Leucemia Eosinofila

La leucemia Eosinofila Cronica  (LEC) e le Sindromi Ipereosinofile Idiopatiche fanno parte di un gruppo di condizioni patologiche eterogenee definibili nel complesso come disordini degli eosinofili (un tipo particolare di globuli bianchi granulosi).
Per la LEC, lo sviluppo, negli ultimi anni,  di metodologie diagnostiche più accurate e di approcci terapeutici mirati ha nel complesso favorito un reinquadramento nell’ ambito della più recente classificazione WHO (World Health Organization) del 2008.

DISORDINI degli EOSINOFILI

Per eosinofilia, si intende l’ incremento degli eosinofili (>500/mm3) nel sangue venoso periferico all’ esame emocromocitometrico. Può costituire  un importante indicatore di varie condizioni neoplastiche e non neoplastiche. Tale incremento si può infatti osservare in corso di differenti condizioni infiammatorie o allergiche, così come in diverse patologie neoplastiche ematologiche e non ematologiche.
In condizioni fisiologiche, la produzione di eosinofili a partire dai precursori midollari, risulta strettamente controllata dall’attività di una rete di segnali molecolari includenti numerose citochine, in grado di stimolare lo sviluppo e la differenziazione dei precursori ematopoietici CD34 positivi.  
In questo modo  la conta cellulare nel sangue venoso periferico, così come la percentuale di infiltrazione midollare eosinofila,  tendono a  mantenersi stabili all’ interno di intervalli fisiologici. Anche a livello di organi e tessuti come il timo, la milza , i linfonodi,  la mucosa uterina e gastroenterica è possibile il riscontro di una infiltrazione eosinofila fisiologica,  seppure con limiti ancora non chiaramente identificati.
Un incremento nella conta eosinofila si può realizzare fondamentalmente in seguito a due principali meccanismi:
- Aumento nel sangue della concentrazione di citochine eosinofilopoietiche (cioè capaci di favorire la produzione di eosinofili), principalmente prodotte da Linfociti T attivati, mastcellule e cellule stromali, che, oltre a stimolare la produzione, sono in grado anche di riattivare gli eosinofili;
- L’ incremento di una popolazione eosinofila clonale.
 In entrambi i casi si può osservare, come appena accennato, non solo un incremento numerico degli eosinofili, ma soprattutto un aumento nella produzione e nel rilascio da parte degli eosinofili attivati di numerose molecole biologicamente attive come la proteina basica maggiore,  la perossidasi eosinofila, la proteina cationica eosinofila e numerose citochine come il TGFβ (Fattore di Crescita Trasfomante β ). In corso di massiva attivazione eosinofila, il rilascio di tali molecole a livello dei diversi tessuti in cui si realizzi  un’ infiltrazione eosinofila, è in grado di alterare gli equilibri  tissutali, favorendo fenomeni fibrotici e trombotici e, di conseguenza, danno d’organo.
L’ ipereosinofilia è una  condizione patologica caratterizzata da un incremento marcato e persistente nella conta degli eosinofili, (con un incremento > 1500 eosinofili/mm3 che persista in due riscontri successivi a distanza di almeno  4 settimane l’ uno dall’ altro), o  da una marcata infiltrazione tissutale eosinofila (intesa come una quota di eosinofli a livello midollare > 20 % della cellularità complessiva oppure un’ infiltrazione a carico di altri organi o tessuti giudicata come massiva dall’ anatomopatologo oppure il riscontro di una spiccata deposizione di proteine eosinofile a livello tissutale).
