine (proteinuria di Bence-Jones) a concentrazione diversa ma sempre inferiore a 1g/dL nelle 24 h, dovuta all’eliminazione per via renale delle catene leggere delle immunoglobuline prodotte in eccesso. Inoltre, è indispensabile che l’infiltrazione plasmacellulare nel midollo ematopoietico sia inferiore al 10% della popolazione cellulare midollare, che non siano presenti anemia, lesioni osteolitiche,  e che siano normali calcemia e  funzionalità  renale.
    Una corretta anamnesi è importante per escludere la presenza di sintomi sistemici, come febbre, sudorazione notturna, dimagramento che se presenti indirizzano verso una patologia sistemica di natura da determinare. Le analisi degli anni precedenti vanno sempre rivalutate criticamente: la presenza di una banda monoclonale nel tracciato elettroforetico di analisi eseguite precedentemente alla diagnosi può essere utile per dimostrare  la stabilità o meno nel tempo della gammopatia.

    Come deve comportarsi  un medico quando evidenzia una banda monoclonale in un tracciato elettroforetico?

    Generalmente dovrebbe seguire questo iter diagnostico:

    1.  Se non sono presenti sintomi sistemici e la componente monoclonale ha una bassa concentrazione, si eseguono  analisi ematochimiche quali: emocromo completo, funzionalità renale, livelli sierici di β2 microglobulina e VES, dosaggio delle Ig, immunofissazione sierica, esame dell’urine con proteinuria delle 24 ore e ricerca della proteinuria di Bence Jones, dosaggio delle catene leggere Kappa e Lambda nelle urine delle 24 ore . Nei soggetti giovani è consigliabile aggiungere a questi esami anche le seguenti indagini: Rx dello scheletro in toto, Agoaspirato midollare con esame citomorfologico del sangue midollare, agoaspirato del grasso periombelicale  per la ricerca di sostanza amiloide, eventualmente una TAC-PET.  Se al termine di tutte queste indagini l’unica alterazione risulta esser la presenza della paraproteinemia allora i controlli periodici vanno eseguiti ogni 6 mesi ( in caso di stabilità anche ogni anno).

    2. Se invece sono presenti sintomi sistemici e/o l’Ig ha una concentrazione elevata ( > 3 g/dl nel siero o > di 1g/24ore nelle urine) saranno necessari , anche nel paziente anziano,  altri esami di completamento (Rx scheletro in toto, agoaspirato midollare, prelievo del grasso periombelicale per la ricerca della sostanza amiloide) che consentano di diagnosticare una evoluzione della MGUS. L’esecuzione della radiografia in toto dello scheletro è indispensabile per mettere in evidenza la possibile presenza di lesioni ossee, mentre l’aspirato midollare permette di valutare la percentuale di plasmacellule midollari.

    TRATTAMENTO E COMPORTAMENTO CLINICO
    Al momento non conosciamo nessuna tecnica affidabile che consenta di individuare le persone con MGUS che possano sviluppare un MM o un’altra patologia linfoproliferativa. La probabilità di trasformazione in una discrasia plasmacellulare a 10 anni è del 10% e tale incidenza aumenta con l’aumentare degli anni (26% a 25 anni). Tuttavia è stato sviluppato e proposto un sistema a punti per stratificare il rischio di evoluzione di un paziente con MGUS (tabella 2). Tra i fattori predittivi di trasformazione, importante è il tipo di proteina monoclonale: i pazienti con isotipo IgA o IgM presentano un rischio maggiore rispetto gli altri. Stessa cosa vale per un infiltrato plasmacellulare midollare superiore al 5% della popolazione cellulare midollare. Altri fattori sfavorevoli sono la VES elevata, la presenza di proteinuria di Bence-Jones, la riduzione delle altre classi di Ig diverse dalla paraproteina e un alterato rapporto tra catene libere leggere kappa e lambda, indipendentemente dalla concentrazione della proteina monoclonale prodotta.
    Per quanto riguarda il tipo di trattamento, se il paziente presenta una MGUS, va osservato ogni 6 mesi ripetendo gli esami di chimica clinica senza iniziare alcun trattamento. Al contrario, in caso di evoluzione verso una patologia sistemica il trattamento  dovrà essere diretto alla cura della patologia diagnosticata.

