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Patologie e Terapie

Novità nella Terapia della Leucemia Acuta Promielocitica

Novembre 2016

Francesco Lo-Coco
Professore Ordinario di Ematologia, Università Tor Vergata, Roma

La leucemia promielocitica è una varietà poco frequente di leucemia acuta: non più di 100-150 casi vengono diagnosticati ogni anno in Italia. La malattia viene classificata come una forma di leucemia mieloide acuta e si origina da un tipo di cellule, i promielociti (precursori dei globuli bianchi) i quali vanno incontro ad blocco maturativo durante il normale processo di differenziazione. Ne deriva un accumulo di queste cellule che, proliferando, invadono il midollo osseo e successivamente il sangue causando anemia e frequenti fenomeni emorragici legati al diminuito numero delle piastrine e ad anomalie della coagulazione.

La leucemia promielocitica può colpire soggetti di qualsiasi età, bambini, adolescenti, adulti e anziani, con una età mediana intorno ai 40 anni, e con uguale prevalenza nei due sessi.

lapIl decorso clinico della malattia può essere estremamente aggressivo, a volte addirittura fulminante per via di frequenti gravi emorragie che si manifestano anche improvvisamente. Senza una rapida e accurata diagnosi e senza le terapie adeguate, questa leucemia ancora oggi può avere esito fatale in poche ore o giorni, soprattutto se non riconosciuta in tempo. 

Per questo è essenziale che sia ben diffusa l’informazione educativa per la diagnosi differenziale, affinché in futuro nessun caso venga trascurato o riconosciuto tardi.

Il paziente con sospetto clinico di leucemia promielocitica andrà rapidamente indirizzato ai centri specialistici di ematologia per le cure specifiche, ciò che consente oggi nella maggior parte dei casi di ribaltare completamente la prognosi della malattia, da rapidamente mortale a guaribile definitivamente nella maggior parte dei casi.

Importanti scoperte in campo biologico e clinico avvenute negli ultimi 25 anni, hanno consentito da un lato la diagnosi rapida e precisa della malattia, e dall’altro di curare con successo almeno l’80% dei pazienti, nella maggior parte dei casi, addirittura senza fare ricorso alla chemioterapia ed utilizzando soltanto farmaci “mirati”.

I contributi di ricercatori italiani a questi successi, possiamo dirlo con orgoglio, sono stati di grande rilievo.

In campo biologico, le ricerche condotte da Pier Giuseppe Pelicci nei primi anni ‘90 portavano alla identificazione della specifica alterazione molecolare che caratterizza la malattia e allo sviluppo di un test diagnostico rapido.

Il gruppo cooperativo italiano GIMEMA guidato dal professor Franco Mandelli, aveva dimostrato con studi cooperativi multicentrici condotti in Italia e coordinati da Giuseppe Avvisati e Maria Concetta Petti, che la monoterapia con antracicline (Daunorubicina e successivamente Idarubicina) poteva guarire una certa proporzione di pazienti, all’epoca purtroppo non superiore al 30-40% dei casi.

La scoperta della sensibilità di questa forma di leucemia all’acido retinoico e lo sviluppo di schemi di trattamento che prevedevano l’associazione dell’acido retinoico alla chemioterapia convenzionale, cambiò drammaticamente la prognosi della leucemia promielocitica malattia.

Il gruppo GIMEMA in Italia, il PETHEMA in Spagna e diversi altri gruppi cooperativi nel mondo riportavano negli anni 1990-2000 tassi di remissione oltre il 90% e sopravvivenza a lungo termine e guarigioni in oltre il 75% dei pazienti trattati.

La leucemia promielocitica era già da considerarsi dunque, quasi vent’anni fa, un grande successo della medicina e della ricerca italiana, e il protocollo terapeutico ideato da G. Avvisati e denominato AIDA (dalle iniziali ATRA o Acido Retinoico e IDArubicina) fu esportato in tutto il mondo, rimanendo a tutt’oggi uno standard di riferimento a livello internazionale.

