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Sicurezza e criticità

L’utilizzo delle terapie CAR-T è associato al rischio di eventi avversi anche gravi che devono essere attentamente monitorati. A causa della loro complessità, la gestione di queste terapie richiede un team multidisciplinare composto da ematologi, medici trasfusionisti, biologi, farmacisti, neurologi, rianimatori, radiologi e infettivologi che in squadra possono prevenire, affrontare e risolvere gli eventi avversi collegati alla reinfusione di cellule CAR-T. Qui di seguito sono riportati i più comuni:

Sindrome da rilascio di citochine (Cytokine release Syndrome, CRS)
È uno degli effetti collaterali più problematici associati alle terapie CAR-T. è caratterizzata da una reazione infiammatoria sistemica incontrollata, una vera e propria tempesta di citochine scatenata dall’attivazione e reclutamento dei linfociti T che liberano le molecole dell’infiammazione, in particolare l’interleuchina 6 (IL-6) e l’interleuchina 1 (IL-1). La CRS colpisce tra il 58% e il 93% dei pazienti sottoposti a terapia CAR-T e, generalmente, insorge alcuni giorni dopo la reinfusione del prodotto medicinale e si risolve in circa una decina di giorni o più. I sintomi sono febbre associata ad abbassamento della pressione arteriosa, brividi, riduzione dell’ossigeno nel sangue. Può verificarsi anche una riduzione del numero dei globuli bianchi e dei neutrofili nel sangue, con il conseguente aumentato rischio di infezioni che il paziente trattato con CAR-T può contrarre.

Il trattamento della CRS prevede, a seconda dei sintomi, terapia di supporto fino all’utilizzo di tocilizumab, un inibitore selettivo del recettore dell’interleuchina 6, associato o meno a corticosteroidi.

Tossicità neurologica
La tossicità neurologica (Immune Cell–Associated Neurologic Syndrome, ICANS) si osserva in una percentuale variabile dal 21% al 64% dei pazienti. Gli eventi neurologici si presentano entro le 8 settimane successive alla somministrazione dei linfociti CAR-T, la durata media è di 14 giorni. La sintomatologia comprende agitazione e disorientamento, l’incapacità di esprimersi e di capire informazioni scritte (afasia espressiva), tremori, deliri fino ad un’alterazione dello stato di coscienza con encefalopatia ed edema cerebrale.

A seconda dei sintomi, il trattamento della neurotossicità include corticosteroidi ad alte dosi e terapia di supporto alla sintomatologia; nei casi più severi refrattari agli steroidi, si utilizzano gli anticorpi monoclonali che inibiscono le citochine infiammatorie.

Aplasia di linfociti B e ipo-gammaglobulinemia
L’utilizzo delle CAR-T e il loro funzionamento comporta, insieme alla distruzione delle cellule tumorali, anche la riduzione o la distruzione dei linfociti B. Questi tipo di linfociti è responsabile della produzione degli anticorpi (immunoglobuline) nel nostro organismo, di conseguenza avviene una riduzione del livello di anticorpi nel sangue, un effetto collaterale che si riscontra nel 14-47% dei pazienti trattati.

L’aplasia può manifestarsi dopo 1-3 mesi dalla somministrazione delle CAR-T, ed è espressione della persistenza del prodotto medicinale in circolo e della sua efficacia. Viene trattata con periodiche infusioni di immunoglobuline umane, o IgG (anticorpi).

Riduzione delle cellule del sangue
Un evento avverso frequente nei pazienti trattati con CAR-T è sicuramente la riduzione del numero dei globuli rossi, dei neutrofili e delle piastrine (citopenia). Viene trattato con supporto trasfusionale e spesso con profilassi antibiotica, antifungina e antivirale.
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