  • morbo di waldenstrom

    Macroglobulinemia di Waldenstrom
    E’ una rara malattia, che predilige il sesso maschile dovuta all’espansione di un clone B non ancora differenziato a plasmacellula (piccoli linfociti, linfoplasmociti), ma in grado di secernere una immunoglobulina clonale di tipo IG M.

    Non ci sono sicuri fattori eziopatogenetici ed in discussione sono ancora il possibile legame con fattori ambientali e virali. Sono noti i fattori di rischio genetici e numerosi sono i lavori riportati di casi familiari.

    Come si manifesta?
    Molto spesso è di riscontro occasionale, ma più spesso è tipica di un soggetto anziano che lamenta disturbi aspecifici e disturbi di circolo, spesso di quello cerebrale, o comunque di distretti periferici. Può essere presente organomegalia e modesta anemia.
    In fase avanzata di malattia possono comparire adenopatie, sintomi emorragici e neurologici importanti.
    Astenia e perdita di peso possono invece essere presenti sin dall’esordio.
    I sintomi sono dovuti alla sindrome da iperviscosità per via della produzione di IG M che determina una difficoltà di circolo all’interno dei vasi, determinando fenomeni di ipossigenazione dei distretti periferici; vari organi possono essere colpiti: il cuore, il rene ed il cervello.
    Per lo squilibrio di produzione delle immunoglobuline anche in questi pazienti si ha un deficit importante dell’immunità con complicanze infettive.
    Si può avere un quadro di anemia emolitica da anticorpi freddi e polineuropatie legate alla deposizione della immunoglobulina sui globuli rossi o a livello dei nervi periferici.
    In fase avanzata si possono avere trasformazioni di questa malattia in linfomi ad alto grado di malignità. La malattia ha un decorso protratto con sopravvivenza superiore a 5-10 anni e le cause di morte più frequenti sono la progressione di malattia, le infezioni, lo sviluppo di mielodisplasie secondarie. Le complicazioni più frequenti sono i fenomeni emolitici e l’insufficienza midollare.

    Come si formula la diagnosi
    L’emocromo evidenzia una modica anemia normocromica normocitica mentre l’elettroforesi e l’immunofissazione evidenziano una componente monoclonale di tipo Ig M, superiore ai 3 gr/dl.
    L’agoaspirato midollare evidenzia un’infiltrazione linfoplasmocitoide, cioè cellule linfocitarie mature molto simili alle plasmacellule, molto eterogenee da un punto di vista morfologico.
    La ricerca delle crioglobuline è necessaria, così come è necessaria la ricerca di una epatite C.
    L’immunofenotipo evidenzia l’origine cellulare B simile a quella di un linfoma maligno (CD19+ CD22+). Completano il quadro la biopsia osteomidollare e gli esami strumentali che a volte sono utili per valutare la corretta estensione della malattia (Rx scheletro, ecografia addome, esame del fondo oculare).

