Le terapie CAR-T sono la prima forma di terapia genica approvata per il trattamento della leucemia linfoblastica B acuta refrattaria o in ricaduta in pazienti pediatrici e giovani adulti fino 25 anni e alcune forme aggressive di linfoma non Hodgkin in fase avanzata.
Le CAR-T rappresentano un’opzione terapeutica in quei pazienti nei quali le precedenti strategie terapeutiche standard (chemioterapia e trapianto di cellule staminali emopoietiche) hanno fallito.

Attualmente le terapie CAR-T che hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione Europea sono:

• tisagenlecleucel, per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con LLA (leucemia linfoblastica acuta) a cellule B e il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (autorizzata anche in Italia dall’AIFA);
• axicabtagene ciloleucel, indicato nel linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (autorizzata anche in Italia dall’AIFA);
• idecabtagene vicleucel, per il trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario (approvato dalla Commissione europea);
• brexucabtagene autoleucel, per il linfoma mantellare recidivante o refrattario (approvato dalla Commissione europea).

Terapie in fase di approvazione

• lisocabtagene maraleucel, trattamento delle forme plurirefrattarie di linfoma a grandi cellule B (LBCL) nei pazienti adulti (in attesa di approvazione in Europa);
• ciltacabtagene autoleucel, per il trattamento del mieloma multiplo recidivato e refrattario (in attesa approvazione FDA).

Leucemia Linfoblastica Acuta

La LLA è una malattia peculiare dell’età pediatrica e rappresenta il tumore più frequente nei bambini, con una stima di 3-4 casi ogni 100.000 persone al di sotto dei 18 anni di età. L’incidenza presenta un picco entro i 10 anni di età, per calare nell’età adulta ed aumentare un poco di nuovo al di sopra dei 50 anni, rimanendo comunque una malattia rara.
Attualmente i pazienti sono trattati in prima linea con protocolli polichemioterapici intensivi, che garantiscono probabilità di guarigione superiori all’85%, Nei pazienti ad alto rischio o non rispondenti o in recidiva dopo trattamento iniziale, la 2 linea di trattamento standard è rappresentata dal trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore compatibile. Le percentuali di guarigione in questo caso sono inferiori.

Linfoma non Hodgkin

I LNH rappresentano globalmente il 4-5% delle nuove diagnosi di neoplasia nella popolazione occidentale e in Italia sono la quinta forma di cancro più comune negli uomini e la sesta nelle donne. L’età mediana di insorgenza è compresa tra i 50 e 60 anni e l’incidenza tende ad incrementare con l’aumentare dell’età.
Tuttavia il LNH può presentarsi ad ogni età. In Italia si calcolano 15-18 nuovi casi per 100.000 abitanti ogni anno. Il Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e il Linfoma non Hodgkin primitivo del
mediastino a cellule B (PMBCL) sono due forme di linfomi non Hodgkin molto aggressive. Il DLBCL è la forma più comune, rappresenta il 30% di tutti i linfomi non Hodgkin (LNH) di nuova diagnosi. La prognosi di questi due tumori del sangue dipende dalle caratteristiche cliniche del paziente, dall’estensione della malattia al momento della diagnosi, dalle caratteristiche biologiche e genetiche delle cellule tumorali.
Le attuali terapie prevedono protocolli immunochemioterapici seguiti o meno da radioterapia. Il 60%-70% dei pazienti può ottenere un controllo della malattia a lungo termine o la guarigione. Nei pazienti refrattari che non rispondono alle terapie o in recidiva, la strategia terapeutica standard prevede l’immunochemioterapia di seconda linea, o di salvataggio, seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe, cioè ottenute dallo stesso paziente.

Il Mieloma

Il Mieloma Multiplo è una malattia che deriva dalla trasformazione neoplastica di una cellula della linea B linfocitaria. La malattia è caratterizzata dalla presenza di numerose alterazioni genetiche. Il MM rappresenta circa il 10% delle patologie ematologiche ed insorge tipicamente in età avanzata, con una media alla diagnosi di circa 60 anni.
Il trapianto di cellule staminali autologhe è la terapia d’elezione per i pazienti con età e condizioni fisiche generali ottimali. Per i pazienti più anziani, in cui il trapianto è sconsigliato per ragioni fisiche, i trattamenti prevedono l’utilizzo in combinazione di numerosi farmaci. A prescindere dalle prime fasi di trattamento, sia per chi ha effettuato un trapianto o meno, viene effettuata una terapia di mantenimento che riesce a contenere la malattia e lo stato di remissione della stessa.

 

Le CAR-T: una cura definitiva

Attraverso una sola somministrazione, le CAR-T permettono di ottenere la remissione completa anche in fasi molto avanzate della malattia. Inoltre, sulla base dei dati disponibili, le risposte ottenute sono durature, dal momento che la maggior parte dei pazienti che è riuscita a ottenere la remissione era ancora viva e libera da malattia a un anno dall’infusione di CAR-T.

Emily, la prima paziente

La prima paziente a ricevere una terapia CAR-T è stata Emily Whitehead, una bambina di 7 anni affetta da Leucemia linfoblastica acuta (LLA) nel 2012, a seguito della seconda ricaduta della malattia. Dopo la cura con CAR-T anti-CD19, è stata ottenuta la completa remissione del tumore che perdura ancora oggi.

 

Come si somministrano

Il processo che porta alla produzione e alla somministrazione delle CAR-T è lungo e complesso. Esso prevede una serie di passaggi che possono essere effettuati solo osservando le GMP, ossia le Buone Pratiche di Produzione (Good Manifacturing Practice) all’interno di impianti autorizzati dall’ente regolatorio nazionale, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

Le 5 fasi della produzione delle CAR-T:

1. Prelievo: il primo passo della produzione delle CAR-T si svolge nei Centri trasfusionali autorizzati per la raccolta dei leucociti. La raccolta è chiamata leucaferesi, e consente di isolare i leucociti dal sangue dei pazienti mediante centrifugazione. I leucociti così ottenuti vengono congelati e spediti nelle “cell factory”, officine altamente specializzate e certificate.
2. Ingegnerizzazione genetica: i linfociti del paziente vengono modificati geneticamente e attivati attraverso l’introduzione di un gene ricombinante che, trasportato da un virus inattivato all’interno del nucleo, permette di esprimere sulla superficie dei linfociti il Recettore Chimerico dell’Antigene (CAR), grazie al quale i linfociti T modificati sono in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali e legarsi ad esse. Le cellule CAR-T vengono moltiplicate, congelate e successivamente inviate al Centro che dovrà somministrare il trattamento. L’intero processo di produzione dura circa due settimane, deve avvenire nel rispetto della massima sterilità ed è sottoposto a numerosi test di controllo.
3. Preparazione del paziente: prima dell’infusione delle cellule CAR-T, il paziente è ricoverato e sottoposto a chemioterapia pre-trattamento per abbattere il numero di linfociti circolanti, e fare spazio ai linfociti T modificati che nell’organismo si moltiplicano e si attivano.
4. Infusione: le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente in un processo simile ad una trasfusione di sangue.
5. Monitoraggio: dopo l’infusione, i pazienti rimangono nel Centro che ha effettuato l’infusione per alcuni giorni (o settimane) per il monitoraggio delle condizioni di salute e degli eventuali eventi avversi. Dopo la dimissione, i pazienti devono comunque restare nei pressi di una struttura specializzata per almeno quattro settimane (residenza del paziente non superiore a 2 ore dal Centro di riferimento) per regolari controlli e comunicare tempestivamente al Centro qualsiasi evento avverso.