Patologie e Terapie

La Leucemia Mieloide Cronica: una malattia modello del successo della terapia target

Giugno 2017

Giorgina Specchia
Direttore dell'Unità Operativa di Ematologia con Trapianto, Policlinico di Bari

 

La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una neoplasia mieloproliferativa cronica caratterizzata dall’espansione clonale di cellule della serie granulocitaria, causata dall’insorgenza della alterazione cromosomica t(9;22)(q34;q11), responsabile della formazione del cosiddetto cromosoma Philadelphia (Ph). La traslocazione genera il gene ibrido BCR/ABL1 che, a sua volta, viene tradotto in una proteina di fusione ad attività tirosin-chinasica costitutiva, responsabile della proliferazione incontrollata delle cellule Ph+.

La LMC è una malattia rara che colpisce prevalentemente gli individui di sesso maschile; circa 850 nuovi casi vengono diagnosticati ogni anno in Italia; la maggior parte dei pazienti ha un’età compresa tra i 40 e 70 anni (età mediana 58 anni). La storia naturale della LMC è caratterizzata da una fase cronica e da una fase di progressione (accelerata e/o blastica) che, se non trattata, può essere fatale nella maggior parte dei pazienti nell’arco di circa 2-3 anni.

Intorno agli anni 1970-1980 la terapia della LMC si avvaleva di farmaci come l’idrossiurea e il busulfano che avevano solo un effetto citoriduttivo. Successivamente veniva introdotto l’uso dell’interferone alfa (IFN-a), capace di ridurre la percentuale di cellule leucemiche Ph+ in alcuni pazienti; l’impiego del trapianto allogenico di midollo osseo (TMO), unico trattamento terapeutico in grado di eradicare il clone Ph+, veniva riservato soprattutto ai pazienti più giovani; purtroppo, però, sia la terapia con IFN-a ma soprattutto il TMO sono gravati da una tossicità a breve e lungo termine.

 

dal marcatore citogenetico molecolare alla terapia mirata

  Dal marcatore citogenetico-molecolare alla terapia mirata

 

L’identificazione del marcatore molecolare BCR/ABL1 in tutte le cellule neoplastiche ha rappresentato il punto di partenza di una serie di ricerche che hanno portato alla realizzazione di farmaci ad azione altamente specifica, gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), in grado di bloccare la proliferazione neoplastica.

Finalmente nel 2001 si assiste a un cambiamento radicale della terapia della LMC; l’introduzione dell’Imatinib, che appare sulla scena terapeutica come il primo TKI, capace di neutralizzare in maniera specifica l’oncoproteina BCR-ABL bloccando la fosforilazione dei suoi target e la proliferazione delle cellule Ph+, mostra fin dall’inizio un’ efficacia in termini di risposta al trattamento, di sopravvivenza e di tollerabilità, mostrando effetti collaterali minori, gestibili grazie al continuo supporto degli ematologi.

fdaIl più importante trial clinico internazionale che ha sperimentato l’Imatinib è rappresentato dallo studio IRIS, che ha visto coinvolti anche molti Centri Italiani e che ha portato alla rapida approvazione di questa terapia per tutti i pazienti affetti da LMC da parte della Food and Drug Administration (FDA) e della European Medicines Agency (EMA). 

I risultati dello studio IRIS hanno dimostrato che la terapia con Imatinib è in grado di migliorare largamente rispetto ad altre terapie la sopravvivenza globale dei pazienti (85% a 10 anni) e di ridurre drasticamente la progressione della malattia alla fase blastica, modificando così completamente la prognosi dei pazienti affetti da LMC. 

La rilevante efficacia terapeutica dell’Imatinib ha comportato, ai fini del monitoraggio della risposta al trattamento, l’impiego di tecniche di biologia molecolare estremamente sensibili, oggi standardizzate ed utilizzate anche nel network di Laboratori Italiani (LabNet LMC).

Nel 2009 e, successivamente nel 2013, sono state proposte le prime raccomandazioni per definire i criteri di risposta citogenetica e molecolare e dare indicazioni per ottimizzare la cura dei pazienti con LMC. Negli anni è stato evidenziato però che il 30-40% circa dei pazienti discontinuava il trattamento con Imatinib o per intolleranza (effetti collaterali) o a causa di risposta non ottimale (resistenza); i Ricercatori hanno dimostrato che la resistenza ai TKI evidenziata dalla perdita della risposta citogenetica e/o molecolare, è in parte dovuta alla comparsa di mutazioni puntiformi nel sito di legame dell’oncoproteina BCR-ABL con il farmaco, rendendolo inattivo.

