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L'evoluzione delle cure per la Leucemia Linfatica Cronica: conoscere meglio il nemico per combatterlo con le armi migliori

Lo studio del gruppo ERIC pubblicato su Leukemia, ha osservato come test genetici integrati all’interno dei controlli ospedalieri, possano aiutare prevenire la resistenza della malattia.

Le terapie mirate hanno rivoluzionato la cura della Leucemia Linfatica Cronica (LLC), migliorando drasticamente la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti.
Tuttavia, con il passare del tempo, le cellule tumorali possono trovare il modo di aggirare l'ostacolo, costruendo una sorta di "scudo" che rende le cure meno efficaci. Questo fenomeno viene chiamato resistenza e può portare la malattia a progredire.

Un importante studio internazionale firmato dal gruppo ERIC (European Research Initiative on CLL) e pubblicato recentemente sulla rivista Leukemia, ha fatto il punto su come si sviluppano queste resistenze e su come i test genetici, se integrati all’interno dei controlli ospedalieri ed effettuati con metodologie corrette, possono aiutare i medici a individuarle per tempo, in modo tale da gestire il percorso di cura nella maniera migliore possibile.

Come si difende il tumore?

Per capire come il tumore impara a difendersi, dobbiamo prima comprendere contro cosa combatte.

Cos'è la Leucemia Linfatica Cronica: cosa significa?

La Leucemia Linfatica Cronica è la forma di leucemia più comune nei Paesi occidentali.
La LLC è una malattia del sangue che colpisce i linfociti B, cellule del sistema immunitario che normalmente producono anticorpi. Colpisce per lo più le persone intorno ai 70 anni, con un’incidenza di 4,2 persone ogni 100.000.
Nella LLC, i linfociti si moltiplicano in modo incontrollato e non muoiono come dovrebbero, accumulandosi nel sangue, nel midollo osseo, nella milza e nei linfonodi.
Molto spesso la LLC non è sintomatica, e anche quando sono presenti sintomi, possono essere simili a quelli di altre malattie, come per esempio linfonodi ingrossati, stanchezza, o perdita di peso.

Oggi, per combattere questa malattia, i medici hanno a disposizione principalmente due classi di farmaci mirati ad attaccare i meccanismi che permettono al clone leucemico di sopravvivere ed espandersi:

·         gli inibitori di BTK: farmaci che spengono l'interruttore interno che ordina alle cellule malate di moltiplicarsi

·         gli inibitori di BCL2: molecole che distruggono la protezione che rende queste cellule "immortali", permettendo loro di morire naturalmente.

All'inizio della terapia, la resistenza detta "primaria" (ovvero quando il farmaco non funziona fin da subito) è un evento estremamente raro nei pazienti che sono al loro primo trattamento per la LLC.

Il problema principale è rappresentato invece dalla resistenza secondaria: una progressione della malattia che avviene dopo una risposta iniziale e prolungata nel tempo, quando una piccola parte di cellule tumorali impara a "neutralizzare" il farmaco e ricomincia a crescere.

La resistenza si sviluppa principalmente attraverso piccole modifiche che si verificano nel DNA delle cellule tumorali, chiamati mutazioni genetiche. Queste mutazioni possono modificare leggermente la forma delle proteine bersaglio (BTK o BCL2). Immaginiamo il farmaco come una chiave perfettamente modellata per entrare in una serratura (la proteina del tumore) e bloccarla. Se la serratura cambia anche solo di un millimetro la sua forma interna, la chiave non riuscirà più ad entrare. Di conseguenza, la cellula tumorale riprende a ricevere i segnali di crescita.
Si possono verificare anche modifiche che non variano la struttura delle proteine bersaglio dei farmaci, ma che sono in grado di ripristinare la capacità delle cellule del tumore di sopravvivere.

Un dettaglio importante: il finto allarme iniziale

All’inizio della terapia con i farmaci inibitori di BTK, agli esami del sangue si potrebbe notare un aumento dei globuli bianchi. Molti pazienti si spaventano pensando che la terapia non stia funzionando, ma i medici rassicurano: non è resistenza. È solo l'effetto del farmaco che sta "spostando" le cellule malate dai linfonodi verso il sangue periferico.

L'importanza dei nuovi test DNA

Fino a qualche anno fa i medici potevano accorgersi che una terapia stava perdendo efficacia solo quando la malattia ricominciava a farsi sentire. Oggi però la tecnologia ci offre un enorme vantaggio.

Attraverso un test avanzato, chiamato NGS, gli specialisti possono infatti "leggere" il DNA delle cellule malate con una precisione incredibile, per andare alla ricerca delle mutazioni genetiche che possono essere associate a una resistenza al trattamento.
Questo esame permette di individuare le mutazioni genetiche anche quando sono presenti solo in una piccolissima frazione di cellule. Significa che il medico può scoprire che il tumore sta provando a difendersi fin dalle sue prime mosse.

Come funziona questo test NGS (Next Generation Sequencing)?

Il Next Generation Sequencing è una tecnologia che ha rivoluzionato la nostra conoscenza del DNA, permettendoci anche di conoscere la struttura e le funzioni dell’intero insieme di geni di una persona.
Semplificando, il NGS spezza in DNA in tantissimi piccoli frammenti, li analizza, e grazie all’utilizzo di potenti programmi informatici ricompone la sequenza e la confronta con un DNA normale, al fine di trovare le differenze, e quindi le mutazioni.

Cosa cambia concretamente per la vita del paziente?

Capire meglio cosa succede all’interno delle cellule del tumore può aiutare il medico a capire come quest’ultimo sta reagendo al trattamento, e anche quali strategie mettere in atto per combatterlo.

  • Tempo per pianificare con calma: identificare precocemente una possibile perdita di efficacia dà al medico tutto il tempo per studiare il passo successivo, valutando la nuova terapia ideale senza alcuna fretta o ansia.

  • Nessun allarmismo: trovare una modifica nel DNA delle cellule tumorali non significa sempre dover sospendere subito il trattamento. Se il paziente si sente bene e gli esami clinici non hanno riscontrato una progressione, la cura attuale si continua perché sta ancora portando un beneficio concreto. Tuttavia, il medico potrebbe decidere di fare controlli più frequenti.

  • Trattamenti su misura: capire come la cellula ha cambiato la sua serratura permette di scegliere il farmaco successivo più adatto, evitando di perdere tempo con terapie non efficaci.

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