    Come si tratta
    E’ comune attualmente iniziare il trattamento non in base al livelli di IgM, ma in base alla presenza di sintomi sistemici, come la febbre, la sudorazione o la perdita di peso.
    Il trattamento sintomatico prevede nelle forme con grave sindrome da iperviscosità sedute di plasmaferesi (sottrazione del plasma) per rimuovere la componente monoclonale anomala e ridurre così la viscosità.
    L’approccio terapeutico per i pazienti sintomatici può avvalersi di monochemioterapia (chlorambucil o ciclofosfamide o melphalan) o schemi di chemioterapia a più farmaci. Non vi è evidenza che schemi di associazione di più chemioterapici siano migliori della monochemioterapia. Il chlorambucil è il farmaco più utilizzato sia in schemi a somministrazione continua che intermittente con risposte variabili dal 30 al 64%. Sono state riportate anche varie associazioni chemioterapiche (melphalan, ciclofosfamide e cortisone) con risposte dell’ordine del 74%. Altri farmaci utilizzati sono gli analoghi delle purine: la cladribrina e la fludarabina con risposte in una elevata percentuale di casi sia in pazienti all’esordio che in pazienti già pre-trattati.
    In uso è anche l’interferone, specie in quei pazienti che sono HCV positivi, che si è dimostrato efficace nel ridurre la componente monoclonale nel 50% dei pazienti trattati. Nei pazienti giovani si usano schemi più intensivi seguiti da trapianto di cellule staminali periferiche.
    La radioterapia è stata usata sulle organomegalie che risultano molto sensibili.
    L’efficacia degli anticorpi monoclonali anti-CD20 è stato anche descritta in questi pazienti, con risposte dell’ordine del 20-55%; è ben tollerato con scarsa mielosoppressione. Il tempo di risposta medio è di circa 3 mesi. Il Rituximab è stato utilizzato nel Waldenstrom anche in associazione con altri chemioterapici (fludarabina e ciclofosfamide), con risposte superiori all’80% dei casi.
    In corso di valutazione sono altri farmaci come la talidomide, o il bortezomid, i cui risultati sono ancora preliminari.
    A pazienti più giovani o a pazienti con malattia resistente o recidivante si può applicare uno schema di terapia più intensiva che preveda anche il supporto del trapianto da cellule staminali autologhe.

  • amiloidosi

    Il termine amiloidosi è utilizzato per descrivere un gruppo di patologie eterogenee, tutte caratterizzate dalla presenza di materiale proteico depositato intorno alle cellule che compongono i diversi tipi di tessuti e organi. In base all’organo interessato, al tipo e alla quantità della proteina depositata si possono avere diverse manifestazioni cliniche della patologia. Il materiale proteico responsabile della malattia viene chiamato sostanza amiloide e può essere costituto da diversi tipi di proteine che, a seguito di cambiamenti patologici della loro conformazione, assumono una configurazione ad elica responsabile della tipica colorazione verde mela che si osserva quando i depositi vengono colorati con la colorazione denominata Rosso Congo. Questa particolare colorazione assunta dalla sostanza amiloide è fondamentale in quanto permette, in fase diagnostica il riconoscimento dei depositi.
    Esistono diverse forme di amiloidosi, classificate in base alla natura della proteina che costituisce la parte principale della fibrilla amiloide: fino ad oggi sono state descritte 20 forme diverse di sostanza amiloide. Le forme principali sono costituite da: Amiloidosi AA, Amiloidosi AL, Amiloidosi in corso di dialisi, Amiloidosi ereditaria, Amiloidosi sistemica senile e Amiloidosi localizzata organo specifica.

    La forma di amiloidosi di pertinenza ematologica è costituita dall’amiloidosi AL.