Le  Sindromi Ipereosinofile (SIE) sono quelle condizioni  patologiche in cui l’ ipereosinofilia come appena descritta, si associa  anche a danno d’ organo correlabile all’ accumulo di eosinofili.  Si tratta in realtà di un gruppo eterogeneo di malattie piuttosto rare, con un tasso d’ incidenza stimato dello 0,036 ogni 100.000 abitanti per anno negli Stati Uniti secondo i dati più recenti forniti dalla WHO. Sebbene l’età mediana alla diagnosi sia di 52,5 anni, sono stati descritti anche casi ad esordio pediatrico.  Si riscontra maggiormente nel sesso maschile (il rapporto maschi/femmine è di 1,47).
Dal punto di vista classificativo è opportuno distinguere le SIE in base al meccanismo patogenetico come segue:
-SIE primitive o clonali
-SIE secondarie o reattive
-SIE idiopatiche
Indipendentemente dalla tipologia classificativa, la sintomatologia d’ esordio dipende principalmente dal grado di danno tissutale e dagli organi interessati. Solo  in una piccola percentuale dei casi (variabile dal 6 al 12%), si arriva a diagnosticare una SIE partendo dal riscontro, in un soggetto per il resto asintomatico, di incremento degli eosinofili ad un comune  esame emocromocitometrico di routine.
L’ eosinofilia può in tal caso essere isolata, ovvero associarsi ad incremento complessivo nella conta dei globuli bianchi, ad anemia (fino al 53% dei casi), a trombocitopenia o trombocitosi.  Si possono riscontrare anche vari gradi di displasia cellulare evidenziabili a livello del sangue periferico e midollare.
I sintomi che invece più frequentemente si manifestano alla diagnosi, riflettono nel complesso il possibile danno d’organo in corso:  astenia, tosse, dispnea, mialgia, angioedema,  rash cutaneo e febbre, rinite. In particolare, sebbene tutti gli organi siano suscettibili agli effetti  di una eosinofilia spiccata, quello che si osserva nella storia naturale dei pazienti con SIE, è un progressivo coinvolgimento :
dermatologico (69% dei casi con lesioni orticariodi,eritematose, papulo-nodulari pruriginose,angioedematose o eczematoidi);
polmonare (44% dei casi con quadri variabili dalla ipereattività bronchiale alla patologia polmonare restrittiva);
gastrointestinale (38% dei casi con quadri aspecifici di enterocolite, gastrite).
Le patologie del sistema cardiocircolatorio tendono invece  a svilupparsi lungo il decorso della malattia e solo in una minor percentuale dei casi sono già evidenti alla diagnosi. Il danno cardiaco, che si manifesta come un quadro di scompenso, si realizza tramite una progressiva infiltrazione  eosinofila del tessuto cardiaco, cui segue il rilascio di mediatori tossici da parte dei granuli eosinofili liberati localmente, con danneggiamento a livello endocardico e conseguente formazione di trombi piastrinici con aumentato rischio embolico. Si può giungere fino ad un quadro di cardiomiopatia restrittiva dovuta al progressivo ispessimento fibroso endocardico.  Anche a livello valvolare si possono determinare condizioni di insufficienza sempre causate da fenomeni trombotici intramurali e fibrosi valvolare.
In ultimo,  anche l’ interessamento del sistema nervoso, seppur assai raro, può evidenziarsi con lesioni neurologiche estremamente eterogenee, sia a carico del sistema nervoso centrale (encefalopatia diffusa), che periferico (polineuropatia).

