Sicurezza e criticità

Le terapie CAR-T rispetto alle terapie convenzionali permettono di ottenere remissioni complete anche in fase di malattia molto avanzata.

Negli studi clinici valutati ai fini dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) della terapia CAR-T per la Leucemia Linfoblastica Acuta a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva, l’81% dei pazienti ha ottenuto una remissione completa della leucemia.

Per il trattamento del Linfoma diffuso a grandi cellule B e del Linfoma primitivo del mediastino a cellule B dopo fallimento di due o più linee di terapia sistemica, negli studi clinici si è osservato che il 40-47% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T ha ottenuto una remissione completa del Linfoma.

Tuttavia, molto resta ancora da capire e da studiare rispetto alla sicurezza e all’efficacia di queste cure il cui utilizzo è associato al rischio di eventi talvolta gravi, quali:

·       sindrome da rilascio di citochine;

·       tossicità neurologica;

·       Aplasia di linfociti B e ipo-gammaglobulinemia

È uno degli effetti collaterali più problematici associati alle terapie CAR-T. è caratterizzata da una reazione infiammatoria sistemica incontrollata, una vera e propria tempesta di citochine scatenata dall’attivazione e reclutamento dei linfociti T che liberano le molecole dell’infiammazione, in particolare l’interleuchina 6 (IL-6) e l’interleuchina 1 (IL-1). La CRS colpisce tra il 58% e il 93% dei pazienti sottoposti a terapia CAR-T e, generalmente, insorge alcuni giorni dopo la reinfusione del prodotto medicinale e si risolve in circa una decina di giorni o più. I sintomi sono febbre associata ad abbassamento della pressione arteriosa, brividi, riduzione dell’ossigeno nel sangue. Può verificarsi anche una riduzione del numero dei globuli bianchi e dei neutrofili nel sangue, con il conseguente aumentato rischio di infezioni che il paziente trattato con CAR-T può contrarre.

Il trattamento della CRS prevede, a seconda dei sintomi, terapia di supporto fino all’utilizzo di tocilizumab, un inibitore selettivo del recettore dell’interleuchina 6, associato o meno a corticosteroidi.

La tossicità neurologica (Immune Cell–Associated Neurologic Syndrome, ICANS) si osserva in una percentuale variabile dal 21% al 64% dei pazienti. Gli eventi neurologici si presentano entro le 8 settimane successive alla somministrazione dei linfociti CAR-T, la durata media è di 14 giorni. La sintomatologia comprende agitazione e disorientamento, l’incapacità di esprimersi e di capire informazioni scritte (afasia espressiva), tremori, deliri fino ad un’alterazione dello stato di coscienza con encefalopatia ed edema cerebrale.

A seconda dei sintomi, il trattamento della neurotossicità include corticosteroidi ad alte dosi e terapia di supporto alla sintomatologia; nei casi più severi refrattari agli steroidi, si utilizzano gli anticorpi monoclonali che inibiscono le citochine infiammatorie.

L’utilizzo delle CAR-T e il loro funzionamento comporta, insieme alla distruzione delle cellule tumorali, anche la riduzione o la distruzione dei linfociti B. Questi tipo di linfociti è responsabile della produzione degli anticorpi (immunoglobuline) nel nostro organismo, di conseguenza avviene una riduzione del livello di anticorpi nel sangue, un effetto collaterale che si riscontra nel 14-47% dei pazienti trattati.

L’aplasia può manifestarsi dopo 1-3 mesi dalla somministrazione delle CAR-T, ed è espressione della persistenza del prodotto medicinale in circolo e della sua efficacia. Viene trattata con periodiche infusioni di immunoglobuline umane, o IgG (anticorpi).