Tuttavia, i noti effetti collaterali della chemioterapia (immunosoppressione, infezioni, perdita di capelli, nausea e vomito etc.) benché il più delle volte transitori, influivano negativamente sulla qualità di vita dei pazienti, associandosi peraltro ad un rischio di mortalità non trascurabile. Era giusto dunque proseguire nelle ricerche volte a trovare strategie di cura ugualmente o ancor più efficaci e soprattutto meglio tollerate dall’organismo.

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Intanto, intorno alla fine degli anni ‘90 venivano resi noti dalla Cina i risultati ottenuti utilizzando per la terapia della leucemia promielocitica il triossido di arsenico, una sostanza popolarmente nota come un veleno e impiegata da secoli con scarso successo per la cura di diverse malattie infettive e tumorali.

Molti gruppi nel mondo cominciarono a sperimentare l’arsenico, poiché questo agente si era rivelato ugualmente efficace rispetto alla combinazione chemioterapia e acido retinoico, ma associato a tossicità assai inferiore. Tra questi Elihu Estey, a Houston negli USA, proponeva uno schema di combinazione con acido retinoico e triossido di arsenico, con risultati particolarmente efficaci nei pazienti con leucemia promielocitica non ad alto rischio (e cioè con numero di globuli bianchi non elevato alla diagnosi).

Nel 2006, il GIMEMA ideava uno studio di confronto (o randomizzato) per paragonare la combinazione di acido retinoico e triossido di arsenico (dunque priva di chemioterapici) proposta da Estey, con il tradizionale schema di acido retinoico e chemioterapia. Allo studio si associavano due gruppi cooperativi tedeschi e dunque pazienti dei due Paesi venivano arruolati ai fini di raggiungere più velocemente un completamento della sperimentazione. La ricerca coinvolgeva in totale 40 centri clinici italiani e 27 centri tedeschi.

I risultati documentavano una sopravvivenza a 2 anni del 98% per i pazienti trattati con l’ arsenico contro il 91% per i pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia e dimostravano per la prima volta al mondo il successo di una strategia terapeutica per curare una leucemia acuta basata esclusivamente su terapie mirate. Questi straordinari risultati venivano pubblicati nel luglio 2013 nella più importante rivista medica del mondo, il New England Journal of Medicine.

Nell’Ottobre del 2013, uno studio inglese condotto da A. Burnett e collaboratori e presentato a Roma al VI Simposio Internazionale sulla Leucemia Promielocitica, ribadiva il vantaggio dello schema arsenic e acido retinoico riproducendo in modo indipendente i risultati dello studio italo-tedesco.

Infine, i dati aggiornati al 2016 dal GIMEMA in collaborazione con i colleghi tedeschi dimostravano un beneficio ancora più significativo nel lungo termine per i pazienti sottoposti alla terapia con arsenico.

Dunque il nuovo schema di terapia si imponeva in ambito internazionale, convincendo l’ente europeo che regola l’accesso gratuito ai farmaci di provata efficacia e sicurezza (EMA, European Medicine Agency) a esprimere parere positivo in merito alla approvazione del triossido di arsenico per tutti i pazienti europei (Ottobre 2016).

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Per la prima volta al mondo accadeva che uno studio non-profit (e cioè non condotto dalla industria farmaceutica) finanziato da enti di beneficenza (GIMEMA, AIL, AIRC) portava alla approvazione di un farmaco per via del chiaro beneficio dimostrato, per diffondere al più presto questa possibilità di cura a tutti i cittadini della comunità europea.

Grazie ai successi di queste nuove terapie, la leucemia acuta promielocitica è diventata oggi un modello, un precedente che può ispirare altre cure mirate per sconfiggere la leucemia ed i tumori, e cioè un vero e proprio paradigma in oncoematologia.

Ma la ricerca non si ferma mai. Per il futuro, infatti, ci attendono altre sfide.

Per esempio l’efficacia del triossido di arsenico va ancora esplorata nella leucemia promielocitica del bambino, negli anziani e infine in una forma meno frequente della malattia, detta ad alto rischio perché più pericolosa e che si presenta con valori elevati di cellule maligne.

Insieme a tutti i principali gruppi europei in un prossimo sforzo comune, i ricercatori del GIMEMA saranno presto impegnati in queste sfide con l’obiettivo di sconfiggere in tutti i casi questa malattia un tempo così temibile ma che oggi non ci fa più paura.

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