Patologie e Terapie

MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM

jan waldenstroem

Novembre 2015

Chiara Sarlo, Giuseppe Avvisati
UOC di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

La macroglobulinemia di Waldenström (MW) è un tipo di Linfoma Linfoplasmocitico (LPL) caratterizzato dalla presenza nel midollo ematopoioetico di elementi Linfoplasmocitoidi che producono una componente monoclonale di tipo IgM, responsabile di molti dei sintomi riferiti dai pazienti. Si tratta di una rara malattia linfoproliferativa con una progressione molto lenta che colpisce soprattutto persone molto anziane. La tabella seguente riassume l’epidemiologia di questa malattia mettendola a confronto con i linfomi linfoplasmocitici non IgM.

Tab.1 Epidemiologia del MW e dei LPL

MW (LPL di tipo IgM )
LPL non IgM
2,5 casi/1.000.000
8,3 casi/1.000.000
età mediana 72 anni
età mediana 65 anni
> 50% sesso maschile
> 50% sesso maschile
infezione da HCV
infezione da HCV
predisposizione familiare
predisposizione familiare
La maggior parte dei segni e dei sintomi della MW sono dovuti alla presenza della macroglobulina IgM prodotta dal clone neoplastico, ma alcuni di questi segni e sintomi sono dovuti all’infiltrazione degli organi ematopoietici da parte degli elementi linfoplasmocitoidi.

1. Sintomi e segni legati alla presenza nel siero della componente monoclonale Ig M:

La componente monoclonale IgM è responsabile di un aumentata viscosità plasmatica che in alcuni casi dà origine ad una sindrome da iperviscosità caratterizzata da: disturbi visivi addirittura fino alla cecità, emicrania, vertigini, nistagmo, sordità improvvisa, epistassi, atassia, demenza, stroke. Inoltre, l’attività immunologica talvolta esercitata dalla componente monoclonale su cellule e tessuti dell’organismo può determinare la comparsa di una polineuropatia (utile l’esecuzione di una Elettromiografia per conferma), ci può essere crioglobulinemia e anemia emolitica da crioagglutinine. La componente monoclonale Ig M può associarsi anche ad amiloidosi con danno renale e cardiaco. Infine, è anche responsabile in parte sia del quadro anemico dovuto ad una emodiluizione che di una alterazione dei processi emocoagulativi con comparsa di una sintomatologia emorragica di gravità variabile a seconda dei livelli della IgM monoclonale.

2. Sintomi e segni dovuti ad una infiltrazione tumorale da parte di elementi linfoplasmacellulari degli organi ematopoietici:

Questa infiltrazione, se elevata, è responsabile clinicamente di una ridotta produzione di cellule del sangue con conseguente anemia, leucopenia e piastrinopenia di vario grado. Inoltre, l’infiltrazione linfonodale e splenica da parte degli elementi linfoplasmocitoidi si manifesta con il loro ingrossamento che causa adenopatia e splenomegalia.

COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?

  • Anamnesi: la MW presenta una forte predisposizione familiare, possibile esposizione al virus dell’epatite C.
  • Esame obiettivo: si può riscontrare, pallore cutaneo, petecchie, ecchimosi, linfoadenomegalie ed organomegalie (epato-splenomegalie).
  • Esami di laboratorio: oltre agli esami di routine: emocromo, funzionalità renale ed epatica; è necessario ricercare anche HBV, HCV; dosare LDH e Beta2microglobulina.
  • Elettroforesi delle sieroproteine: permette di identificare la presenza di una componente monoclonale che migra in zona beta o gamma del tracciato.
  • Immunofissazione: permette di riconoscere la componente monoclonale come appartenente alle immunoglobuline Ig M.
  • Ricerca e dosaggio della proteinuria di Bence Jones nelle urine delle 24 ore: mette in evidenza l’eventuale presenza delle catene leggere libere kappa o lambda nelle urine.
  • Agoaspirato midollare e biopsia osteomidollare: per quantificare gli elementi linfoplasmacitoidi presenti nel midollo ematopoietico.
  • Ecografia addome: per valutare l’aumento di volume della milza, del fegato e la presenza di eventuali linfonodi addominali ingranditi.
  • Radiografia del torace: per valutare un eventuale interessamento linfonodale mediastinico.
  • Tomografia computerizzata (TC) del torace-addome e pelvi: per escludere la presenza di eventuali patologie neoplastiche e confermare la presenza di linfoadenopatie profonde e/o epatosplenomegalia.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

La diagnosi differenziale va posta nei confronti del Mieloma Multiplo (che presenta generalmente delle Osteolisi ed in cui la componente monoclonale di tipo IgM è molto rara), della Gammopatia Monoclonale di Significato Incerto di tipo IgM (MGUS IgM in cui non sono presenti sintomi clinici, citopenie e organomegalie e l’infiltrazione midollare da parte di elementi linfoplasmocitoidi è <10%), della Leucemia Linfoide Cronica (che presenta un diverso Immunofenotipo) e del Linfoma Mantellare (CD5+, CD23-, Bcl1+, CiclinaD1+).