Sebbene l’ interesse ematologico sia orientato verso le  forme di SIE clonali ed idiopatiche, vale in ogni caso la pena ricordare le forme di SIE reattive. Di fronte al riscontro di ipereosinofilia, il clinico deve infatti riuscire ad escludere, in prima istanza, tutte quelle condizioni in cui, per l’ appunto, l’ espansione eosinofila periferica e/o tissutale, sia secondaria ad altre condizioni benigne o maligne.  E’ molto importante poter distinguere queste forme, perché le diverse patologie meriteranno trattamenti specifici. Il medico dispone di  numerosi test laboratoristici e strumentali che lo aiuteranno nella diagnosi differenziale (test parassitologici e colturali, esami radiologici ed ecografici). Si tratta infatti di valutare quelle condizioni in grado di indurre, tramite processi che implicano il rilascio di citochine eosinofilopoietiche come l’ interleuchina 3, 5, 9 (IL3,IL5,IL9) ed il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF), la proliferazione dei precursori mieloidi e quindi il relativo incremento costante , persistente e policlonale degli eosinofili nel sangue venoso periferico. Tra queste condizioni sono di più frequente riscontro:

    Patologie allergiche (ad esempio asma, rinite allergica, orticaria, reazioni allergiche a farmaci)
    Patologie infettive ed infestazioni (più frequentemente parassitosi, ma anche tubercolosi, alcune forme di micosi)
    Patologie del connettivo ed autoimmuni (ad esempio artrite reumatoide, Lupus Eritematoso Sistemico, polmonite eosinofila, fascite eosinofila)
    Neoplasie ematologiche e tumori solidi (Linfoma di Hodgkin, Linfomi a cellule T, Leucemia Linfoblastica acuta, Carcinomi ovarico e polmonare).

Dopo aver escluso le possibili cause secondarie, bisognerà procedere con un corretto programma diagnostico atto a ricercare un eventuale disordine midollare primitivo che giustifichi il quadro di SIE. Nel caso di una SIE primitiva, infatti, come accennato precedentemente,  l’ incremento degli eosinofili rappresenta l’ espansione di un clone cellulare neoplastico. Le eosinofilie clonali sono descritte  nell’ ambito della classificazione WHO del 2008 in 2 distinte sottocategorie:

    Le neoplasie Mieloidi e Linfoidi  con  eosinofilia coinvolgenti mutazioni a carico dei geni che codificano per PDGFRα (recettore α del fattore di crescita derivato dalle piastrine), PDGFRβ (recettore β del fattore di crescita derivato dalle piastrine), FGFR1(recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti)
    La leucemia eosinofila cronica NOS (not otherwise specified, cioè non ulteriormente specificata) (LEC  NOS)

Le prime costituiscono una nuova entità nosografica nell’ ambito della classificazione WHO del 2008. Si  tratta di rare neoplasie in cui lo sviluppo clonale prenderebbe origine da un progenitore  mieloide-linfoide pluripotente a livello midollare, a seguito di mutazioni a carico dei  geni che codificano  per le catene  α o β del PDGFR, oppure mutazioni a carico dei geni per il  FGFR1, con conseguente attivazione costitutiva della cascata di segnale a valle.  
Si tratta di differenti quadri patologici, tutti accomunati da eosinofilia. Nelle precedenti classificazioni questo gruppo comprendeva patologie già conosciute come  Leucemie Eosinofile Croniche, Leucemia Mielomocitica cronica con eosinofilia, Sindrome Mieloproliferativa/Mielodisplastica con eosinofilia, Sindromi ipereosinofile.
Il riarrangiamento genico più frequente (dal 17 al 56% a seconda delle casistiche)  è il FIPL1-PDGFRα, un gene di fusione che risulta dalla delezione criptica (cioè nascosta), della regione cromosomica 4q12, ed è dimostrabile, in quanto criptica, solo tramite tecniche di biologia molecolare.  D’ altra parte riarrangiamenti differenti a carico del PDGFRα oppure coinvolgenti i geni PDGFRB e FGFR1  possono essere evidenziati da indagini del cariotipo o indagini FISH che utilizzino sonde specifiche.

