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Come funzionano

Il meccanismo d’azione delle CAR-T si basa su un concetto semplice e rivoluzionario al tempo stesso: combattere i tumori come se fossero un agente estraneo al corpo, una sorta di infezione, “armando” il sistema immunitario del paziente in modo da risvegliare la risposta immunitaria e attivarla per riconoscere le cellule maligne e ucciderle.

I linfociti T e la sorveglianza immunologica

I linfociti T sono un particolare tipo di globuli bianchi responsabili della difesa del nostro organismo dalle malattie, e sono in grado di riconoscere e sopprimere le cellule tumorali svolgendo un’azione di “sorveglianza immunologica”. Tuttavia, nei pazienti onco-ematologici i linfociti T non sono in grado di garantire una difesa immunitaria ottimale.

L’“evasione” delle cellule tumorali

Parallelamente, le cellule tumorali sviluppano strategie che permettono loro di non essere riconosciute dal sistema di sorveglianza. In generale, lo fanno camuffandosi, apparendo cioè come cellule “sane”, nascondendo i recettori di superficie tipici del tumore. Ma sono anche in grado di esprimere in superficie tanti recettori che impediscono l’azione dei linfociti T, o ancora creando un contesto di aumentata infiammazione che favorisce lo sviluppo del tumore e confonde la risposta immunitaria.

L’attivazione del recettore CAR

Le CAR-T possono contrastare questa evasione, permettendo al sistema immunitario di individuare il tumore. I linfociti T prelevati dal paziente vengono manipolati in laboratorio in modo da esprimere uno specifico recettore (CAR) per l’antigene di membrana (per esempio, CD19) espresso sulla superficie della cellula maligna. In questo modo, il linfocita T è in grado di riconoscere e aggredire le cellule tumorali esprimenti questo antigene, provocandone la morte.

Le terapie avanzate

Le terapie avanzate (Advanced Therapy Medicinal Product, o ATMP) di cui fanno parte le CAR-T, sono farmaci veri e propri ma non di sintesi chimica bensì basati su geni, cellule e tessuti, geneticamente modificati in laboratorio e poi somministrati al paziente.

Esse comprendono 4 diverse tipologie di prodotti medicinali:

  • medicinali di terapia genica
  • medicinali di terapia cellulare
  • medicinali di ingegneria tessutale
  • medicinali di terapia avanzata combinata

I medicinali di terapia genica curano una malattia agendo direttamente sulla componente genetica che l’ha causata. La terapia genica sfrutta la tecnica del DNA ricombinante e funziona andando a supplementare, tramite un virus inattivato e innocuo (vettore virale), un tratto di DNA (gene ricombinante terapeutico) creato in laboratorio nelle cellule dell’organismo per correggere il difetto genetico. Ad oggi, la terapia genica risulta utile soprattutto per la cura di malattie genetiche ereditarie per le quali il gene difettoso è noto (per esempio, la fibrosi cistica), ma in futuro potrebbe essere utilizzata anche per curare tumori, malattie cardiovascolari e neurodegenerative.

I medicinali di terapie cellulari si basano sull’utilizzo di cellule o tessuti che sono stati manipolati per cambiare le loro caratteristiche biologiche, o su cellule e tessuti non destinati ad essere utilizzati per le stesse funzioni originali. La terapia cellulare viene utilizzata per curare ma anche per diagnosticare e prevenire le malattie. Attualmente, la terapia cellulare più utilizzata è il trapianto di cellule staminali del sangue per trattare tumori ematologici come linfomi, leucemie, mielomi, o malattie del sistema immunitario. Inoltre, è ormai comune anche l’utilizzo delle staminali della pelle per trapianti in pazienti con gravi ustioni.

I medicinali di ingegneria tessutale sono costituiti da cellule e tessuti modificati in modo da poter essere impiegati per riparare, rigenerare o sostituire tessuti umani. Si tratta di farmaci estremamente innovativi che negli ultimi anni hanno portato numerosi benefici in diversi ambiti clinici come la reumatologia, l’oncologia, le malattie rare, l’onco-ematologia e l’infettivologia.

I medicinali di terapia avanzata combinati contengono all’interno uno o più dispositivi medici parte integrante del farmaco. Un esempio sono le cellule fatte crescere su matrici biodegradabili o supporti sintetici.
Le CAR-T possono essere considerate in parte terapie cellulari, in quanto utilizzano cellule immunitarie come i linfociti T, in parte terapie geniche, in quanto i linfociti T vengono “ingegnerizzati”, ossia modificati geneticamente.


Come sono state scoperte

La rivoluzione portata dalle terapie CAR-T copre oltre 50 anni di ricerca: dalle prime evidenze scientifiche degli anni Settanta sul ruolo e la capacità del sistema immunitario di aggredire le cellule tumorali fino all’approvazione nel 2017 e nel 2018 dei primi trattamenti a base di cellule CAR-T contro leucemie e linfomi.

Dalle scoperte di Pasteur alla doppia elica del DNA

In realtà, la storia delle biotecnologie ha origine a fine ‘800 – inizio ‘900, quando Pasteur comprende e descrive eventi usuali, ma fino ad allora misteriosi, quali la preparazione della birra o la fermentazione del latte, individuando i microrganismi responsabili di tali trasformazioni. Ma l’evento rivoluzionario, che valse il premio Nobel nel 1953 agli scienziati Watson e Crick (grazie agli studi di Rosalind Franklin), fu la descrizione della struttura a doppia elica del DNA, nonché la comprensione del codice genetico e delle sue potenzialità. Grazie a queste scoperte, si cominciò ad intuire la possibilità di manipolare e modificare il genoma, anche inserendo pezzi di DNA ricombinante in organismi ospiti.

Insulina, primo farmaco biotecnologico

Nel febbraio 1975, 140 tra biologi, medici e avvocati si riunirono ad Asilomar State Beach negli Stati Uniti e stilarono le prime Linee Guida per garantire la sicurezza della tecnologia del DNA ricombinante. Fu quello l’inizio di una rivoluzione, che portò nel 1982 all’ottenimento e approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) del primo farmaco biotecnologico, l’insulina, ottenuto ingegnerizzando DNA ricombinante in un sistema vivente batterico.

Il Progetto Genoma Umano

Nel 1990 ebbe inizio presso il National Institute of Health degli Stati Uniti il Progetto Genoma Umano che aveva l’obiettivo di codificare e mappare l’intero genoma umano. La prima bozza fu pubblicata nel 2000 e, grazie allo sviluppo delle metodiche di biologia molecolare e al sequenziamento del codice genetico, si capì che alla base di molte malattie vi erano proprio alterazioni di specifici geni: si fa strada il concetto di terapia genica, che attraverso la “costruzione” di pezzi di DNA modificato, poteva supplire al malfunzionamento dei geni malati.

Il trapianto di midollo, prima terapia cellulare in ematologia

La prima terapia genica risale al 1990, ma già dagli anni Cinquanta scienziati e ricercatori cominciano ad escogitare strategie per ingegnerizzare cellule e tessuti. Negli stessi anni nasce la terapia cellulare proprio in ambito ematologico, con il primo trapianto di midollo osseo con cellule staminali del sangue (ematopoietiche) eseguito nel 1957 su pazienti con leucemia.

In generale, si può affermare che il ‘900 è stato un secolo di importanti scoperte che, dal 2000 in poi, grazie anche ai continui avanzamenti tecnologici che tutt’ora contribuiscono ad una maggiore conoscenza dei sistemi e processi biologici, ha portato all’inserimento in ambito terapeutico di trattamenti sempre più innovativi e mirati, come le CAR-T.

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