    Che cosa è?
    L’ amiloidosi AL è caratterizzata dal deposito di una proteina che deriva da frammenti delle catene leggere delle immunoglobuline (anticorpi) che vengono prodotte in eccesso da un clone di plasmacellule anomale (cellule linfoidi giunte a maturazione in grado di sintetizzare immunoglobuline).
    L’amiloidosi AL fa parte di un gruppo di patologie ematologiche denominate discrasie plasmacellulari ed è una malattia sistemica che può presentarsi con una grande varietà di segni e sintomi che dipendono dagli organi coinvolti. Può presentarsi come patologia isolata o presentarsi in associazione con il mieloma multiplo (si riscontra, come forma di accompagnamento, nel 15% dei pazienti affetti da mieloma), i linfomi non Hodgkin e la macroglobulinemia di Waldenström. In oltre il 95% dei pazienti è presente una proteina monoclonale sierica e/o urinaria. L’età mediana alla diagnosi è 64 anni e meno del 5% dei pazienti presentano la malattia in età inferiore ai 40 anni.
    Come detto, le manifestazioni cliniche della malattia possono essere molto eterogenee. Sintomi generali comuni di presentazione possono essere astenia e perdita di peso mentre a seconda dell’organo principalmente coinvolto il paziente può presentare:
    -Sindrome nefrosica Il coinvolgimento renale è presente in circa il 70% dei pazienti che possono presentare proteinuria asintomatica o vera e propria sindrome nefrosica
    - Cardiomiopatia restrittiva  Presente in circa il 50% dei pazienti. E’ determinata dall’ispessimento del setto interventricolare e/o delle pareti cardiache che determina una disfunzione diastolica o sistolica fino al quadro di insufficienza cardiaca franca. Si possono inoltre avere quadri caratterizzati da aritmie o più raramente angina e infarto quando vengono interessate dai depositi le pareti delle coronarie. La misurazione della troponina I e soprattutto del marcatore cardiaco noto come NT-pro-BNP (si tratta del frammento N-terminale del precursore proteico BNP, peptide natriuretico, sostanza prodotta dalle cellule dei ventricoli cardiaci in risposta allo stiramento delle pareti ventricolari) fornisce un utile e precoce indicatore di coinvolgimento cardiaco alla diagnosi.
    - Neuropatia periferica  Presente nel 20% dei pazienti come neuropatia mista sensitiva e motoria (dolore, parestesie) e nel 15% dei pazienti sotto forma di neuropatia autonomica (ipotensione ortostatica, alterazioni della funzionalità del colon o della vescica). Inoltre la compressione dei nervi periferici dovuta ai depositi di sostanza amiloide può essere responsabile della comparsa della sindrome del tunnel carpale.
    - Epatomegalia L’epatomegalia, in associazione o meno a splenomegalia, può essere presente in circa il 70% dei pazienti. Possono essere presenti alterazioni degli enzimi epatici e degli indici di colestasi. Il coinvolgimento dell’apparato gastrointestinale è comunque meno comune rispetto ad altre forme di amiloidosi e può determinare malassorbimento con diarrea, costipazione e una serie di altri sintomi meno specifici.
    -Macroglossia e coivolgimento articolare e muscolare L’aumento delle dimensioni della lingua è caratteristico dell’amiloidosi AL. La deposizione di sostanza amiloide all’interno dei muscoli può causare ingrandimenti visibili (pseudoipertrofia) mentre all’interno delle articolazione l’infiltrazione di amiloide può determinare artropatie.
    - Porpora e manifestazioni cutanee La porpora è presente in una minoranza dei pazienti ma, particolarmente quando si presenta con una distribuzione periorbitale, rappresenta un segno tipico di amiloidosi AL. Si può inoltre avere a livello della cute una riduzione dello spessore e la presenza di noduli o placche sottocutanee.
    - Sintomatologia emorragica La sintomatologia emorragica è frequentemente presente in corso di amiloidosi AL a causa della riduzione nel sangue di uno dei fattori della coagulazione, il Fattore X, determinata dal suo legame con la sostanza amiloide soprattutto all’interno del fegato e della milza. Altre cause sono la coagulopatia presente in corso di coinvolgimento epatico o la malattia di von Willebrand acquisita. In alcuni pazienti può inoltre essere presente sanguinamento nonostante la  coagulazione sia nella norma a causa della presenza di infiltrati amiloidi nelle pareti vasali

    Come si effettua la diagnosi?
    Nel sospetto di una amiloidosi è necessaria la dimostrazione della presenza del deposito di fibrille di amiloide all’interno di un tessuto, pertanto è fondamentale eseguire  un prelievo bioptico di un organo infiltrato o di un altro sito surrogato (grasso periombelicale; midollo osseo; ghiandola salivare minore). A causa dei minori rischi associati alla procedura, la biopsia del grasso periombelicale e/o la biopsia del midollo osseo ematopoietico sono le procedure di scelta da eseguire e forniscono risposte positive nel 90% dei pazienti affetti. Il materiale ottenuto con la biopsia, viene successivamente colorato con la colorazione al Rosso Congo ed osservato al microscopio a luce polarizzata: se la ricerca è positiva per amiloide viene emessa da parte del materiale colorato, una caratteristica birifrangenza color verde mela.
    Una volta appurata la presenza di amiloide nel tessuto, è necessario eseguire ulteriori esami di laboratorio per confermare che si tratti di una amiloidosi AL.
    Questi esami sono:
    - Immunoistochimica e immunofluorescenza: necessarie per determinare la presenza di catene leggere kappa o lambda monoclonali nel deposito.
    - Esame citomorfologico del sangue del midollo osseo ematopoietico ottenuto con l’aspirato midollare: necessario per evidenziare la presenza di plasmacellule monoclonali responsabili della produzione di catene leggere kappa o lambda
    - Elettroforesi sieroproteica , immunofissazione sierica e urinaria e dosaggio “free light chains” (catene leggere libere): per evidenziare la presenza di proteina monoclonale (proteina M) nel siero. Nei pazienti affetti da amiloidosi  AL è possibile rilevare la presenza di proteina M nel siero in meno del 50% dei casi. La maggior parte dei pazienti infatti, non presenta nel siero una immunoglobulina monoclonale completa ma soltanto catene leggere monoclonali (nel 70% casi catena leggera lambda, nel 25% dei casi catena leggera kappa, nel 5% dei casi entrambe) pertanto è essenziale eseguire un’ immunofissazione sierica ed urinaria (positive in circa il 90% dei pazienti) e un dosaggio delle “free light chains” che costituisce attualmente l’esame diagnostico più sensibile.