La LEC NOS, è stata classificata nell’ ambito della WHO 2008 tra le neoplasie mieloproliferative. E’ definita come un quadro di eosinofilia clonale. Tale clonalità ,quando dimostrabile, coinvolge mutazioni molecolari o citogenetiche non specifiche di altre condizioni, in particolare deve essere esclusa la  presenza del cromosoma Philadelphia (riarrangiamento bcr/abl che se presente indicherebbe una leucemia mieloide cronica), così come  riarrangiamenti a carico dei geni per PDGFRα,PDGFRβ,FGFR1. Per la diagnosi è inoltre necessario escludere, attraverso le indagini citomorfologiche e citogenetiche, ogni altra neoplasia primitiva del midollo osseo , acuta o cronica, che si possa associare ad eosinofilia (policitemia vera, trombocitemia essenziale, leucemia mieloide acuta, mielofibrosi idiopatica, mastocitosi sitemica, leucemia mielomonocitica cronica).Una menzione a parte, merita la cosiddetta SIE nella variante linfocitica. Tale entità si caratterizza per la presenza di un quadro di ipereosinofilia cronica reattiva (policlonale)secondaria a iper-produzione di IL-5 da parte di linfociti T clonali.

Le SIE idiopatiche, già incluse nella classificazione WHO 2008, raggruppano tutte quelle condizioni di ipereosinofilia persistente per più di 6 mesi, associate a danno tissutale. Rappresentano una diagnosi di esclusione, in quanto, come suggerito dal termine  idiopatico, per essere confermate  necessitano di escludere tutte le condizioni di eosinofilia reattiva, di SIE clonali, di ipereosinofilia in corso di neoplasie mieloproliferative. In relazione a quanto descritto,  si propone di seguito uno dei possibili approcci diagnostici  e terapeutici:
Trattamento

L’approccio terapeutico delle diverse forme di SIE si basa principalmente sul rischio che le diverse condizioni patologiche hanno di determinare danno d’organo e/o di evolvere in forme aggressive/acute.
Nel primo caso  le casistiche storiche e recenti concordano nell’ evidenziare come il danno cardiaco possa rappresentare  la prima causa di morte, seguito dallo sviluppo di infezioni, seconde neoplasie, eventi trombo-embolici e patologie vascolari.
Nel secondo caso  le leucemie eosinofile croniche NOS e le neoplasie mieloidi e linfoidi con eosinofilia associate a mutazione del FGFR1 rappresentano i quadri patologici con la peggior prognosi, avendo maggior tendenza ad evolvere in leucemia mieloide acuta. La SIE nella variante linfocitica presenta generalmente un andamento indolente sebbene in rari casi sia dimostrata l’ evoluzione in Linfomi Non Hodgkin  a cellule T o in Sindrome di Sezary.
E’ d’ altra parte complesso,  poter predire qual’ è il valore degli eosinofili che può risultare patologico in termini di danno d’ organo, e, di conseguenza, non esistono linee guida condivise sul corretto timing di inizio terapeutico nel soggetto per il resto asintomatico.  E’ quindi molto importante mettere in atto tutte le procedure diagnostiche già discusse in precedenza al fine di individuare nell’ ambito delle SIE i casi di danno d’organo occulto e al contempo  individuare specifiche patologie per le quali già esistano trattamenti standardizzati.

Di seguito verranno descritti gli approcci terapeutici per i quali esistono le maggiori evidenze di efficacia in ambito clinico e sperimentale:

Neoplasie con riarrangiamenti del PDGFRα/β
L’ imatinib rappresenta  ad oggi il trattamento d’ elezione  in questa categoria di pazienti. L’ attivazione costitutiva della via tirosinchinasica mediata dai riarrangiamenti coinvolgenti il PDGFR α o β risponde infatti all’attività di tale inibitore, che si traduce  in remissioni complete ematologiche e molecolari/citogenetiche superiori al  95% dei casi. Il trattamento deve mantenersi in maniera continuativa, considerata  l’ accertata tendenza alla recidiva nei casi di sospensione.
Differentemente da quanto descritto per le leucemie mieloidi croniche, sono stati riportati in letteratura rarissimi casi di resistenza al trattamento, che si associano, per la maggior parte, alla mutazione T674I all’ interno del dominio di legame dell’ ATP nel PDGFRα.