COME SI TRATTA?

Pazienti asintomatici

I pazienti con malattia asintomatica (circa il 25%) non necessitano di trattamento immediato ma di follow-up periodici con indagini ematiche e strumentali. Il follow-up periodico sarà ogni 3 mesi nel corso del 1° anno dopo la diagnosi ed ogni 3-6 mesi a partire dal 2° anno dalla diagnosi. Vengono considerati pazienti asintomatici quei pazienti senza anemia, piastrinopenia, polineuropatia periferica, crioglobulinemia, crioagglutininemia ed in cui la IgM monoclonale resta costante durante i controlli successivi. Il livello di componente monoclonale (inferiore o superiore a 3 g/dL) e la presenza di organomegalia non sintomatica, non deve condizionare l’inizio del trattamento che dipende solo dalla presenza della sintomatologia clinica.

Pazienti sintomatici di nuova diagnosi

Oltre ai presidi terapeutici standard costituiti dalla plasmaferesi e dai farmaci alchilanti, attualmente si sono sempre più diffusi trattamenti a base di Inibitori del proteasoma (Bortezomib, Carlfizomib) ), Analoghi delle purine ( Fludarabine, Cladribina) , Anticorpi monoclonali (Rituximab, Ofatuzunmab) Ibrutinib, in casi selezionati anche il trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe o allogeniche per cui negli ultimi anni l’armamentario terapeutico a disposizione per il trattamento della MW si è notevolemnete arricchito (v Tab. 2).

Tab. 2 Attuale armamentario terapeutico nella MW.

Plasmaferesi
Alchilanti ( Leukeran, Alkeran, Bendamustina , Endoxan)
Inibitori del Proteasoma ( Bortezomib, Carlfizomib)
Analoghi delle purine ( Fludarabina, Cladribina)
Anticorpi monoclonali ( Rituximab, Ofatuzumab)
Inibitori della Bruton Tirosin Kinasi ( Ibrutinib)
Trapianto di Cellule staminali ematopoietiche

Nonostante il numero di farmaci a disposizione per il trattamento della MW sia aumentato nel corso degli anni bisogna tenere presente le regole seguenti prima di procedere alla loro somministrazione in monoterapia o in associazione tra loro:

  • I pazienti che ricevono gli inibitori del proteasoma devono essere profilassati con Acyclovir e Famotidina o farmaci equivalenti.
  • Si consiglia di non somministrare gli inibitori del proteasoma nei pazienti con polineuropatia periferica.
  • Attendere la riduzione della componente monoclonale al di sotto di 4000mg/dL, ed il miglioramento delle manifestazioni cliniche (Sindrome da iperviscosita, crioagglutininemia, crioglobulinemia) associate alla MW prima di somministrare Il Rituximab.
  • Considerare l’Ofatuzumab nei pazienti intolleranti al Rituximab e con polineuropatia periferica.
  • Per pazienti con malattia Bulky, prendere in considerazione l’uso di protocolli basati sugli alchilanti (Endoxan, Bendamustina) ed il Desametasone.
  • Nei pazienti candidati a trapianto di Cellule staminali ematopoietiche evitare l’uso degli alkilanti e degli analoghi delle purine.
  • Se i sintomi associati alla MW richiedono un trattamento immediato bisogna considerare l’utilizzo della Plasmaferesi (generalmente 2-3 sessioni), seguita dal pronto inizio del trattamento farmacologico ± anticorpo monoclonale.
  • Reazioni secondarie all’utilizzo del Rituximab sono comuni nei pazienti con MW e questi eventi possono esser ridotti assumendo prima della somministrazione 10mg di desametasone e 20mg di famotidina in associazione a farmaci antistaminici.

Le figure 1 e 2 schematizzano rispettivamente gli approcci terapeutici utilizzati nella MW alla Diagnosi ( Figura 1) o alla Recidiva ( Figura 2)

QUALE È LA PROGNOSI?

La prognosi nella MW varia molto in funzione dei fattori prognostici presenti alla diagnosi. In Tab.3 sono riassunte le sopravvivenze mediane dei pazienti con MW in base alla presenza di alcuni fattori prognostici stabiliti da un gruppo di esperti internazionali.

Tab. 3 Prognosi secondo l’IPSSWM (International Prognostic Score System of WM).

Categoria di Rischio
Fattori Prognostici
Sopravvivenza mediana in mesi
Basso
0-1 (escludendo l’età)
142,5
Intermedio
2 oppure età>65 anni
98,6
Alto
>3
43,5

Come si vede la sopravvivenza mediana può variare da circa 3,5 anni nei pazienti ad alto rischio, ad oltre 10 anni nei pazienti a basso rischio, mentre i pazienti a rischio intermedio hanno una sopravvivenza mediana di circa 8 anni. 

Figura 1. Approccio alla terapia della MW di nuova diagnosi

figura 1 news ematologiche

Figura 2. Approccio alla terapia della MW in recidiva o refrattario

figura 2 news ematologiche

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