Questa evidenza ha portato all’identificazione di nuove molecole farmacologiche ad attività tirosin-chinasica, definite inibitori di seconda generazione, (Dasatinib , Nilotinib) più potenti dell’Imatinib, poiché in grado di legare con maggiore affinità l’oncoproteina BCR-ABL e di determinare risposte molecolari più profonde e precoci e attive anche in pazienti che avevano sviluppato alcune specifiche mutazioni.

Esiste un ampio spettro di mutazioni verso le quali i diversi TKI hanno una peculiare specificità. In particolare, la mutazione T315I risulta essere resistente ai TKI di prima e seconda generazione. Le mutazioni oggi sono identificate tramite tecnologie molecolari altamente sensibili al fine di selezionare per il paziente il TKI più efficace.

La ricerca farmacologica ha introdotto, successivamente, nuovi TKI, detti di seconda (Bosutinib) e terza generazione (Ponatinib) caratterizzati da un peculiare profilo di efficacia e tollerabilità. In particolare, l’arrivo di Ponatinib è stato accolto con grande entusiasmo da parte della comunità scientifica poiché questa molecola risulta attiva nei pazienti con LMC positivi per la mutazione T315I.

Sicuramente negli anni è stata confermata la maggiore efficacia dei TKIs di 2° e 3° generazione anche nei pazienti resistenti ad Imatinib, è stata rilevata però la comparsa di effetti collaterali anche di tipo metabolico e/o cardiovascolare in alcuni pazienti; pertanto oggi è necessaria una attenta valutazione del profilo clinico-cardiovascolare prima e durante il trattamento per garantire efficacia e sicurezza ad ogni paziente.

 

progressi nella terapia della LMC

 Progressi nella terapia della LMC

 

A partire dal 2015 gli Specialisti in Ematologia disponendo per la cura della LMC di 5 TKI hanno un impegno clinico maggiore finalizzato alla migliore scelta della terapia in termini di efficacia e tollerabilità. Si rende pertanto necessario definire il profilo clinico-cardiovascolare di ogni paziente, valutare la qualità della vita, l’aderenza al trattamento, la comparsa di effetti collaterali ed effettuare il monitoraggio citogenetico-molecolare della malattia.

Ogni Ematologo deve condividere con il paziente la scelta della terapia e gli obiettivi da raggiungere compreso quello di una potenziale sospensione del trattamento. Da alcuni anni sono stati infatti avviati studi clinici per valutare la fattibilità della sospensione del trattamento con TKI in pazienti in fase cronica di malattia che avevano raggiunto una risposta molecolare completa e stabile per anni. Negli studi (STIM, TWISTER) è stato evidenziato che il 40% dei pazienti selezionato secondo rigorosi criteri mantiene una remissione molecolare libera dal trattamento, mentre nel 60% circa dei casi si riscontra una ripresa solo molecolare della malattia e sempre fortunatamente responsiva ai TKI, tale recidiva molecolare sembra dovuta alla persistenza di cellule staminali leucemiche (CSL).

Recenti evidenze hanno infatti dimostrato che le CSL sono resistenti agli effetti terapeutici dei TKI e possono quindi persistere quiescienti nei pazienti in terapia a lungo termine, pronte però a promuovere la resistenza ai TKI, sostenere la recidiva e/o la progressione della malattia, rappresentando pertanto il “collo di bottiglia” per la cura dei pazienti LMC.

La quantificazione delle CSL nei pazienti in risposta molecolare completa potrà rivelarsi preziosa per la selezione dei pazienti che possono sospendere la terapia con TKI senza rischiare la ripresa della malattia. Negli ultimi decenni le CSL sono state caratterizzate ampiamente allo scopo di sviluppare nuovi approcci terapeutici basati sulla loro eradicazione. Alcuni studi preclinici sono stati avviati per valutare l’efficacia di molecole dirette contro target intrinseci alle CSL o implicati nella loro interazione con il microambiente midollare.

Lo sviluppo di nuove molecole farmacologiche non si è interrotto e ha generato una nuova classe di inibitori dell’oncoproteina BCR-ABL (ABL0001,GNF2/GNF5) più potenti e che promettono di migliorare ulteriormente lo scenario della guarigione dei pazienti affetti da LMC.

 

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