Neoplasie con riarrangiamenti del FGFR1
I riarrangiamenti a carico del gene FGFR1 definiscono i quadri a prognosi peggiore,  in quanto dimostrano maggior tendenza ad  evolvere in malattie linfoproliferative, quali linfomi T o leucemie acute linfoidi T o B e mieloproliferative acute. In particolare l’evoluzione in Leucemia Mieloide Acuta entro 1-2 anni dalla diagnosi rappresenta la storia naturale di queste condizioni patologiche, che risultano quindi meritevoli di chemioterapie intensive e programmi che prevedano l’impiego del trapianto di cellule staminali da donatore. Esistono pochi dati disponibili sull’ impiego in queste forme di inibitori specifici, come il midostaurin in grado di inibire la via tirosinchinasica attivata dal riarrangiamento coinvolgente FGFR1

SIE idiopatiche  e LEC NOS
Il trattamento di prima scelta è quello steroideo, che ha dimostrato efficacia nel ridurre i livelli di eosinofili circolanti, così come ha garantito un buon controllo dei sintomi legati al danno d’organo. Un approccio terapeutico appropriato potrebbe considerare di iniziare con dosi di 1 mg/Kg fino a riduzione nella conta degli eosinofili inferiore a  1500/mm3 e controllo dei sintomi da danno d’organo.
L’ idrossiurea è un utile agente chemioterapico, efficace nel controllare la leucocitosi eosinofila. Trova quindi applicazione in monoterapia o associato a steroidi nei casi non rispondenti al solo cortisone. Non ha comunque dimostrato un ruolo efficace nel modificare la storia naturale di questi pazienti.
L’ uso di interferon α ha dimostrato, non senza tossicità, percentuali di remissione dal 50 al 75% in pazienti refrattari alla sola terapia steroidea. In alcuni casi di intolleranza o controindicazione all’ uso di steroidi, potrebbe essere preso in considerazione come terapia di prima linea.
L’ uso di  altri agenti chemioterapici e immunosoppressori  come la ciclofofamide, la vincristina, l’ etoposide, la cladribina, la ciclosporina A, ha pure dimostrato benefici ematologici.
In alcuni casi selezionati di SIE idiopatiche e LEC NOS,  PDGFRα/β negativi, si è osservata un’ efficacia terapeutica dell’ imatinib , mediata probabilmente dall’ azione su target patogenetici non studiati ovvero non ancora  conosciuti. In particolare la mutazione M541L del recettore tirosinkinasico KIT rappresenta una di queste alterazioni.

SIE nella variante linfocitica
Prevede l’ uso di steroidi come terapia di prima linea, essendo l’elevato  tasso di IgE circolanti e di TARC sieriche (chemochine timiche attivate) indicatori di efficacia.

Anticorpi monoclonali
Ad oggi l’ uso di anticorpi nel trattamento delle SIE si concentra sull’ impiego del Mepolizumab, un anticorpo umanizzato monoclonale anti-IL5 che ha dimostrato efficacia nel ridurre l’entità dei sintomi costituzionali legati a danno d’organo (in particolare lesioni dermatologiche e miglioramenti nel Volume Espiratorio Massimo nel 1 secondo). Tale anticorpo  avrebbe inoltre dimostrato e garantito una minor dipendenza dagli steroidi per il mantenimento della risposta ottenuta. In ogni caso si sono osservate recidive dopo sospensione del trattamento, così come un effetto rebound nella conta eosinofila e nel tasso di IL5 circolanti. Anche L’ Alemtuzumab, anticorpo monoclonale anti-CD52, ha dimostrato efficacia in pazienti con SIE idiopatica.

Trapianto di cellule staminali da donatore (Allogenico)
Nonostante il successo registrato da procedure trapiantologiche allogeniche  in casi selezionati, il ruolo del trapianto nelle SIE  non è ancora ben stabilito e richiede quindi trials clinici che lo confermano


Daniele Armiento, Giuseppe Avvisati
Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

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