POLICITEMIA VERA E TROMBOCITEMIA ESSENZIALE: TRA NUOVI FARMACI E SPERANZE DELLA RICERCA

Tiziano BarbuiTiziano Barbui
Direttore scientifico Fondazione FROM 
Primario Emerito di Ematologia Clinica

Fondazione per la Ricerca Ospedale di Bergamo

Policitemia vera e Trombocitemia essenziale sono neoplasie mieloproliferative. Quali sono le cause e le differenze?

L’Organizzazione mondiale della sanità (WHO) ha di recente riclassificato queste neoplasie mieloproliferative, ponendo alcuni aspetti diagnostici che devono essere riconosciuti per la loro differenza sia nella storia naturale che per la scelta terapeutica. Per esempio, la Trombocitemia essenziale (TE) deve essere distinta dalla Mielofibrosi primaria (MF) che nelle fasi iniziali della malattia, può essere confusa con la TE. Questa distinzione ha un impatto sia sulla evoluzione verso la MF, che ha una diversa rapidità di comparsa nelle due forme, sia sul comportamento dell’ematologo clinico.
La WHO anche nella Policitemia vera (PV) ha riscritto i criteri di diagnosi abbassando i valori di ematocrito e di emoglobina che, se associati alla mutazione del gene JAK2, consentono diagnosi più precoci e migliori risultati terapeutici.
Inoltre, altri criteri differenziano la TE dalla PV. Le due entità si caratterizzano per la presenza di alcune lesioni genetiche che nella PV riguardano quasi esclusivamente il gene JAK2 mentre nella TE, questo gene è mutato solo nel 60% dei casi. La TE nel restante 20% e 5% dei casi è sostenuta rispettivamente dalla mutazione di CALR e di MPL. Ne deriva che tipicamente nella PV si verifica aumento dei globuli rossi e nella TE di piastrine. Però, si deve tener presente che le due entità possono trasformarsi, cosicché in una sia pur piccola percentuale di casi, le TE può evolvere nella PV e le due entità possono trasformarsi in mielofibrosi. Queste trasformazioni devono essere riconosciute perché la terapia si differenzia a seconda del tipo di evoluzione.

Policitemia vera e Trombocitemia essenziale rientrano tra le malattie rare. Quale è il quadro epidemiologico in Italia e quali sono i sintomi?

La prevalenza di neoplasie mieloproliferative croniche (MPN) quali Policitemia vera, Trombocitemia essenziale e Mielofibrosi idiopatica varia rispettivamente da 30 a 50 casi per 100.000 abitanti, e pertanto le MPN rientrano ancora nella rosa delle malattie “rare” definite tali quando il numero di casi è inferiore a 50 per 100.000 abitanti.
Spesso sia la TE che la PV vengono diagnosticate con esami del sangue di routine mentre in circa il 20% dei casi i pazienti riferiscono di avere avuto problemi di trombosi sia arteriose che venose, soprattutto nella PV, ictus, infarto del miocardio, trombosi nelle arterie periferiche; meno spesso ma in maniera assai più elevata rispetto alla popolazione normale, sono frequenti le trombosi nelle vene delle gambe, embolie polmonari e anche nelle vene cerebrali o in quelle addominali. Talvolta nelle TE vi sono anche problemi di occlusione dei piccoli vasi delle mani e dei piedi che portano ad acro-parestesie, rossore e dolore delle dita che si risolvono con l’aspirina. Spesso, stanchezza e prurito sono sintomi concomitanti, specie nella PV.
I sintomi possono modificarsi dopo decadi dalla diagnosi e confondersi con quelli tipici della Mielofibrosi.
Una gravidanza può essere affrontata, ma è necessario, oltre che dal ginecologo, essere seguite anche dall’ematologo esperto in queste patologie. Inoltre, problemi specifici riguardano la chirurgia, se gli interventi sono programmati, i pazienti dovranno essere preparati secondo le linee guida sia italiane sia internazionali.

Negli ultimi anni sono stati fatti importanti passi avanti per il trattamento di queste patologie. Quali sono le novità più significative per quanto riguarda le terapie?

La terapia della Trombocitemia essenziale e della Policitemia vera dovrà tener conto dei fattori di rischio vascolari che ciascun paziente può documentare. A differenza della Mielofibrosi, la cui mediana di vita è attualmente intorno ai 5-6 anni, la sopravvivenza di TE e PV si misura in decadi ed è di poco inferiore alla popolazione generale. Si deve ricordare che la mediana di età di questi malati è intorno ai 60-65 anni e l’età è un fattore di rischio vascolare come lo sono episodi di trombosi precedenti. L’ematologo usa farmaci diretti contro queste due malattie solo se il rischio vascolare lo impone. Ad esempio, i pazienti con Policitemia vera a basso rischio vascolare vengono curati con salassi e con aspirina, non si utilizzano farmaci citoriduttivi; questi sono impiegati solo nei pazienti ad alto rischio. La definizione di rischio si basa su “score” sia per la TE che per la PV e vi contribuisce in maniera importante la genetica di queste malattie (mutazioni di JAK2, CALR e MPL). Diverso è il rischio di un paziente con TE che non ha la mutazione di JAK2 rispetto a chi invece lo ha; oppure se è mutato per la calreticolina o per MPL. I farmaci diretti al controllo della aumentata proliferazione delle cellule progenitrici midollari sono sostanzialmente tre: lo standard è idrossiurea, e i nuovi farmaci sono interferone e JAK2 inibitori. Oggi, questi ultimi non trovano indicazione nella TE (salvo casi eccezionali) ma solo nei casi di PV che hanno mostrato resistenza allo standard, idrossiurea. L’interferone è oggi oggetto di numerosi studi e impiegato nei più giovani, in età fertile o in gravidanza. La ricerca in queste malattie è molto attiva anche per merito di numerosi gruppi italiani. Vi sono ancora numerose domande alle quali i ricercatori stanno cercando di dare risposte adeguate con farmaci singoli o loro combinazioni tenendo sempre presente che l’efficacia della cura dovrà essere commisurata con i rischi della stessa.

Nelle malattie rare la ricerca è resa più complessa dai numeri esigui dei casi. Quali sono gli strumenti necessari per fare ricerca?

Le conoscenze e i progressi di cura delle malattie rare richiedono collaborazioni condivise che assicurino un numero di pazienti sufficientemente elevato da consentire risultati credibili e robusti. L’esempio delle malattie mieloproliferative indica che tali studi sono possibili purché vi siano buone idee e un adeguato supporto organizzativo. Disponendo di questi network gestiti in Italia dalla fondazione GIMEMA, sono stati raggiunti progressi in molte malattie ematologiche maligne e nel caso delle MPN oltre al GIMEMA, altri centri italiani sono coinvolti in studi clinici di intervento farmacologico che stanno rivoluzionando la strategia di cura di queste malattie. Da segnalare che queste reti di ricerca cui partecipano centri internazionali coordinati da centri di eccellenza del nostro Paese, hanno consentito di raggiungere risultati importanti in pazienti che si sono ammalati di COVID-19 contribuendo ad aiutare nella scelta di più idonee terapie per la fase acuta della infezione.

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