    Criteri diagnostici:
    I criteri diagnostici per la diagnosi di amiloidosi sono stati sviluppati dall ‘ International myeloma working group e dalla Mayo Clinic e richiedono la presenza di 4 criteri:
    1. Presenza di una sindrome sistemica correlabile all’amiloidosi
    2. Presenza di positività nei campioni bioptici di qualsiasi tessuto alla colorazione Rosso Congo
    3. Dimostrazione delle catene leggere delle immunoglobuline all’interno della sostanza amiloide
    4. Dimostrazione della presenza di una proliferazione plasmacellulare monoclonale

    Come si tratta?
    Il razionale alla base della terapia dell’ amiloidosi AL è sopprimere la produzione della sostanza amiloide da parte delle plasmacellule, in modo da consentire il riassorbimento dei depositi e far regredire la disfunzione d’organo. E’ stato dimostrato che, anche quando non è possibile ottenere una remissione ematologica completa, una riduzione delle catene leggere amiloidogeniche del 50-75% è spesso sufficiente a determinare stabilizzazione o regressione della disfunzione d'organo.
    Il melphalan è un chemioterapico utilizzato da decenni nella cura del mieloma multiplo. Attualmente l’uso di melphalan ad alte dosi seguito da trapianto autologo di cellule staminali periferiche è considerato la terapia di scelta nei pazienti affetti da amiloidosi AL e permette di ottenere una buona risposta nel 50-60% dei casi. Tuttavia non tutti i pazienti sono eleggibili per effettuare tale procedura che, in caso di coinvolgimento cardiaco o multiorgano, è gravata da una mortalità intorno al 15-20%.
    Per molto tempo la terapia di associazione melphalan-prednisone (MP) per os è stata la terapia convenzionale utilizzata nei pazienti affetti da amiloidosi AL. Oggi tale trattamento di associazione mantiene una sua efficacia, soprattutto nei pazienti non elegibili a trattamenti più aggressivi, è generalmente ben tollerato ma richiede tempi lunghi prima di ottenere una risposta. La percentuale di risposta con il regime MP è intorno al 30-40% dei casi.
    Un’altra associazione utilizzata è quella melphalan-desametasone che in alcuni studi, in pazienti non eleggibili ad autotrapianto, ha prodotto risposte in più del 60% dei pazienti.
    La talidomide è un altro farmaco utilizzato nel mieloma  multiplo che però quando utilizzato nei pazienti affetti da amiloidosi AL è poco tollerato. E’ stato usato anche a basso dosaggio in associazione al desametasone producendo un certo tasso di risposte ma con una tossicità, prevalentemente cardiaca, molto elevata.
    La lenalidomide, analogo della talidomide, e il bortezomib sono altri due farmaci utilizzati con successo nel mieloma multiplo. Nell’ amiloidosi AL sono oggetto di studio e vengono utilizzati in pazienti selezionati in attesa che ci siano risultati definitivi. Altro farmaco oggetto di studio è la iododoxorubicina, chemioterapico in grado di promuovere il riassorbimento dei depositi di amiloide.

    Francesca Saltarelli, Giuseppe Avvisati
    Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus-Biomedico (Roma)

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